MXPA06004081A - Lipolisis local medicamentosa dirigida. - Google Patents

Lipolisis local medicamentosa dirigida.

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Abstract

Sistemas acuosos de fosfolipidos, que contienen al menos un fosfolipido, al menos un acido biliar y agua, se adecuan para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tejido graso y que llevan ala regresion del tejido graso proliferativo patologico.

Description

LIPÓLISIS LOCAL MEDICAMENTOSA DIRIGIDA La invención se refiere a sistemas acuosos de fosfolípidos que contienen ai menos un fosfolípido, al menos un ácido biliar y agua, que son apropiados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tejido graso y que llevan a la regresión del tejido graso proliferativo patológico. Los sistemas fosfolipídicos acuosos se conocen para diversas aplicaciones. De esta manera, estos sistemas se aplican a modo de ejemplo en el área cosmética o para la preparación de productos farmacéuticos. Estos sistemas se caracterizan porque presentan vesículas esféricas que se caracterizan también como liposomas. Los liposomas mencionados están limitados hacia fuera por una doble membrana lipídica y contienen en el interior una fase acuosa. Los sistemas acuosos de fosfolípidos, que contienen al menos un fosfolípido, al menos un ácido biliar y agua, se describen, por ejemplo, en la solicitud europea de patente EP 0 615 746. En el comercio se halla el producto Lipostabil® N i.V. (Rote Liste, marzo de 2003), que representa un sistema fosfoliíd/co acuoso, que contiene fosfolípidos, ácido biliar, DL-alfa-tocoferol, etanol y agua y que está admitido para la prevención y el tratamiento de embolias grasas. Se informa que los panículos adiposos, tal como aparecen en el ser humano con sobrepeso debajo de los ojos, en el estómago o en las caderas, se reducen, y se dice que se pudo apreciar una mejoría estética en el aspecto de las personas tratadas cuando estas personas recibieron una inyección subcutánea de Lipostabil® N i.V. (Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for Correctíon of Lower Lid Buiging Dueto Prominent Fat Pads, Dermatol Surg 2001 ;27: 391-392). En el afán de hallar compuestos eficaces para el tratamiento de enfermedades del tejido graso, se encontró que el sistema de Iiposomas aplicado según la invención lleva a la regresión de tejido graso con proliferación patológica. Se produce una lipólisis del tejido graso y una regresión del área de tejido graso afectado con proliferación patológica. Tal como se detalla más abajo, en el caso de estas enfermedades se trata no sólo de proliferaciones del tejido graso estéticamente deformante, sino de estados dolorosos y menoscabos de las funciones del organismo. Por ello, la invención se refiere al uso de sistemas acuosos de fosfolípidos que contienen a) al menos un fosfolípido, b) al menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido graso. Otro objeto de la invención es el uso del sistema acuoso de Iiposomas para la preparación de un medicamento para la regresión de tumores del tejido graso. Por "fosfolípido" se entienden compuestos como 3-sn- fosfatidilcolina, soja (fosfolipona 90), 3-sn-fosfatidilcol¡na, soja reducida (fosfolipona 90H), 3-(3sn)-fosfatidil)glicerol (fosfolipona G) de soja, dimiristoilfosfatidilglicerol, liso-fosfatidilcplina o dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus sales fisiológicamente tolerables. Por "ácido biliar" se entienden compuestos tales como ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, áóido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido tri-hidroxicoprostanoico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glucocólico, así como sus sales fisiológicamente tolerables. Por "enfermedades del tejido graso" se entienden, por ejemplo, las siguientes enfermedades: Lipomas son tumores del tejido graso, es decir, tumores mesenquimales benignos, de crecimiento lento, mayormente esférico, eventualmente pedunculado (= L. pendulum) o muy peludo (= L. arborescens, por ejemplo vellosidad articulada) de células de tejido graso -agrandadas-, con preferencia en el tejido celular de la endodermis, eventualmente osificante central (= L. ossificans), mixomatoso (= L. mixomatodes) o calcificante (= L. petrificans), incluso con incrementada formación de tejido conectivo y cápsulas (= L. fibrosum), neoformación de vasos sanguíneos (= L. teleangiectodes), ocasionalmente se degenera en maligno (= L. sarcomatodes, liposarcoma). Deben clasificarse como patológicos, ya que crecen y su cubierta de tejido conectivo puede ser en sí dolorosa, así como la compresión sobre los vasos sanguíneos que parte de ellos, lo cual puede ocasionar dolores nerviosos. Morbus Dercum, denominada lipomatosis dolorosa, es una forma especial de proliferación hipertrófica de tejido graso que se halla entre la fascia grasa dérmica (fascia grasa de Kampa) y el lado inferior de la dermis. Por influencias hormonales se produce una potenciada capacidad de unión con el agua de estas células grasas que, a su vez, producen a través de fenómenos de presión obstrucciones de las vías linfáticas en el área de los vasos linfáticos iniciales eri forma de helécho y donde se ejercen influencias de compresión e irritación adicionales sobre los nervios sensibles periféricos, de modo que estos pacientes presentan una sensibilidad al tacto extremadamente dolorosa. En el transcurso de varios años a décadas, se forman nodulitos de grasa irregulares, localizados de forma diseminada, debajo de la dermis que cada vez se vuelve más delgada durante el proceso de envejecimiento, los cuales tienen un carácter en parte doloroso y fuertemente disestético. La enfermedad de Madelunq (síndrome de Lanois-Bensaude) es una inflamación de tejido graso proliferativo, en donde se produce, además de una formación tumoral de tejido graso distrófica, una compresión del tejido conectivo de tipo cicatricial en el área subcutánea. En este caso, procedimientos quirúrgicos sólo pueden lograr a veces éxitos parciales, ya que están incluidas estructuras anatómicas esenciales en este proceso y la enfermedad se manifiesta esencialmente en el área de la cabeza, el cuello y los hombros.
El lipoedema es una hinchazón dolorosa del tejido graso que aparece especialmente en las piernas de las mujeres y con una mayor edad presentan un curso o carácter progresivo. Los nodulos piezogénicos son nodulos en los bordes de las manos y los talones originados por presión que aparecen como múltiples hernias del tejido graso, preferentemente en el área media del talón en caso de adiposis. Son, por lo general, defectos en la septación del tejido graso subcutáneo que los pacientes hallan molestos desde un punto de vista cosmético o funcional. Xantelasma es una acumulación de colesterol de color amarillo claro, ligeramente elevada, en forma de placa en el área de los párpados. Son blandos y fácilmente desplazables y se presentan en la mayoría de las veces en ambos ojos. Se producen debido a trastornos metabólicos locales de grasa. Son afectadas con especial frecuencia las mujeres después de la menopausia. También en caso de diabetes mellitus y con elevados valores de grasa en sangre existe un mayor riesgo de desarrollarlos. Los xantelasmas pueden ser psíquicamente perturbadores debido a su aspecto. Diversas formas de lipodistrofia, como síndrome de lipodistrofia, que puede aparecer en pacientes con VIH después de un tratamiento con inhibidores de la proteasa, distrofia adiposogenitalis, que es un trastorno endocrino en mujeres adolescentes, esfingolipidosis, que en su mayoría tienen carácter hereditario como angioqueratoma corpis (síndrome de Fabry) o gangliosidosis con manifestación cutánea.
Por "regresión" se entiende la lipólisis del tejido graso y la regresión del área grasa con proliferación. Las enfermedades del tejido graso antes mencionadas muestran, contrariamente a la lipohipertrofia que se correlaciona con la obesidad, de origen alimentario, estados o identidades del tejido patológico por delimitar claramente que se pueden representar por parámetros histológicos de cicatrización e inflamación, pero también por encapsulaciones del tejido conectivo y por alteraciones en la morfología histológica del tejido graso en sí. Por ello, la invención también se refiere al uso de sistemas acuosos de fosfolípidos que contienen a) al menos un fosfolípido, b) al menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de celulitis. La celulitis es una forma especial de proliferación hipertrófica de tejido graso que se halla entre la fascia dérmica (fascia grasa de Kampa) y el lado inferior de la dermis. Por influencias hormonales se produce una potenciada capacidad de unión con el agua de estas células grasas que, a su vez, producen a través de fenómenos de presión obstrucciones de tas vías linfáticas en el área de los vasos linfáticos iniciales en forma de helécho. En el transcurso de varios años a décadas, se forman nodulitos de grasa irregulares, localizados de forma diseminada, debajo de la dermis que cada vez se vuelve más delgada durante el proceso de envejecimiento, los cuales tienen un carácter en parte doloroso y fuertemente disestético. La invención también se refiere al uso de al menos un fosfolípido o al menos un ácido biliar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido graso o celulitis. Si sólo se utiliza un fosfolípido o ácido biliar solo, entonces rigen las mismas condiciones y definiciones que para las mezclas de fosfolípido y ácido biliar antes mencionado. La invención también se refiere al empleo de fosfolípido, en donde el fosfolípido está presente como sal fisiológicamente tolerable, por ejemplo como sal de sodio, de potasio y/o de amonio. El fosfolípido puede aislarse de semillas de aceite, colza, poroto de soja o girasol y aplicarse después de la correspondiente purificación en el sistema de liposomas. También es apropiada la lecitina, por ejemplo a partir del huevo de gallina. Se prefieren los fosfolípidos de los porotos de soja. La invención también se refiere al uso de fosfolípido, en donde el fosfolípido es la fosfatidilcolina del poroto de soja y se aisla de allí.. En especial cuando el fosfolípido está compuesto de al menos 90 por ciento en peso {% en peso) de fosfatidilcolina de poroto de soja, en particular 95% en peso. La invención también se refiere al uso de un ácido biliar, en donde el ácido biliar está presente como sal fisiológicamente tolerable. En este caso, se trata por ejemplo de una sal de sodio, de potasio y/o de amonio del ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostanoico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glucocólico. La relación en masa de fosfolípido a ácido biliar es en % en peso de 30 : 1 a 1 : 0,03, con preferencia de 1 : 0,7 a 1 : 0,1 , en especial 1 : 0,6 a 1 : 0,3. La concentración de fosfolípido en el sistema de liposomas es del 0,5% en peso al 30% en peso, con preferencia del 5% en peso al 25% en peso, en especial del 10% en peso al 20% en peso. Los liposomas tienen un diámetro de 30 nm a 180 nm, con preferencia de 30 nm a 130 nm, en especial de 50 nm a 90 nm. Estos liposomas se pueden filtrar sin problemas de forma estéril, en donde se pueden emplear filtros con un diámetro de poro de 0,2 µ?t El valor del pH del sistema de liposomas está cerca del punto neutro, con preferencia oscila entre 5,0 y 8,0, en especial entre 6,2 y 7,4. La preparación del sistema de liposomas se realiza por ejemplo . disolviendo o dispersando al menos un fosfolípido y al menos un ácido biliar en la relación antes mencionada en un disolvente orgánico. Luego se concentra esta solución o dispersión y a continuación se añade agua, formándose el sistema de liposomas. La preparación del sistema de liposomas puede estimularse después de la adición del agua por extrusión, homogeneización de separación a alta presión y/o tratamiento con ultrasonido. El tratamiento se realiza por debajo de los 40 °C, con preferencia entre 20 °C y 30 °C. Los disolventes orgánicos apropiados son etanol, propanol, alcohol ¡sopropílico o alcohol bencílico solos o en mezcla. Los volúmenes residuales de alcoholes después de la concentración deben ser de 0% en volumen (% en volumen) al 20% en volumen, con preferencia del 0% en vol. al 10% en vol. Los procedimientos para la preparación del sistema de liposomas también se describen en las solicitudes de patentes europeas EP 0 470437 Ó EP 0 615 746. La aplicación del sistema de liposomas usado según la invención se realiza por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal, intramuscular o intravenosa. Se prefiere la inyección subcutánea. Además, es posible una aplicación percutánea en diferentes medios de soporte y bajo aplicación de diversos medios auxiliares, por ejemplo la iontoforesis. La introducción homogénea del sistema de liposomas utilizado según la invención se debería realizar a través de un procedimiento de tumescencia que hace uso de la presión hidrostática para garantizar una distribución homogénea. Las formas de preparación apropiadas son, por ejemplo, suspensiones, emulsiones o soluciones inyectables, así como preparados con liberación de principio activo protraído, en cuya preparación se utilizan agentes auxiliares usuales. Con preferencia, las preparaciones farmacéuticas se preparan y administran en unidades de dosificación, en donde cada unidad contiene como componente activo una dosis determinada del sistema de liposomas. En el caso de soluciones inyectables en forma de ampolla, esta dosis puede ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, con preferencia de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, con preferencia de aproximadamente 250 mg a 500 mg referido al fosfoiípido. Para el tratamiento de un paciente adulto, son necesarias según el tejido graso tratado, en la aplicación de soluciones inyectables, dosis diarias de 5 mg a 500 mg, con preferencia de 250 mg a 500 mg por inyección referido al fosfoiípido. Las soluciones inyectables pueden diluirse antes de la aplicación, con preferencia con solución fisiológica. En ciertas circunstancias, sin embargo, también pueden ser adecuadas dosis diarias mayores o menores. La dosis también depende del tamaño de los lipomas, en el caso de pequeños lipomas son totalmente suficientes cantidades de 1 mg a 50 mg, con preferencia de 2 mg a 20 mg por inyección referido al fosfoiípido. La administración de la dosis diaria se puede realizar mediante, una administración única en forma de una unidad de dosificación individual o en forma de diversas unidades de dosificación menores o por la administración repetida de dosis subdivididas a intervalos específicos. A continuación se detalla la invención por medio de ejemplos. Ejemplos: Ejemplo 1 Preparación del sistema de liposomas Se disolvieron 250 g de fosfatidilcolina de poroto de soja de alta pureza que contiene más del 90% en peso de fosfatidilcolina, y 126,5 g de ácido desoxicólico en 1 litro de etan'ol. Luego se concentró la solución obtenida a presión reducida hasta sequedad. El residuo obtenido se dispersó en 5 litros de agua y luego se llevó por medio de homogeneización de separación a alta presión a un diámetro de liposomas de 30 nm a 100 nm. A continuación se filtró el sistema de liposomas generado en condiciones de esterilidad sobre un filtro de 0,2 µ?p y se envasó en condiciones de esterilidad en ampollas de 5 mi de sistema de liposomas. Ejemplo 2 Regresión de lipomas a) La paciente vino a la presentación con el tema de una liposucción del abdomen y en el marco de este tratamiento se realizó la siguiente anamnesis: en su juventud y en los inicios de su adultez fue acróbata y realizó movimientos del cuerpo de tipo gimnasia con aparatos. Aquí se produjo un trauma agudo con un fuerte hematoma debajo del omóplato izquierdo. Con el transcurso del tiempo se produjo un fuerte desprendimiento del omóplato, en especial con movimientos particulares, por un tumor del tejido que permaneció constante durante muchos años. En el marco del tratamiento se habló sobre la posibilidad terapéutica de la eliminación, y a la paciente se le recomendó una extirpación del lipoma con ayuda de anestesia local de tumescencia. La extirpación parcial realizada después tuvo lugar sin problemas, pero fue incompleta. La mejora introducida de forma aguda se debilitó y se produjo una regresión parcial del proceso por debajo del omóplato, que luego se examinó por tomografía computada (CT).
De los resultados radiológicos surgió la siguiente evaluación: Ninguna alteración osificante en la escápula, en la CT hay sospecha de un claro tejido residual en el borde inferior de la escápula media en el músculo trapecio. Este músculo es un resto de tumor hinchado y lipomatoso, según diagnóstico diferencial. Se recomienda tomografía de resonancia magnética complementaria según ejecuciones anteriores, en especial cuándo hay intención de una nueva operación. Luego, en una nueva consulta de la paciente, se realizó aproximadamente a los 4 meses después de la operación una infiltración con 5 mi de Lipostabil® N i.v.(Rote Liste, marzo de 2003) con una cánula de 10 cm de largo y se distribuyó en este resultado. La paciente informó acerca de sensaciones de ligero ardor durante un día, pero que luego desaparecieron. Se produjo rápidamente una regresión del lipoma hasta la completa liberación del dolor. Luego, la paciente ya no tuvo más trastornos. b) El paciente tenía un lipoma del tamaño aproximado de una nuez en el brazo derecho. El paciente no tenía trastornos metabólicos de grasas y los lípidos en suero estaban dentro del rango normal. En el caso del paciente, se inyectó una cantidad de 0,2 mi de Lipostabil®, diluido con 0,2 mi de NaCI ad inj. Al cabo de los primeros 10 días, se produjo una clara regresión del lipoma.
Ejemplo 3 Regresión de celulitis marcada Las dos pacientes carecían de trastornos metabólicos de grasas y los lípidos en suero estaban dentro del rango normal. Ambas pacientes recibieron en una sesión una inyección de 0,4 mi de Lipostabil®, diluido con 0,6 mi de solución de NaCI iny. (cantidad inyectable total 1,0 mi). Se inyectaron por cada "montaña de celulitis" 0,1 mi de la solución y con la cantidad total se trató un área del tamaño aproximado de la palma de una mano en las caras exteriores de los muslos a ambos lados (esquema de inyecciones similar al esquema de botox en el caso de una hiperhidrosis). Con escaso dolor de presión y sensación al tacto y un eritema moderado se produjo ya en las primeras dos semanas una regresión de las áreas elevadas. Se realizó también un control por ecografía.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Uso de sistemas acuosos de fosfolípidos que contienen a) al menos un fosfolípido, b) al menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido graso. 2 - Uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como fosfolípido se aplica uno de los siguientes compuestos 3-sn-fosfatidilcolina, soja (fosfolipona 90), 3-sn-fosfatidilcolina, soja reducida (fosfolipona 90H), 3-(3sn)-fosfatidil)glicerol de soja (fosfolipona G), dimiristoilfosfatidilglicerol, liso-fosfatidilcolina o dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus . sales fisiológicamente tolerables o una mezcla de estos compuestos. 3. - Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque como sal fisiológicamente tolerable del fosfolípido se usa una sal de sodio, de potasio y/o de amonio. 4. - Uso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque como fosfolípido se usa la fosfatidilcolina del poroto de soja. 5. - Uso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el fosfolípido está compuesto de al menos el 90 por ciento en peso (% en peso) de fosfatidilcolina de poroto de soja, en especial del 95% en peso. 6. - Uso de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque como ácido biliar se utiliza uno de los siguientes compuestos ácido desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostanoico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glucocólico, así como sus sales fisiológicamente tolerables o una mezcla de estos compuestos. 7. - Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque como sal fisiológicamente tolerable del ácido biliar se usa una sal de sodio, de potasio y/o de amonio. 8.- Uso de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la relación en masa de fosfolípido a ácido biliar en porcentaje en peso de 30 : a 1 : 0,03, con preferencia de 1 : 0,7 a 1 : 0,1, en especial 1 : 0,6 a 1 : 0,3. 9. - Uso de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones . 1 a 8, caracterizado porque la concentración de fosfolípido es del 0,5% en peso al 30% en peso, con preferencia del 5% en peso al 25% en peso, en especial del 10% en peso al 20% en peso en el sistema de liposomas. 10. - Uso de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el trastorno del tejido graso representa un lipoma, morbus Dercum, enfermedad de Madelung, lipoedema, xantelasma o nodulos piezogénicos. 11. - Uso de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el sistema acuoso de liposomas se aplica para la regresión de tumores del tejido graso. 12. - Uso de sistemas acuosos de fosfolípidos que contienen a) al menos un fosfolípido, b) al menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de celulitis. 13. - Uso de al menos un fosfolípido o al menos un ácido biliar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido graso o celulitis.
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