JP4388322B2 - アポリポプロテインd分解抑制剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロールやアラキドン酸等の代謝や輸送に関与するアポリポプロテインDの分解を抑制するアポリポプロテインD分解抑制剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒトのアポリポプロテインD(apolipoprotein D)は、血漿中の高比重リポタンパク質(high density lipoprotein(HDL))に見出された分子量29kDaの糖タンパク質であり、その1次構造からリポカリンファミリーに属する。アポリポプロテインD遺伝子は、副腎、膵臓、腎臓、胎盤、脾臓、卵巣、精巣、脳及び抹消神経や脳脊髄液など、多くの組織で発現している。また、アポクリン汗腺においてもその発現が知られている。また、アポリポプロテインDは、女性の乳房嚢胞患者の嚢胞液に高濃度の存在が認められている。
一方、アポリポプロテインDは、生体内のプロテアーゼや、皮膚常在菌であるBrevibacterium epiderumidisの産生するプロテアーゼによって分解される。
【0003】
アポリポプロテインDは、神経等の組織や器官において、神経の維持や再生、損傷をうけた神経の修復等に関わる特異的な化合物、例えばコレステロール、ステロイドホルモン、ビリルビン、アラキドン酸等と結合し、当該化合物の代謝や輸送に関与していると考えられている(例えば、非特許文献1参照)。
【0004】
また、精神分裂症の患者においては、赤血球や繊維芽細胞などのリン脂質やコレステロール及び必須脂肪酸であるアラキドン酸が減少することが知られているが、これと併せて、血漿中のアポリポプロテインD濃度が健常者と比べて減少していることが明らかにされている(例えば、非特許文献2参照)。
【0005】
従って、アポリポプロテインDの分解を抑制して、アポリポプロテインD量の低下を防ぐことができれば、神経の維持や再生、精神分裂症、その他の神経の変性又は損傷に関わる疾病、例えばアルツハイマー症、ニーマン−パイク病タイプC(Nieman-Pick disease type C(NPC))、ウンフェルト・ルンボルグ病の予防又は治療に有効である。
【0006】
本発明は、生体内のアポリポプロテインDの分解を抑制することにより、神経の維持や再生の促進、神経の変性又は損傷に関る疾患の予防又は治療に有用な医薬を提供することを目的とする。
【0007】
【非特許文献1】
Eric Rassart et al., Biochimica et Biohysica Acta.1482:185-198, 2000
【非特許文献2】
Thomas EA et al., Proc. Natl. Sci. USA, 98:4066-4071, 2001
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、天然物の中からアポリポプロテインDの分解を抑制する成分を探索した結果、特定の脂肪酸にアポリポプロテインDの分解抑制作用があることを見出した。
【0009】
すなわち本発明は、ラウリン酸又はオレイン酸を有効成分とするアポリポプロテインD分解抑制剤を提供するものである。
【0010】
また本発明は、ラウリン酸又はオレイン酸を投与することを特徴とするアポリポプロテインDの分解抑制方法を提供するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明のアポリポプロテインD分解抑制剤の有効成分であるラウリン酸及びオレイン酸は、いずれも殆どの生物に広く分布している脂肪酸で、食用としても使用されていることから、長期に投与しても安全性の高い物質である。
ラウリン酸及びオレイン酸は、ヤシ油、オリーブ油、カカオ脂、パーム油、パーム核油、牛脂脂、豚脂肪、イワシ油、ニシン油等から取得することでもよく、また ルナックL−55、ルナックL−98、ルナックO−A、ルナックO−V、ルナックO−LL−V,ルナックSO−90L等の市販品を用いてもよい。
斯かるラウリン酸及びオレイン酸は、単独で用いても両者を混合して用いてもよい。
【0012】
アポリポプロテインDは、神経等の組織や器官において、神経の維持や再生の促進、損傷した神経の修復等に関わる特異的な化合物、例えばコレステロール、ステロイドホルモン、ビリルビン、アラキドン酸等と結合し、当該化合物の代謝や輸送に関与していると考えられている(前記非特許文献1)。
【0013】
例えば、抹消神経系において、神経の再分化にはミエリン鞘からのコレステロールの放出が必要であるが、アポリポプロテインDはコレステロールを結合、運搬することで再分化の間、コレステロールの再利用や恒常性の維持に関っている(前記非特許文献1)。また、アポリポプロテインDは、傷をおった抹消神経において、脂質の再分配の機能を有していると考えられている。さらに、損傷を受けた神経ではビリルビンが生成することが知られており、アポリポプロテインDはこの毒性化合物の排出にも関与しているとも考えられている(前記非特許文献1)。
【0014】
アポリポプロテインDは、脳幹神経系でも同様の機能を有している。例えばアルツハイマー症の患者の海馬及び脳脊髄液中のアポリポプロテインD濃度は同じ年齢の健常者に対してそれぞれ60%及び350%増加していることが報告されている。アポリポプロテインDとアポリポプロテインEの濃度には相関がないが、アルツハイマー患者の脳脊髄液中のアポリポプロテインD濃度はアポリポプロテインE遺伝子によって影響される。アポリポプロテインE4の対立遺伝子によって、アルツハイマー患者の脳脊髄液のアポリポプロテインD濃度が増加するが、これはアポリポプロテインDが末梢神経や脳幹神経系の維持や修復におけるアポリポプロテインEの機能を補うためと考えられる。すなわち、アルツハイマー患者のアポリポプロテインD発現の増加は、損傷を受けた脳内にステロール、ステロイド、アラキドン酸などを輸送するために機能していると考えられている(前記非特許文献1)。
【0015】
また、精神分裂症の患者においては、血漿中のアポリポプロテインD濃度は健常者と比べて減少していることが明らかにされている。アポリポプロテインDはアラキドン酸と結合するが、この結果は精神分裂症患者の赤血球や繊維芽細胞などのリン脂質やコレステロール及び必須脂肪酸であるアラキドン酸の減少と一致している(前記非特許文献2)。
【0016】
ラウリン酸及びオレイン酸は、後記実施例に示すように、プロテアーゼによるアポリポプロテインDの分解を抑制する。従って、ラウリン酸及びオレイン酸を有効量投与することによりアポリポプロテインDの分解を抑制することができ、ラウリン酸及びオレイン酸を有効量含有するアポリポプロテインD分解抑制剤は、神経の維持や再生の促進、或いは精神分裂症や神経の変性又は損傷に関る疾患、例えばアルツハイマー症、ニーマン−パイク病タイプC(Nieman-Pick disease type C(NPC))、ウンフェルト・ルンボルグ病等の予防又は治療のための医薬として有用である。
【0017】
尚、アポリポプロテインDは、におい分子の一つである3−メチル−2−ヘキセン酸(3M2H)のキャリア蛋白質でもある。すなわち、3M2HがアポリポプロテインDと結合した形で皮膚表面へ分泌され、皮膚表面に存在する皮膚常在菌のもつプロテアーゼによってアポリポプロテインDが分解され、不快臭を発生することが報告されている(Zeng C, et al, Proc Natl Acad Sci U S A, 93 : 6626-6630, 1996)。従って、本発明のアポリポプロテインD分解抑制剤は、不快な体臭の発生を抑制するデオドラント剤としても有用である。
【0018】
本発明のアポリポプロテインD分解抑制剤は、錠剤、カプセル剤等の内服剤、注射剤、軟膏、水剤、エキス剤、ローション剤、乳剤、クリーム、ローション、ジェル、フォーム、エッセンス、ファンデーション、パック、スティック、パウダー、パウダースプレー、ポンプスプレー、シート等の外用剤とすることができる。
尚、外用剤とする場合には、医薬や化粧料成分として一般に使用されている油分、界面活性剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素類、香料、各種皮膚栄養剤等を任意に組合せて配合することができる。
【0019】
本発明のアポリポプロテインD分解抑制剤におけるラウリン酸又はオレイン酸の含有量は、通常全組成の0.001〜50重量%、好ましくは0.01〜10重量%、特に0.05〜5重量%が好ましい。
【0020】
本発明アポリポプロテインD分解抑制剤の投与量は、用法、患者の年令、性別、体重、疾患の度合い等により適宜選択することができるが、好ましくは、1日当たり1〜1000mg、より好ましくは10〜200mgであり、これを1日1回ないし数回に分けて投与するのが適当である。
【0021】
【実施例】
実施例1 アポリポプロテインDの分解抑制作用
アポリポプロテインD含有サンプルとしてヒト濃縮汗、プロテアーゼとしてBrevibacterium epiderumidis菌体を用い、ラウリン酸及びオレイン酸のアポリポプロテインD分解抑制作用を検討した。
【0022】
(1)汗の調製
アポクリン臭を有する男性の脇の下を、蒸留水1.5mLを湿らせた脱脂綿で拭き取り、この脱脂綿を絞り、回収した液(57.5mL)を0.45μmのフィルターでろ過した後、MILLIPORのセントリプレップYM−10で濃縮をし、再度蒸留水を添加して同様にセントリプレップYM−10で濃縮し、低分子を除去した。これを濃縮汗とした。
【0023】
(2)上記方法(1)によって調製した濃縮汗0.04mLに0.03mLの100mMトリス−HClバッファー、0.02mLの蒸留水及びラウリン酸(シグマ社)及びオレイン酸(シグマ社)を添加し、pH7.2、20mMトリスーHClバッファーで洗浄(3回)したBrevibacterium epiderumidisを最終菌体量が約108cfu/mLになるように摂取し、37℃、24時間インキュベートした後、抗体染色を行った。菌体処理濃縮汗のSDSポリアクリルアミド電気泳動(SDS−PAGE)はレディゲルJ(分離ゲル濃度15%、バイオラッド)を用いた。抗体染色はSDS−PAGEで分離したタンパク質をゲルからPVDFフィルター(ミリポア、Immobilonトランスファー膜)上へ電気的に転写後、一次抗体に抗アポリポプロテインDモノクローナルマウス抗体(RDI社)、二次抗体にHRP標識の抗マウスIg抗体(アマシャム ファルマシアバイオテク社)を用い、ECL Plusウェスタンブロッティング検出システム(アマシャム ファルマシア バイオテク社)によって、アポリポプロテインDを検出後、画像処理を行い、アポリポプロテインDの残存率(=サンプルのアポリポプロテインD量/未処理汗中のアポリポプロテインD量×100)を算出した。結果を図1及び図2に示す。
【0024】
濃縮汗をBrevibacterium epiderumidis処理することによって、濃縮汗中のアポリポプロテインDが分解され減少するのに対して、ラウリン酸又はオレイン酸を添加することにより、アポリポプロテインDの分解が抑制された。
【0025】
【発明の効果】
本発明のアポリポプロテインD分解抑制剤は、生体内のアポリポプロテインDの分解を抑制させることから、神経の維持や再生の促進、或いは精神分裂症や神経の変性又は損傷に関る疾患の予防又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、オレイン酸酸のアポリポプロテインDの分解抑制効果を示す図である。
【図2】図2は、ラウリン酸のアポリポプロテインDの分解抑制効果を示す図である。
Claims (1)
- 有効成分が、ラウリン酸又はオレイン酸からなるものである、アポリポプロテインD分解抑制剤。
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