ES2627403T3 - Composición transdérmica de fosfatidilcolina y método para producir la misma - Google Patents
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Abstract
Una composición transdérmica que comprende una fosfatidilcolina derivada de un producto natural, L-carnitina, un polialcohol y agua, en la que la fosfatidilcolina es al menos una seleccionada del grupo que consiste en fosfatidilcolina de yema de huevo y fosfatidilcolina de soja, y en la que el polialcohol es una mezcla de propilenglicol y glicerina, y la composición transdérmica no comprende base lipófila.
Description
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DESCRIPCION
Composicion transdermica de fosfatidilcolina y metodo para producir la misma Campo tecnico
La presente invencion se refiere a una composicion para administracion transdermica, que permite que la fosfatidilcolina sea estable en un ffquido acuoso y permite que la fosfatidilcolina sea muy absorbida en la piel.
Tecnica anterior
La acumulacion subcutanea de grasa se correlaciona con la funcion deteriorada de los adipocitos; los adipocitos contienen grasas en las formas de acido graso libre y triglicerido. El triglicerido, que se ha formado y acumulado en los adipocitos, tambien se descompone de nuevo en acido graso, glicerol y/o ester de glicerol mediante degradacion enzimatica. Sin embargo, cuando se produce un desequilibrio significativo entre la formacion de grasa y la descomposicion de grasa en el cuerpo debido a diversas razones (p. ej. funcion hormonal pobre, dieta demasiado abundante, inactividad y envejecimiento), se acumula triglicerido en los adipocitos, dando como resultado una acumulacion subcutanea de grasa. Por consiguiente, surgen problemas de sobrepeso y terapeuticos/cosmeticos.
Se ha aplicado un metodo, en el que una composicion que elimina la acumulacion subcutanea de grasa se inyecta directamente bajo la piel, para el tratamiento de la acumulacion subcutanea de grasa o una obesidad acompanada por una capa grasa excesiva. Se usa con ese proposito una preparacion de fosfatidilcolina representada por Lipostabil (Sanofi-Aventis) (Bibliograffas de Patente 2 y 3). Sin embargo, el metodo ha generado preguntas acerca de la seguridad asf como el dolor durante la operacion, y se puede decir que el metodo es un metodo de alto riesgo. Ademas, en el procedimiento de produccion de la preparacion usada para el metodo, la fosfatidilcolina se disuelve junto con un solubilizante (acido biliar) en un disolvente organico y, despues de la concentracion y el secado, se dispersa en agua para proporcionar un liposoma bajo alta presion. Asf, el procedimiento requiere una tecnologfa compleja y avanzada asf como mucho gasto. Por otra parte, la administracion transdermica de la composicion tambien requiere una operacion ffsica auxiliar tal como iontoforesis.
Por otra parte, la fosfatidilcolina se usa ampliamente como un emulsionante para productos medicinales o cosmeticos. Sin embargo, la estabilidad temporal tambien es un problema importante en ese caso (Bibliograffa de patentes 1). La Bibliograffa de patentes 4 divulga formulaciones de L-carnitina liposomicas. Se puede proporcionar una crema o locion liposomica que comprende 1-10% de L-carnitina, 10% p/v de fosfoffpidos 90H, 1% de acetato de vitamina E, cloruro de benzalconio, 2% v/v de propilenglicol y 5% v/v de etanol en un tampon.
Ademas, existe una demanda creciente de perdida de peso desde el punto de vista de la belleza asf como la obesidad acompanada de una capa grasa excesiva, y tambien se usa un derivado de fosfatidilcolina con ese proposito. Sin embargo, no se ha encontrado una preparacion para la administracion transdermica de fosfatidilcolina que permita la autoadministracion.
Lista de citas
Bibliograffa de patentes
Bibliograffa de patentes 1: JP-A-2001-151624
Bibliograffa de patentes 2: JP-A-2007-509085
Bibliograffa de patentes 3: JP-A-2007-515439
Bibliograffa de patentes 4: US 2009/0196914 A1
Compendio de la invencion
Problema a resolver por la invencion
Un objetivo de la presente invencion es producir una preparacion transdermica de fosfatidilcolina de alta pureza. Ejemplos de la fosfatidilcolina incluyen fosfatidilcolina derivada de yema de huevo o soja. Considerando la seguridad de la piel, etc., cuando se administra fosfatidilcolina a una alta concentracion o durante un penodo largo como una preparacion transdermica, se selecciona una fosfatidilcolina de alta pureza derivada de productos naturales que contiene impurezas minimizadas. Sin embargo, el acido graso de una fosfatidilcolina de alta pureza tiene un alto mdice de yodo y se considera que es sensible a la oxidacion y similares. Segun esto, ha sido un problema importante a resolver como se aseguran la estabilidad y la absorbibilidad transdermica de la fosfatidilcolina de alta pureza.
Solucion al problema
Para asegurar la estabilidad de fosfatidilcolina de alta pureza, los presentes inventores han estudiado la preparacion
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de una solucion homogenea de fosfatidilcolina. En primer lugar, los inventores encontraron que la seleccion de un polialcohol como un solubilizante para fosfatidilcolina permite una solucion homogenea de fosfatidilcolina. A saber, se ha encontrado que el uso de una mezcla de, por ejemplo, propilenglicol y glicerina, como polialcohol, permite la preparacion de una solucion homogenea de fosfatidilcolina; y la solucion homogenea se puede preparar a una temperature de 40°C o inferior de modo que no sea necesario calentamiento.
Como resultado de estudios intensivos para estabilizar fosfatidilcolina, los inventores encontraron ademas que cuando una solucion acuosa de L-carnitina, que es una sustancia observada en un cuerpo vivo e implicada en el metabolismo lipfdico como la fosfatidilcolina y tiene un par ionico anfotero en la molecula como la fosfatidilcolina, se dispersa homogeneamente en una mezcla de fosfatidilcolina y propilenglicol/glicerina, la estabilidad de la fosfatidilcolina se puede mejorar notablemente sin usar un antioxidante o un tensioactivo y, al mismo tiempo, la absorcion transdermica de fosfatidilcolina se mejora notablemente. Debido a este efecto, los inventores consideraron que se forma en la solucion un ion asociado de la fosfatidilcolina y la carnitina, y la influencia del ion asociado ha dado como resultado el efecto anterior. Segun esto, como resultado de estudios intensivos, los inventores han encontrado que un diametro medio menor de partfculas coloidales de aproximadamente 100 nm o menos permite que la absorcion transdermica de fosfatidilcolina sea mejor.
La composicion de la presente invencion se prepara solamente mediante un disolvente hidrofilo y no se usa un soluto hidrofilo ni un componente oleoso o un tensioactivo. Asf, la composicion resultante es agradable para la piel y adaptable a la piel. Por otra parte, el metodo para preparar la composicion es muy simple debido a que la preparacion se completa solamente mediante una unica etapa de mezcladura a baja temperatura.
Ademas, se puede esperar que la combinacion de la fosfatidilcolina y la L-carnitina ejerza un efecto sinergico sobre la perdida de peso.
Los presentes inventores han realizado la presente invencion basandose en los hallazgos anteriores.
El compendio de la presente invencion se describe como sigue.
(1) Una composicion transdermica que comprende una fosfatidilcolina derivada de un producto natural, L-carnitina, un polialcohol y agua,
en la que la fosfatidilcolina es al menos una seleccionada del grupo que consiste en fosfatidilcolina de yema de huevo y fosfatidilcolina de soja, y
en la que el polialcohol es una mezcla de propilenglicol y glicerina, y la composicion transdermica no comprende base lipofila.
(2) La composicion transdermica segun (1), en la que la fosfatidilcolina esta dispersada homogeneamente en la composicion.
(3) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (2), en donde la composicion transdermica es un lfquido que consiste solamente en una base hidrofila.
(4) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (2), en la que el contenido total de la fosfatidilcolina y L- carnitina es de 1 a 16% p/p
(5) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (4), que comprende ademas una fragancia.
(6) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (5), que comprende ademas etanol como una fragancia.
(7) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (6), en la que la fosfatidilcolina es fosfatidilcolina de yema
de huevo.
(8) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (7), en la que el contenido de fosfatidilcolina es de 1a
6% p/p
(9) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (8), en la que la relacion molar de L-carnitina a fosfatidilcolina es de 4 : 1a 10 : 1.
(10) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (9), en la que la relacion en peso de glicerina a propilenglicol es de 0,2 : 1 a 3 : 1.
(11) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (10), en la que la fosfatidilcolina y la L-carnitina estan dispersadas homogeneamente en la composicion.
(12) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (11), en la que la dispersion homogenea es una dispersion coloidal y muestra un fenomeno de Tyndall.
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(13) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (12), en la que los coloides en la dispersion coloidal tienen un diametro de partfcula de 1 pm o menos.
(14 ) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (13), que comprende ademas un conservante.
(15) La composicion transdermica segun cualquiera de (1) a (14), en la que la propiedad (pH) del lfquido de la composicion es de 5 a 7.
Efectos de la invencion
La composicion de la presente invencion es una preparacion de tipo de absorcion transdermica en la que una fosfatidilcolina esta dispersada establemente como partfculas coloidales en una solucion que consiste en una base hidrofila y que se puede autoadministrar. Asf, se puede usar adecuadamente como una preparacion transdermica para uso externo y un cosmetico para eliminar o reducir la acumulacion subcutanea de grasa en una zona deseada. Ademas, debido a que la composicion se prepara solamente mediante un disolvente hidrofilo y un soluto hidrofilo sin usar un componente oleoso o un tensioactivo, la produccion de la composicion se completa solamente mediante una unica etapa de mezcladura y la composicion resultante es agradable para la piel y adaptable a la piel.
Breve descripcion de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 una grafica que muestra el diametro de partfcula de partfculas coloidales en la composicion externa segun el Ejemplo de referencia 2, en el que la composicion esta libre de L-carnitina.
[Figura 2] La Figura 2 una grafica que muestra el diametro de partfcula de partfculas coloidales en la composicion externa de la muestra n° 2 del Ejemplo 1.
Descripcion de realizaciones
-Primer aspecto -
Un primer aspecto se refiere a una composicion transdermica que comprende fosfatidilcolina, carnitina, polialcohol y agua, y se refiere a una composicion transdermica que no comprende base oleosa (base lipofila). La composicion transdermica es adaptable a la piel debido a que no comprende base oleosa (componente oleoso). La composicion transdermica tambien es una dispersion que tiene un alto grado de transparencia y que muestra un claro fenomeno de Tyndall, y el diametro de partfcula medio (d50) ha sido 1 pm o menos segun se mide usando un analizador de la distribucion del tamano de partfcula de difraccion laser (SALD-2200 de Shimadzu Corporation) segun se muestra en la Figura 2. Este sistema de dispersion coloidal es estable, y no se han observado agregacion dependiente del tiempo y similares .
Las partfculas coloidales de la presente invencion tienen un diametro de partfcula medio de aproximadamente 0,05 pm o mas, preferiblemente 0,5 pm o menos. Mas preferiblemente, el diametro de partfcula medio puede ser de 0,05 a 0,4 pm.
La fosfatidilcolina de la presente invencion se usa al seleccionar al menos una del grupo que consiste en fosfatidilcolina de yema de huevo y fosfatidilcolina de soja. Preferiblemente, la fosfatidilcolina puede ser fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza. La concentracion de la fosfatidilcolina en la composicion es preferiblemente de 0,5 a 8% en peso, mas preferiblemente de 1 a 6% en peso, aun mas preferiblemente de 1 a 4% en peso.
La carnitina se refiere a L-carnitina. La carnitina se puede usar en cualquiera de las formas de una sal intramolecular, un hidrocloruro, una sal inorganica tal como una sal sodica y una sal organica tal como un oxalato, un tartrato y un fumarato.
La cantidad de carnitina anadida a fosfatidilcolina es preferiblemente de 0,1 a 5 partes en peso, mas preferiblemente de 0,5 a 3 partes en peso de carnitina por 1 parte en peso de fosfatidilcolina.
El contenido total de la fosfatidilcolina y la carnitina es preferiblemente de 1 a 16% en peso.
Con respecto al peso molecular de la fosfatidilcolina, por ejemplo, fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza, que comprende principalmente 4 tipos de fosfatidilcolina que tienen acidos grasos de diferentes longitudes, tiene un peso molecular distribuido de aproximadamente 730 a 790. Debido a que el peso molecular de la L-carnitina es 161,2, la relacion molar deseable de L-carnitina a la fosfatidilcolina es de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 suponiendo que el valor se la fosfatidilcolina sea 1. Preferiblemente, es de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 suponiendo que el valor de la fosfatidilcolina sea 1.
En general, los acidos grasos de fosfatidilcolina (numero de carbonos 16 a 18) tienden a formar micelas mediante la asociacion de los acidos grasos. Sin embargo, es probable que la adicion de L-carnitina de como resultado la formacion de un ion asociado con la fosfatidilcolina para suprimir la formacion de micelas. Como resultado, se ha encontrado que las micelas de fosfatidilcolina formadas se subdividen gradualmente y el grado de transparencia de
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la solucion se mejora a lo largo del tiempo. Los resultados anteriores han mostrado que se forman en la solucion partfculas coloidales, resultantes del ion asociado que comprende principalmente la fosfatidilcolina y la carnitina.
Ejemplos del polialcohol pueden incluir alcoholes que tienen cada uno 2 grupos hidroxilo, tales como propilenglicol, 1,3-butanodiol y polietilenglicol; alcoholes que tienen cada uno 3 grupos hidroxilo, tales como glicerina; sacaridos tales como glucosa, fructosa, lactosa y trehalosa; y mezclas de los mismos.
Ejemplos preferidos del polialcohol pueden incluir una mezcla de un alcohol que tiene 2 grupos hidroxilo y un alcohol que tiene 3 grupos hidroxilo. Por ejemplo, es preferible una mezcla de propilenglicol y glicerina o similares.
Cuando el polialcohol es una mezcla, por ejemplo, la relacion de mezcladura de propilenglicol a glicerina es preferiblemente de 0,2 a 3 partes en peso de glicerina por 1 parte en peso de propilenglicol. Mas preferiblemente, es de 0,5 a 1,5 partes en peso de glicerina por 1 parte en peso de propilenglicol. Se puede anadir un polialcohol diferente a la mezcla de propilenglicol y glicerina. Sin embargo, es necesario que se tenga una precaucion adecuada en el sustituto del propilenglicol. Por ejemplo, el uso de polietilenglicol 400 como un sustituto para el propilenglicol provoca facilmente la separacion de la fase ftquida en la solucion de polialcohol, y el uso de 1,3-butanodiol como un sustituto para el propilenglicol hace facilmente que el ftquido tenga una turbidez blanca debido a la insolubilizacion de la fosfatidilcolina.
-Segundo aspecto -
La divulgacion se refiere a un metodo para producir una composicion transdermica que comprende una fosfatidilcolina. A saber, se refiere a un metodo para producir un ftquido de dispersion de coloide que es un ion asociado de una fosfatidilcolina y L-carnitina, caracterizado por que la dispersion se obtiene al dispersar homogeneamente una solucion acuosa de la carnitina en una solucion polialcoholica de la fosfatidilcolina.
Como el "polialcohol", preferiblemente, se puede usar una mezcla de un alcohol dihidroxilado y un alcohol trihidroxilado.
Por ejemplo, una solucion polialcoholica de la fosfatidilcolina se puede producir usando una mezcla de, por ejemplo, propilenglicol y glicerina, y fosfatidilcolina derivada de yema de huevo de alta pureza como una fosfatidilcolina.
La concentracion de la fosfatidilcolina en la solucion polialcoholica es preferiblemente de 1 a 16% en peso, mas preferiblemente de 2 a 12% en peso.
La concentracion de L-carnitina en la "solucion acuosa de L-carnitina" puede ser de 0,2 a 16% en peso, preferiblemente de 0,5 a 12% en peso. La solucion acuosa de L-carnitina usada para ser anadida y dispersada en la solucion polialcoholica de la fosfatidilcolina se anade preferiblemente de modo que la cantidad de L-carnitina sea de 0,1 a 3 partes en peso por 1 parte en peso de la fosfatidilcolina. Mas preferiblemente, la solucion acuosa de L- carnitina se puede anadir de modo que la cantidad de L-carnitina sea de 0,25 a 2 partes en peso.
El pH de la solucion acuosa de L-carnitina usada en la divulgacion es preferiblemente de 5 a 8 y, mas preferiblemente, el pH puede ser de 6 a 7. Cualquiera de un acido organico y un acido inorganico se puede usar como un ajustador del pH. Cuando el acido inorganico se usa solo, la cantidad de su uso necesita ser reducida hasta una cantidad pequena debido a que se podna producir agregacion a lo largo del tiempo. Ejemplos del acido organico incluyen acido acetico, acido cftrico, acido tartarico y acido malico. Ejemplos del acido inorganico incluyen acido clortftdrico y acido fosforico. Preferiblemente, el ajustador del pH puede ser un acido organico y ejemplos preferidos del acido organico incluyen acido cftrico y acido tartarico. La propiedad del ftquido (pH) de la composicion transdermica preparada al usar la solucion acuosa de L-carnitina es preferiblemente de aproximadamente 5 a 8, y mas preferiblemente el pH puede ser de 5 a 6. Aun mas preferiblemente, el pH puede ser aproximadamente 5.
La "dispersion de una solucion acuosa de L-carnitina en una solucion polialcoholica de una fosfatidilcolina" se refiere a dispersar homogeneamente la solucion acuosa de L-carnitina en la solucion polialcoholica para dar una composicion que comprende un ion asociado de la fosfatidilcolina y la carnitina. En un metodo convencional para producir la dispersion acuosa, la solucion polialcoholica se anade en gotas a la solucion acuosa. Asf, el procedimiento empleado es opuesto al metodo convencional. Por ejemplo, segun el metodo convencional, la solucion polialcoholica de la fosfatidilcolina se dispersaba en la solucion acuosa de L-carnitina para preparar una composicion de dispersion coloidal. Sin embargo, la composicion de dispersion coloidal resultante no era una composicion transdermica deseada en la que estuvieran dispersados y estabilizados coloides de un diametro de partfcula como el proporcionado.
Se puede usar un agitador para dispersar homogeneamente la solucion acuosa de L-carnitina en la solucion polialcoholica. La velocidad de rotacion es preferiblemente de 50 a 3.000 rotaciones por minuto. Mas preferiblemente, la velocidad de rotacion puede ser de 100 a 1.000 revoluciones por minuto.
Ademas, dependiendo de un objetivo particular, se pueden anadir a la composicion transdermica diversos reactivos usados para preparaciones externas o cosmeticos. Ejemplos de diversos reactivos que se pueden anadir incluyen una fragancia, un antioxidante, un conservante, un colorante, un tampon y un ajustador del pH. Por ejemplo, como la
fragancia, por ejemplo, se pueden usar etanol o esencia de naranja; como el antioxidante, por ejemplo, se pueden usar acetato de tocoferol, edetato sodico, acido eritorbico o 1,3-butilenglicol; y, como el conservante, por ejemplo, se pueden usar acido sorbico y taurina. Ejemplos del ajustador del pH incluyen un acido organico tal como acido dtrico, acido acetico o acido tartarico y un acido inorganico tal como acido fosforico o acido clortndrico.
5 Ademas, se puede anadir un absorbente de radiacion ultravioleta y un agente antimicrobiano, dependiendo del objetivo particular.
Ejemplos
La presente invencion se describira posteriormente con detalle con referencia a Ejemplos. Sin embargo, se ha de entender que la presente invencion no se limita a estos Ejemplos.
10 (Ejemplo 1) Preparacion de una composicion externa que comprende fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza y L-carnitina
Cada reactivo se peso para preparar cada una de las composiciones que tienen una relacion de composicion (% p/p) como la listada en la Tabla 1 posteriormente. En primer lugar, se anadieron propilenglicol y glicerina a una fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza, y se disolvieron mientras se agitaba. A continuacion, se anadio una 15 solucion acuosa de L-carnitina a la solucion resultante, y se disperso mientras se agitaba para dar cada una de las composiciones transdermicas listadas en la Tabla 1. Se anadio un ajustador de pH en una cantidad apropiada tal para proporcionar un pH de 5.
[Tabla 1]
- Reactivo
- Ejemplo de referencia 1 Ejemplo de referencia 2 N° 1 N° 2 N° 3 N° 4
- Fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza (Pm 732D790)
- 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM)
- L-Carnitina (Pm 161,2)
- CM °_ £ 2,0 (12,4 mM) 3,0 (18,6 mM) 4,0 (24,8 mM)
- Propilenglicol
- 23 23 23 22 23 26
- Glicerina
- 23 23 23 22 20 22
- Acetato de tocoferol
- - 1,0 - - - -
- Agua
- 44 43 46 43 43 38
- Etanol
- 8 8 9 9 9 8
- Ajustador del pH (acido cftrico)
- Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
- Propiedad del lfquido (pH)
- 5 5 5 5 5 5
20 [Nota]
- representa sin adicion.
Usando cada una de las composiciones transdermicas listadas en la Tabla 1, se realizo una prueba de estabilidad para la fosfatidilcolina (la medida de un cambio en el tono de color, etc. de cada composicion despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas y la relacion residual de la fosfatidilcolina despues de la conservacion a 80°C 25 durante 2 dfas) como se describe en el Ejemplo de prueba 1, y se realizaron una prueba para evaluar la absorcion transdermica de la fosfatidilcolina y una prueba para evaluar la absorcion transdermica de la L-carnitina segun se describe en el Ejemplo de prueba 2. Los resultados se resumen y se muestran en la Tabla 2.
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[Tabla 2]
- Elemento de prueba
- Ejemplo de referencia 2 Ejemplo de referencia 3 N° 1 N° 2 N° 3 N° 4
- Prueba de estabilidad
- Cambio en el tono de color y similares de la composicion despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas cambio de color cambio de color y turbidez blanca. sin cambio particular sin cambio particular sin cambio particular sin cambio particular
- Relacion residual de fosfatidilcolina despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas
- 74,7% 91,7% 97,7% 97,4% 97,3% 97,4%
- Prueba de absorbibilidad transdermica
- Relacion residual de fosfatidilcolina en la composicion: despues de 5 de la aplicacion 98,7% 100,5% 63,7% 59,8% 54,9% 59,2%
- Relacion residual de L-carnitina en la composicion: despues de 5 de la aplicacion
- 68,0% 61,7% 51,3% 60,9%
[Nota]
-: No medido debido a la falta de adicion de carnitina
Cuando los N° 1 a 4 de la presente invencion se comparaban con los Ejemplos de referencia 1 a 2 que estan libres de L-carnitina, la estabilidad y la absorbibilidad transdermica de la fosfatidilcolina ejercida por los N° 1 a 4 de la presente invencion eran mucho mayores.
Particularmente, se observaron diferencias significativas en la absorbibilidad transdermica. En el caso de las composiciones que estan libres de L-carnitina (Ejemplos de referencia 1 a 2), se obtuvieron datos, de los que se puede considerar que la fosfatidilcolina casi no se aporta a la piel. Sin embargo, segun se muestra en la Tabla 1, en el caso de los N° 1 a 4 de la presente invencion que contienen L-carnitina, se encontro que de 40 a 50% de la fosfatidilcolina y la L-carnitina administradas eran absorbidas en la piel. Se muestra que las absorciones transdermicas de fosfatidilcolina y L-carnitina estan correlacionadas positivamente. A partir de estos resultados, se supoma que se formaba un ion asociado que tema una composicion constante que consistfa en la fosfatidilcolina y L-carnitina en la composicion externa de la presente invencion, y se supoma que se observaba la correlacion positiva ya que el ion asociado contribrna al paso por la piel.
Por ejemplo, segun se muestra en el N° 2, la solucion acuosa de L-carnitina se anade a, y se dispersa homogeneamente en, la solucion de propilenglicol/glicerina de la fosfatidilcolina para dar una composicion externa en la que micelas de fosfatidilcolina se dispersan como coloide. Las partfculas coloidales de la presente invencion teman un diametro de partfcula medio (d50) de 366 nm segun se muestra en la Figura 2. La estabilidad de la fosfatidilcolina en la composicion de la presente invencion era 97,4% despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas, y no se observaba coloracion. Segun se describe anteriormente, el ion asociado de la fosfatidilcolina y la L- carnitina se formaba para ser estable y probablemente contribuir a la estabilidad suficiente de la fosfatidilcolina y la L-carnitina. Ademas, en referencia a la absorcion transdermica, el nuevo calculo a partir de la relacion residual despues de 5 horas de la aplicacion demostraba que aproximadamente 40% de la fosfatidilcolina en la composicion migraba a la piel y aproximadamente 40% de la carnitina migraba a la piel, segun se muestra en el Ejemplo 2.
El diametro de partfcula (d50) de las partfculas coloidales en la composicion externa que esta libre de L-carnitina como el Ejemplo de referencia 1 es aproximadamente 15,3 pm segun se muestra en la Figura 1. Este diametro de partfcula era aproximadamente 42 veces mayor en comparacion con el diametro de partfcula de las partfculas coloidales en el N° 1.
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Segun se describe anteriormente, se demostraba que la estabilidad y la absorbibilidad transdermica de la fosfatidilcoMna estaban influenciadas por la formacion de un ion asociado y el diametro de partfcula de las partfculas coloidales. Estaba claro que existe una tendencia a que la formacion de un ion asociado incremente la estabilidad de la fosfatidilcolina y un diametro de partfcula menor mejore la absorcion transdermica de la fosfatidilcolina.
(Ejemplo de prueba 1) Prueba para evaluar la estabilidad de fosfatidilcolina
Un recipiente hecho de una pelfcula estratificada de aluminio se relleno con las soluciones de prueba de los N° 1 a 4 del Ejemplo 1 y las soluciones de prueba de los Ejemplos de referencia 1 a 2, seguido por termosellado, y se conservaron en una incubadora a 80°C durante 2 dfas. Despues de la conservacion, se observo el tono de color de cada solucion de prueba; y se tomaron aproximadamente 0,5 g de la solucion de prueba, seguido por la adicion de 10 ml de metanol y ultrasonidos, y se determino el contenido de fosfatidilcolina residual mediante HPLC. Los resultados se compararon con el contenido que se media separadamente antes de la incubacion a 80°C para calcular la relacion residual (%)
Estos resultados se describen en la Tabla 2.
(Ejemplo de prueba 2) Prueba para la absorcion transdermica de fosfatidilcolina y L-carnitina
Gasas que teman un diametro de 2 cm (una capa cuadruple) se sumergieron en aproximadamente 1,2 g de cada una de las soluciones de prueba N° 1 a 4 del Ejemplo 1 y las soluciones de prueba de los Ejemplos de referencia 1 a 2. Las gasas obtenidas se aplicaron al brazo de voluntarios sanos, se cubrieron con una pelfcula de plastico y entonces se continuacion aplicando durante 5 horas. Despues del final de la aplicacion, las gasas y la pelfcula de plastico (A) se recuperaron; la zona aplicada se froto tres veces con una gasa seca, una vez con una gasa escurrida con agua caliente y una vez mas con una gasa seca; a continuacion, estas gasas se combinaron con la (A) recuperada, seguido por la adicion de 30 ml de metanol y ultrasonidos; y los contenidos de la fosfatidilcolina y la L- carnitina restantes se midieron mediante HPLC. Los resultados se compararon con el contenido que se media separadamente antes de la aplicacion para calcular la relacion residual (%).
Estos resultados se describen en la Tabla 2 anterior.
(Ejemplo 2) Efecto de la relacion cuantitativa de fosfatidilcolina y L-carnitina
Para examinar la influencia del contenido de la composicion (relacion molar) de un ion asociado formado principalmente mediante una fosfatidilcolina y una carnitina, cada reactivo se peso de modo que se preparara la composicion transdermica que tiene la relacion de composiciones (% p/p) listada en la Tabla 3 posterior, como el Ejemplo 1. El diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales se midio usando Zetasizer Nano de Malvern Co., Ltd. Los resultados se resumen y se describen en la Tabla 3 posteriormente.
[Tabla 3]
- Reactivo
- N° 5 N° 2 N° 6
- Fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza (Pm 732D790)
- 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM)
- L-Carnitina [Pm 161,2)
- 0,5 (3,1 mM) 2,0 (12,4 mM) 5,0 (31,0 mM)
- Propilenglicol
- 23 22 26
- Glicerina
- 23 22 22
- Agua
- 43 43 37
- Etanol
- 8,5 9 8
- Ajustador del pH (acido cftrico)
- Cantidad apropiada Cantidad apropiada Cantidad apropiada
- Propiedad del lfquido
- 5 (pH) 5 5
- Prueba de estabilidad Relacion residual de fosfatidilcolina, despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas
- 97,2% 97,4% 98,0%
- Relacion residual de fosfatidilcolina, despues de 5 horas de la aplicacion
- 57,8% 59,8% 51,9%
- Diametro de partfcula medio de la partfcula coloidal
- 106 nm 106 nm 80 nm
Como se muestra en la Tabla 3, se encontro que cuando la cantidad de la carnitina era igual a o superaba la cantidad equimolar de la fosfatidilcolina, el diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales alcanzaba aproximadamente 100 nm. Ademas, se mostro que habfa una tendencia a que el incremento de la cantidad de la carnitina disminuyera el diametro de partfcula medio.
5 Se observo que la disminucion del diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales mejoraba la absorcion transdermica de la fosfatidilcolina.
(Ejemplo 3) Efecto de la adicion de etanol como fragancia
Para evaluar la influencia del etanol como un alcohol monohidroxilado y una fragancia, cada reactivo se peso de modo que se preparara una composicion transdermica que tuviera la relacion de composiciones (% p/p) listada en la 10 Tabla 4 posteriormente, como el Ejemplo 1. El diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales se evaluo como el Ejemplo 2; los resultados se muestran en la Tabla 4.
[Tabla 4]
- Reactivo
- N° 2 N° 7
- Fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza (Pm 732D790)
- 2,0 (2,5-2,7 mM) 2,0 (2,5-2,7 mM)
- L-Carnitina (Pm 161,2)
- 2,0 (12,4 mM) 2,0 (12,4 mM)
- Propilenglicol
- 22 24,3
- Glicerina
- 22 24,3
- Agua
- 43 47,4
- Etanol
- 9 0
- Ajustador del pH (acido cftrico)
- Cantidad apropiada Cantidad apropiada
- Propiedad del lfquido (pH)
- 5 5
- Prueba de estabilidad
- 97,4% 98,1%
- Relacion residual de fosfatidilcolina, despues de la conservacion a 80°C durante 2 dfas
- Relacion residual de fosfatidilcolina, despues de 5 horas de la aplicacion
- 59,8% 56,5%
- Diametro de partfcula medio de la partfcula coloidal
- 106 96
La Tabla 4 anterior mostraba que la estabilidad de la fosfatidilcolina, la absorbibilidad transdermica de la 15 fosfatidilcolina y el diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales estaban poco influenciados por la presencia o ausencia de etanol como el alcohol monohidroxilado.
(Ejemplo 4) Efecto de la agitacion forzada sobre el diametro de partfcula medio de la partfcula coloidal
Para determinar la influencia de la agitacion sobre la miniaturizacion de las partfculas coloidales (conversion en nanopartfculas), cada reactivo se peso de modo que se preparara una composicion transdermica que tuviera la 20 relacion de composiciones (% p/p) listada en la Tabla 5 posterior, como el Ejemplo 1. Despues de preparar la composicion, para determinar el efecto de la agitacion sobre el diametro de partfcula medio, se examino el efecto de una velocidad de rotacion de 3.000 rpm. Los resultados se resumen y se describen en la Tabla 5.
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[Tabla 5]
- Reactivo
- N° 2 N° 8
- Fosfatidilcolina de yema de huevo de alta pureza (Pm 732D790)
- 2,0 (2,5-2,7 mM) 4,0 (5,0-5,4 mM)
- L-Carnitina (Pm 161,2)
- 2,0 (12,4 mM) 4,0 (24,8 mM)
- Propilenglicol
- 22 2
- Glicerina
- 22 22
- Agua
- 43 39
- Etanol
- 9 9
- Ajustador del pH (acido cftrico)
- Cantidad apropiada Cantidad apropiada
- Propiedad del lfquido (pH)
- 5 5
- Agitacion forzada (3.000 rpm)
- No efectuado 50 min
- Diametro de partfcula medio la partfcula coloidal
- 106 115
La Tabla 5 anterior mostraba que el diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales no estaba bastante influenciado por la presencia o ausencia de la agitacion forzada. En general, la agitacion forzada a lo largo del tiempo tiende a hacer mas finas las partfculas coloidales. Sin embargo, en el caso de la presente invencion, parece que la agitacion forzada a lo largo del tiempo no tiene un efecto tan grande sobre la miniaturizacion de las particulas coloidales.
(Ejemplo de prueba 3) Evaluacion del diametro de partfcula medio
a) Metodo para medir el tamano de partfcula usando tecnicas de difraccion laser:
La muestra N° 2 del Ejemplo 1 y la muestra del Ejemplo de referencia 2 se diluyeron cada una 10 veces con agua, se dispersaron usando una onda ultrasonica y a continuacion se sometieron a medida. El diametro de partfcula medio (d50) de las partfculas coloidales se midio usando SALD-2200 de Shimadzu Corporation como un aparato de medida.
b) Metodo para medir el tamano de partfcula usando tecnicas de dispersion de luz dinamicas:
La muestra de cada numero de los Ejemplos 1a 4 se sometio directamente a medida sin dilucion. El diametro de partfcula medio de las partfculas coloidales se midio usando Zetasizer Nano de Malvern Co., Ltd. como un aparato de medida.
Aplicabilidad industrial
La composicion transdermica de la presente invencion es una preparacion en la que no se usa una base lipofila (una grasa y aceite) o un tensioactivo, y que permite que la fosfatidilcolina se disperse establemente como partfculas coloidales en una solucion acuosa que comprende solamente una base hidrofila debido al efecto de la L-carnitina. Asf, la composicion transdermica de la presente invencion es agradable para la piel y adaptable a la piel. Por lo tanto, la preparacion de la presente invencion se puede usar adecuadamente como una preparacion transdermica para uso externo y un cosmetico para retirar o reducir la acumulacion subcutanea de grasa en una zona deseada.
Claims (12)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una composicion transdermica que comprende una fosfatidilcolina derivada de un producto natural, L-carnitina, un polialcohol y agua,en la que la fosfatidilcolina es al menos una seleccionada del grupo que consiste en fosfatidilcolina de yema de huevo y fosfatidilcolina de soja, yen la que el polialcohol es una mezcla de propilenglicol y glicerina, y la composicion transdermica no comprende base lipofila.
- 2. La composicion transdermica segun la reivindicacion 1, en la que la fosfatidilcolina esta dispersada homogeneamente en la composicion.
- 3. La composicion transdermica segun cualquiera de la reivindicacion o la reivindicacion 2, en donde la composicion transdermica es un lfquido que consiste solamente en una base hidrofila.
- 4. La composicion transdermica segun cualquiera de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el contenido total de la fosfatidilcolina y la L-carnitina es de 1a 16 % p/p.
- 5. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende ademas una fragancia.
- 6. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ademas etanol como una fragancia.
- 7. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la fosfatidilcolina es fosfatidilcolina de yema de huevo.
- 8. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el contenido de fosfatidilcolina es de 1 a 6 % p/p.
- 9. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la relacion molar de L- carnitina a fosfatidilcolina es de 4:1 a 10:1.
- 10. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que la relacion en peso de glicerina a propilenglicol es de 0,2:1 a 3 :1.
- 11. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la fosfatidilcolina y la L- carnitina estan dispersadas homogeneamente en la composicion.
- 12. La composicion transdermica segun cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la dispersion homogenea es una dispersion coloidal y muestra un fenomeno de Tyndall.
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