JPH06501245A - 高コレステロール血症の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症の治療法 発明の背景 発明の技術分野 本発明は一般には高コレステロール血症に関し、更に詳しく言えば、血中コレス テロール濃度の調節法におけるリン脂質の使用に関する。

背景となる情報 血中コレステロール濃度の上昇は冠状性心疾患、発作および末梢血管疾患の発現 に対する主要な危険因子である。これらのうち冠状性心疾患は、最近ではこの病 気の管理が進歩し病気の機作か理解されているのに拘らず、合衆国および他の富 裕な国々において死亡の主な原因となったままである。上記疾患の潜在的な原因 はアテローム性動脈硬化、即ち動脈壁における特徴的なプラクにコレステロール およびそのエステルが他の物質と複合して知らぬ間に沈着する過程であることか 判かっている。

血中コレスキロールの低下は冠状性心疾患の危険を減らすことかできる（　Ｓｔ ａｍｌｅｒ等、ＪＡＭＡ２５６　：　２８２３．１９８６　；　Ｔｈｅ　Ｌｉｐ ｉｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃ１１ｎｉｃｓ　ＣｏｒｏｎａｒｙＰｒｉｍａｒｙ　 Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　Ｔｖｉａｌ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ、Ｉ　；冠状性心疾患の発 生率の減少。ＪＡＭＡ　２５１１３５１．１９８４；Ｔｈｅ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ ５ｅａｒｃｈ　Ｃ１１ｎｉｃｓ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　ＰｒｉｍａｒｙＰｒｅｖｅ ｎｔｉｏｎ　Ｔｒｉａｌ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ、　ＩＩ　：冠状性心疾患の発生率の 減少とコレステロール低下との相関。ＪＡＭＡ２５１：３６５．１９８４）。事 実、血中コレステロール濃度か１％減少するごとに冠状性心疾患発生率がおよそ ２％減少すると考えられている。（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅｓ　 ｏｆＨｅａｌｔｈ、Ｃｏｎ５ｅｎｓｕｓ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｎｆｅ ｒｅｎｃｅ　Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ。

５巻、７号）。

血中コレステロールを低下させるために推奨された方法には体重減少、運動量の 増加、コレステロール摂取量を減らし、飽和脂肪を不飽和脂肪と置き換えること により食餌を変えるなどの方法かある。高コレステロール血症の治療に使用する ためＦＤＡにより承認された幾つかの薬剤の有効性と欠点か最近論評された（Ｂ ｌｕｍ等、ＪＡＭＡ２６１：３５８２．１９８９）。

コレステロールとリン脂質は細胞小器官および動物の膜の必須成分である。これ らはまた循環している血液のりボタンバク質の主要成分てもある。これらが動物 組織中に同時に存在することは、リン脂質およびコレステロールの分子間の親和 力を示すものであって、この親和力はリポソーム調製技術に利用されて来た。リ ン脂質から調製されたリポソームは周知の通り不安定であるが、コレステロール の添加により安定化できる。

コレステロールに対するリン脂質の親和性は、リン脂質を適切に投与したとき、 アテローム性動脈硬化のプラグからコレステロールを取り去り、従って冠状性心 疾患の危険を減らすことができるであろうという仮説の根拠を提供するものであ る。事実、実験動物においては、リン脂質の静脈内投与がアテローム性動脈硬化 の病変を消散させた（Ｆｖｉｅｄｍａｎ等、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ ｌ、Ｍｅｄ、　９５　：５８０、ｌ　９５７　；　Ｈｏｗａｒｄ等、Ａｔｈｅｖ ｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ　１４　：１７、ｔ　９７１　；　５ｔａｆｆｏｒｄ等、 ＡｒｔｅｒＹｌ　（２）　＋　１０５．１９７５）。卵黄リン脂質からつくられ たリポソームの静脈内注射後に家兎の血清リポタンパク質に大きい変化かあるこ とが実証されている。このような変化はアテローム発生防止効果を存するかもし れない（Ｍｅｎｄｅｚ等、Ｌｉｐｉｄｓ　２３：９６１，１９８８）。

上記の結果はアテローム性動脈硬化の予防と治療におけるリン脂質の潜在的有用 性を示唆するものであるが、静脈内注射は侵攻的な薬物投与法てあり、好ましく ない特徴をもっている。リン脂質を投与するための一層便利な方法、そしてそれ により血中コレステロール濃度を減少させる方法の開発が要求される。本発明は このような方法を提供するものである。

発明の要約 本発明の一般的な目的は血清コレステロール濃度の調節を行なう便利な方法を提 供することにある。

本発明の特別な目的はアテローム性動脈硬化症および関連合併症の予防および治 療法を提供することにある。

本発明の種々な他の目的および利点は図面および下記本発明は哺乳動物における 血清中のコレステロール濃度を低下させる方法に関する。この方法は哺乳動物へ 血清コレステロールを容認しつるレベルまで減少させるのに十分な量のリン脂質 含有組成物を局所投与することか図Ｉは５頭の家兎の皮膚へリン脂質溶液を局所 適用したときの血清コレステロール濃度の応答を示す。

図２は５頭の家兎の皮膚へリン脂質溶液を局所適用したことに対するＬＤＬコレ ステロール濃度の応答を示す。

図３は５頭の家兎の皮膚へリン脂質溶液を局所適用したことに対するＨＤＬコレ ステロール濃度の応答を示す。

図４はコレステロール濃度に及ぼすリン脂質溶液の局所適用の効果を要約したも のである。

発明の詳細な説明 本発明は哺乳動物における血清コレステロール濃度を低下させる方法に関する。

本方法は血清コレステロールを容認しうるレベルまで低下させるのに十分な量の リン脂質含有組成物を哺乳動物へ局所投与することからなる。

更に本発明はリン脂質含有組成物を哺乳動物へその血清コレステロール濃度を低 下させるのに十分な量で局所投与することにより、アテローム性動脈硬化症およ び関連合併症を予防し治療する方法に向けられている。本発明方法は治療下の動 物における血清ＬＤＬコレステロール濃度の低下および血清ＨＤＬコレステロー ル濃度の上昇をもたらす。

本発明方法への使用に適したリン脂質含有組成物は少なくとも１種のリン脂質を 、例えば５％から５０％（Ｗ／Ｖ）の濃度で含有してなる。コレステロールに対 して親和性をもつ天然あるいは合成リン脂質、レシチン（ホスファチジルコリン ）、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルセリン、はいずれも 本組成物に使用できるが、レシチンが特によい。

本発明において使用に適した組成物中に製薬上容認しうる担体も含まれる。担体 はエタノールのようなアルコールが宥和であるが、コレステロールに対するリン 脂質の親和性に影響しない担体ならどれても使用てきる。他の可能な担体にはイ ソペンテニル、イソブチルまたはイソプロピルアルコールか含まれる。

当業者は血清コレステロール濃度の適切な減少を果すために特定の患者に投与す べきリン脂質含有組成物の適量を容易に決定できる。−具体例においては、２５ ％リン脂質／エタノール溶液約２５ｄを１週間当り１回か２回適用する。

リン脂質含有組成物を本発明方法で使用するには血清コレステロールを調節しよ うとする個人の皮膚の上にこすりつけるかまたは噴霧することができる。別の形 式の局所投与法も使用できる。例えば、リン脂質含有組成物を個人の皮膚に接着 しつる貼り布に存在せしめ局所投与か行なえるようにしてもよい。

活性成分（リン脂質）および担体に加えて、組成物に対し望ましい特性を付与す る他の成分（即ち、香料、着色材、水、吸収促進剤など）を製剤に含めることも できる。

本発明を下記の実施例で更に詳しく説明するがこれに制限するものではない。

ニューシーラント自家兎は普通３０〜５０■／ｄｌの範囲内の血清コレステロー ル濃度を有する。偶然に実験家兎（Ｒ４）は自然に高コレステロール血症を起こ し血清コレステロール濃度１１０■／ｄｉを有した。

ニューシーラント自家兎を普通の家兎餌で飼育し、１２時間の暗／明サイクルで 温度調節したところに保持した。耳靜脈から血液試料を採る少なくとも１２時間 前に家兎から食物を取り除いた。

リン脂質を卵黄から標準の手順により抽出し精製した。

この精製リン脂質へエタノールを最終濃度２５〜５０％（Ｗ　／　Ｖ　）まで加 えることによりリン脂質溶液を調製した。

局所適用されたリン脂質か血清コレステロールを低下させうるかどうか試験する ため、Ｒ４および他の４頭の家兎（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５）の背中の毛を そり、エタノール中２５％（Ｗ／Ｖ）卵黄リン脂質の溶液３ｍｌをＲ３、Ｒ４お よびＲ５の毛をそった皮膚へ適用し、一方エタノールだけ３−を対照（Ｒ１およ びＲ２）に適用した。血液試料を全家兎から毎週、適用の２週間前とその６週間 後、そして第１０週日の終りに再び採った。血清中のコレステロール、高密度リ ポタンパク質（ＨＤＬ）および低密度リポタンパク質（Ｌ”ＤＬ）を確立された 手順により検定した。結果を図１〜図３に示す。

このデータは対照動物（Ｒ１とＲ２）のコレステロール濃度か実験期間中ずっと 一定に保持されていることを示す。それに対してＲ４から得たデータは、リン脂 質の局所適用後３週間で血清コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの劇的 な降下を示し、またＨＤＬの上昇も示した。

血清コレステロールがやや上昇したＲ５の応答は余り目立つ程ではなかった。こ れらのデータは血清コレステロールか低かったＲ３の血清コレステロールおよび リポタンパク質に対しては殆どあるいは全く効果を示さなかった。

１００■／ｄ１以上の血清コレステロール濃度を有する更に７頭の家兎を用いて 上の実験を繰り返した。これらの動物は１２０頭の家兎の中からそれらの血清コ レステロール濃度を測定した後で選んだ。

リン脂質で局所処理した後の７頭の家兎の結果を図４に示す。血清コレステロー ルおよびＬＤＬコレステロールの減少およびＨＤＬコレステロ−の増加が処置後 ３週間で観察された。

血清コレステロールの減少、とりわけＬＤＬコレステロールの減少はアテローム 性動脈硬化の防止に関して望ましいと考えられる。非専門雑誌で「善玉コレステ ロール」と名付けられたＨＤＬコレステロールの増加は、アテローム性動脈硬化 の危険を減らすだけでなく病気の過程を逆転させるためにも重要である。これら の発見はリン脂質を用いた局所処置によるヒトのアテローム性動脈硬化症の予防 と治療の基礎をなすものである。

例２ 外観上は健康そうだが、血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度か高いと いう長い経歴をもつ６２才の男子（ＲＪＨ）か血清コレステロールに対する局所 レシチンの効果の試験に自発的に申し出た。標準法による血清コレステロールお よびトリグリセリド、ならびに低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール 、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールおよび高密度リポタンパ ク質（ＨＤＬ）コレステロールの測定のため、１日目および８日目に絶食血液試 料を採った。その結果はこの男性の血清脂質濃度が常に高いことを示した（表参 照）。８日目の夕刻、男性の身体の表面の殆どを覆うまで卵レシチン（Ｊｏｕｖ ｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　ＯｉｌＣｈｅｍｉｓｔｓＳｏｃｉｅ ｔｙ　４２　：　５３−５６　（１９６５）に発表された手順に従い精製）の５ ０％エタノール溶液２５−を適用した。彼は追跡調査で何ら不快な影響を経験し なかった。

脂質測定のため１５日目と２３日目にＲＪＨから絶食血液試料を採った。その結 果は局所レシチン処理後に血清およびＬＤＬコレステロールの減少を示した。。

処理後２週間でＬＤＬコレステロールが１９１から１５９■／ｄｉへ１６．８％ 降下したことが特に顕著であった。このデータを次の表に要約する。

日　ＳＣＴＧ　ＨＤＬ　ＶＬＤＬ　ＬＤＬｌ　２ｊ０　２４１　４９　１１　＋ ９０８　レシチンの局所適用による処置 １５　．２４６　１７２　５２　１０　１８４略号：ＳＣ血清コレステロール、 ＴＧ血清トリグリセリド、ＨＤＬ高密度リポすンパク質、ＶＬＤＬ超低密度リポ タすパク質、ＬＤＬ低密度リポすンパク質 例３ 外観上は健康そうだか、やや体重過多の３９才男子（Ｂ　Ｋ　）は自分の血清コ レステロール濃度が高いことに心配するようになった。絶食血液試料を３週連続 して採った。その結果は一貫して２９０■／ｄ１以上の血清コレステロールを示 した。彼は次の教示を受けた。

ｌ）夕方熱いンヤワーを使い、タオルで皮膚を乾かしなさい。

２）貴方に与えた溶液を脚、腕、腹および背中を覆うまで皮膚に適用し、よくこ すりなさい。溶液全部を使い、貴方の全身を覆うように塗り広げなさい。

３）皮膚を通しての吸収を促進するために、脚を薄いプラスチックフィルム、例 えばサランラップで包み、テープかＡｃｅ包帯で包んだところを固定しなさい。

４）皮膚上の未吸収物質を流い去る前に休息するか−眠りしなさい。そして少な くとも２時間待ちなさい。

各適用のためにこの男性に与えた溶液は１２．５ｄの処方Ｍ−２３−９０であり 、このものは次の組成をもつ： 処方Ｍ−２３−９０（全体積　７８−）大豆レシチン　２５ｇ ＢＨＴ　Ｏ，２ｇ エタノール　２５− イソブロバノール　１８− 蒸留水　１８− ＢＫは絶食血液脂質特性の分析のため週毎にあるいは１０日毎に戻った。彼の血 清コレステロールおよび低密度リポタンパク質は処方Ｍ−２３−９０による各処 置後に明確な減少を示した。彼は望ましくない効果を報告しなかった。彼の脂質 特性の要約を次の表に示す。

１６　Ｍ−２３−９０による処置 ２４　Ｍ−２３−９０による処置 ３５　Ｍ−２３−９０による処置 ド、ＨＤＬ高密度リポすンパク質、ＶＬＤＬ超低密度リポタすパク質、ＬＤＬ低 密低密度リポタンパ 上質引用しだすへての参考文献の全内容は参考のため本明細書中に取り入れてい る。

上記の本発明は明確さと理解し易さを目的としである程度詳細に説明したか、こ の開示を一読すれば当業者は本発明の真の範囲から離れることなく形式にまた細 部に種々な変化を行ないうることは明白てあろう。

３２１ＣＨＯＬ 血清コしステニール　（ｍｇ／ｄｌ） ：５２２ＬＤＬＣＨ 二しニレ・ステニー・し　（ｍｇ／ｄｉ）３２２）（ＤＬＣＨＯし −ＤＬ　ニレステニーｒ；　（ｍｇ／ｄｌ）手続補正書（睦） １．事件の表示 高コレステロール血症の治療法 ユニバージティー　オブ　マイアミ ４−代理人 ６、補正により増力口する請求項の数 ７−補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文のｉ％書（内容４二変更なし）１−事件の 表示 高コレステロール血症の治療法 ３、補正をする者 事件との間係　特許出願人 氏名（名称） ユニバージティー　オブ　マイアミ ４−代理人 Ｓ−補正により増力口する請求項の数 ７、補正の対象 図面の翻訳文 国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．哺乳動物の血清コレステロール濃度を調節する方法において、前記哺乳動物 へ前記血清コレステロール濃度の調節を行なうのに十分な量の少なくとも１種の リン脂質を局所投与することからなる上記方法。
2. ２．低密度リボタンパク質コレステロールの濃度限低下させることにより血清コ レステロール濃度を調節する、請求項１記載の方法。
3. ３．高密度リボタンパク質コレステロールの濃度を高めることにより血清コレス テロール濃度を調節する、請求項１記載の方法。
4. ４．リン脂質はレシチンである、請求項１記載の方法。
5. ５．リン脂質はホスファチジルセリンである、請求項１記載の方法。
6. ６．リン脂質はホスファチジルエタノールアミンである、請求項１記載の方法。
7. ７．リン脂質は液体溶液として存在する、請求項１記載の方法。
8. ８．リン脂質はアルコール溶液として存在する、請求項７記載の方法。
9. ９．アルコールはエタノールである、請求項８記載の方法。
10. １０．リン脂質はローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の形を有する組成物中 に存在する、請求項１記載の方法。
11. １１．少なくとも１種のリン脂質は大豆レシチンであり、これをブチル化ヒドロ キシトルエン、エタノール、イソプロパノールおよび蒸留水とのコンビネーショ ンとして投与する、請求項１記載の方法。
12. １２．アテローム性動脈硬化症および関連合併症の予防あるいは治療の方法にお いて、患者へアテローム性動脈硬化症および前記関連合併症を防止あるいは治療 するのに十分な量の少なくとも１種のリン脂質を局所投与することからなる上記 方法。
13. １３．血清コレステロールの調節を行なうのに十分な量の少なくとも１種のリン 脂質を含有する貯蔵器からなる経皮型貼り布において、前記の少なくとも１種の リン脂質が前記貼り布を着用した哺乳動物への経費投与に利用できるように構成 する上記貼り布。