PT1818041E

PT1818041E - Composição farmacêutica e/ou cosmética contendo um organossiloxano e um fosfolípido

Info

Publication number: PT1818041E
Application number: PT07004211T
Authority: PT
Inventors: Ralf Piotrowiak; Bernd G Seigfried
Original assignee: Mika Pharma Ges Fuer Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Produkte Mbh
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-04-14
Publication date: 2010-12-28
Also published as: EP1818041B1; SI1282446T1; JP2003533491A; EP1818041A3; ES2296758T3; ATE487495T1; CY1111533T1; AU2001273839A1; DK1818041T3; ATE380036T1; DK1282446T3; PT1282446E; DE50113348D1; DE50115705D1; EP1818041A2; WO2001087344A1; CY1107159T1; ES2352222T3; DE10024413A1; EP1282446B1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E/OU COSMÉTICA CONTENDO UM ORGANOSSILOXANO E UM FOSFOLIPIDO" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e/ou cosmética para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas com as caracteristicas do conceito genérico da reivindicação 1.

As composições cosméticas e/ou farmacêuticas do tipo inicialmente mencionado são conhecidas sob várias formas de administração e formulações. Estas composições conhecidas apresentam, neste caso, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético apropriado, enquanto outros ingredientes das composições conhecidas servem para tornar possível a obtenção de determinadas propriedades desejáveis do próprio ingrediente activo ou da composição, como por exemplo, uma forma específica de administração.

Conhecem-se também composições farmacêuticas para aplicação em seres humanos, em que estas composições conhecidas, além de, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico, contêm também, pelo menos, um composto organossilícico à base de um diorganossiloxano oligomérico e/ou polimérico. Assim, o documento US 5582815 descreve uma composição terapêutica ou cosmética, que é aplicada topicamente na forma de um aerossol e que apresenta uma elevada concentração de um polidiorganossiloxano, além de um ingrediente activo terapêutico 1 ou cosmético, de um modo preferido, além de um agente antifúngico.

Do documento FR-A 2777181 conhece-se, além disso, uma composição cosmética que contém um composto organossilícico, nomeadamente ciclometicona, além de lecitinas não especificadas em detalhe, em que todos os produtos cobertos pelos exemplos de realização 1 a 4 apresentam um teor em água de aproximadamente 70% em peso. A concentração em lecitina varia, consoante o exemplo de realização, entre aproximadamente 4% em peso e aproximadamente 20% em peso, enquanto a concentração do composto organossilícico se situa entre 9,8% em peso e 12% em peso, relativamente à composição cosmética pronta a utilizar, respectivamente. O documento FR-A 2777179 que é atribuído à mesma requerente do pedido de patente francês anteriormente mencionado, também descreve uma composição cosmética que contém lecitinas e compostos organossilícicos, em que este documento dá uma indicação relativamente à concentração de fosfatidilcolina nas lecitinas, no sentido de esta concentração de fosfatidilcolina variar entre 22% em peso e 29% em peso.

No documento JP-A 06135816 (Patent Abstracts of Japan, vol. 018, n° 437) descreve-se o componente oleoso de um produto de maquilhagem, que tem a capacidade de dissolver os restantes constituintes do produto de maquilhagem. Este componente oleoso é uma mistura de um ingrediente fosfolipídico com um polímero de silicone, um silicone cíclico e um óleo de silicone.

No entanto, em muitos casos, há o problema de os correspondentes ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos não serem ou serem pouco solúveis ou dispersáveis no respectivo diorganossiloxano utilizado, de modo que a preparação 2 de uma composição farmacêutica e/ou cosmética, apropriada, que seja estável no que respeita à separação, põe consideráveis problemas. 0 objectivo da presente invenção é o de disponibilizar uma composição farmacêutica e/ou cosmética para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas, que apresente uma estabilidade particularmente elevada.

Este objectivo é resolvido, de acordo com a invenção, através de uma composição farmacêutica e/ou cosmética do tipo anteriormente mencionado com a caracteristica da reivindicação 1. A composição farmacêutica e/ou cosmética, de acordo com a invenção, para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas, apresenta, pelo menos, um inqrediente activo farmacêutico ou cosmético bem como, pelo menos, um composto orqanossilicico à base de um diorganossiloxano oligomérico e/ou polimérico, em que a composição, de acordo com a invenção, contém para além disso, pelo menos, um fosfolipido. Noutras palavras, a composição, de acordo com a invenção é diferente da composição conhecida anteriormente discutida em conjugação com o documento US 5582815, pelo facto de a composição de acordo com a invenção, conter adicionalmente, pelo menos, um fosfolipido especifico.

A composição de acordo com a invenção apresenta, como composto organossilicico, um composto oligomérico cíclico de siloxano da fórmula geral I 3

Fórmula I (Ri-SiO-R2)

e/ou um composto linear de siloxano da fórmula geral II R. 2

R 6

Fórmula II R,(-SiO) -Si-R. j n 4 R, 5

R 7 em que nas duas fórmulas, I e II,

Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e/ou R7 são respectivamente idênticos ou diferentes e são um grupo alquilo(C1-C4), de um modo preferido um grupo alquilo(C1-C4) saturado, e/ou R3 e/ou R4, Rô e/ou R7 são idênticos ou diferentes e são hidrogénio e/ou um grupo hidroxilo e n é um número inteiro entre 0 e 30, de um modo preferido, entre 0 e 8.

Os siloxanos deste género, que são também designados de silicones voláteis e podem ser obtidos comercialmente, têm uma tensão superficial baixa, de um modo preferido, uma tensão superficial na gama entre 18 e 21 dyn/cm, são inertes e possuem uma elevada aptidão reticulante, de modo que são particularmente preferidos nas formulações que são aplicadas topicamente. Isto não está somente relacionado com o facto de estes compostos lineares ou ciclicos de siloxano específicos conferirem, devido a sua inércia, a estabilidade necessária a uma composição formulada com os mesmos, mas também com o facto de estes 4 evaporarem muito rapidamente após a aplicação e possuírem, para além disso, uma boa aptidão para limpeza e dissolução de gorduras, ou substâncias semelhantes a gorduras e outras impurezas, presentes na epiderme, de modo que aquando da aplicação e eventualmente com uma leve fricção ocorre ainda adicionalmente um efeito de limpeza. Para além disso, estes siloxanos ciclicos e/ou lineares são hidrófugos e bem tolerados pela pele, facto pelo qual se destacam também em particular para a utilização tópica.

Uma boa estabilidade e uma elevada capacidade de dissolução ou dispersão, uma filtrabilidade esterilizante, a facilidade de inspecção quanto a partículas estranhas e o efeito hidratante da composição, de acordo com a invenção, são alcançados pelo facto de, como fosfolípido, estar presente, pelo menos, um fosfolípido rico em fosfatidilcolina (1,2-diacilglicero-3-fosfatidilcolina), em que estão previstos, na composição de acordo com a invenção, os fosfolípidos que contenham mais de 70% em peso, em particular, pelo menos, 80% em peso e, de um modo preferido, mais de 90% em peso de f osf atidilcolina, relativamente ao peso total do fosfolípido respectivamente utilizado. A composição de acordo com a invenção contém, além disso, o composto organossilícico numa concentração entre 20% em peso e 85% em peso e o fosfolípido numa concentração entre 5% em peso e 20% em peso. O termo de ingrediente activo farmacêutico usado para a composição, de acordo com a invenção, deve também incluir os ingredientes activos que possuem uma determinada actividade biológica nas plantas, como será ainda explicado em seguida. 5 A composição, de acordo com a invenção, anteriormente descrita, apresenta uma série de vantagens. É assim de reter, em primeiro lugar, que esta possui uma excelente estabilidade, de modo que mesmo durante uma prolongada armazenagem e, em particular, também a elevadas temperaturas, não se verifica qualquer separação dos ingredientes, qualquer aglomeração do ingrediente activo ou dos ingredientes activos nem qualquer degradação química indesejável do ingrediente activo ou dos ingredientes activos. Este facto é tanto mais surpreendente quando se sabe que durante uma armazenagem, os fosfolipidos, em particular também os fosfolipidos contendo fosfatidilcolina, tendem a sofrer uma degradação quimica indesejável, em que os produtos de degradação deste tipo podem então acarretar o risco de catalisar assim a degradação quimica do ingrediente activo ou dos ingredientes activos. No entanto, surpreendentemente, isto não acontece na composição de acordo com a invenção, como já foi descrito anteriormente.

Além disso, pôde verificar-se que, em muitos casos, apenas a existência do, no minimo único, fosfolipido na composição, de acordo com a invenção, possibilita a solubilidade ou dispersabilidade do ingrediente activo ou dos ingredientes activos, ou, pelo menos, melhora-a substancialmente em comparação com as composições conhecidas, que além do ingrediente activo, só apresentam o composto organossilicico anteriormente mencionado, de modo que as possibilidades de preparar formulações se alargam deste modo a um elevado número de ingredientes activos.

Assim, pôde verificar-se, por exemplo, que a solubilidade do ingrediente activo clotrimazole em hexametildissiloxano, quando sozinho, é menor que 0,025% em peso, enquanto este 6 ingrediente activo, numa composição contendo 10% em peso de fosfolípido e 90% em peso de hexametildissiloxano se dissolve numa concentração 10 vezes superior, em que o fosfolipido usado para tal fim apresentou 25% em peso de etanol e 75% em peso de fosfolipido, que continha 76 +_ 3% em peso de fosfatidilcolina, 3 + 3% em peso de lisof osf atidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatidico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros constituintes fosfolipidicos e não-fosfolipidicos, como em particular óleos, gorduras e/ou triglicéridos.

Além disso, a adição do, no minimo único, fosfolipido à composição, de acordo com a invenção, faz com que a composição aplicada local e exteriormente penetre num espaço de tempo extremamente curto, directamente na pele dos seres humanos ou dos animais, ou nas camadas externas das plantas tratadas com a composição, impedindo deste modo que uma composição, de acordo com a invenção, assim aplicada topicamente, seja inadvertidamente removida por fricção ou com água. Com este tipo de aplicação, desenvolve-se em poucos segundos, em primeiro lugar, uma formulação tipo gel na pele, de modo que a composição, inicialmente líquida aquando da aplicação, adere à zona da aplicação por causa desta mudança de consistência e penetra depois rapidamente no interior do corpo.

Além disso, a composição, de acordo com a invenção actua como hidratante tratando correspondentemente as zonas externas do corpo tratadas com a mesma, provocando consequentemente uma correspondente cura ou alívio de forma acelerada. Aplicando a composição, de acordo com a invenção, não se verificam irritações da pele, tais como as que se observam particularmente em utilizadores sensíveis, em seres humanos ou animais, pelo uso 7 de conhecidas composições que não contêm qualquer fosfolipido. Deste modo, a composição, de acordo com a invenção, com um teor máximo de 14% em peso de álcool não causa qualquer dor adicional quando aplicada topicamente à pele sensível ou danificada, como é habitualmente o caso com formulações tópicas convencionais com teores superiores a 14,5% em peso de álcool, pelo que o correspondente utilizador não precisa ultrapassar o obstáculo de aplicação dai resultante, no caso da composição, de acordo com a invenção, garantindo assim o uso regular e reprodutível que assegura afinal o sucesso do tratamento terapêutico. Além disso, a adição do, no minimo único, fosfolipido à composição, de acordo com a invenção, assegura que para numerosos ingredientes activos estruturalmente diferentes se obtêm soluções transparentes ou sistemas finamente dispersos transparentes, que podem ser, por um lado, submetidos a uma filtração esterilizante e podem, por outro lado, ser facilmente inspeccionados quanto a partículas estranhas graças a sua transparência. Esta possibilidade de inspecção é, em particular, muito importante quando a composição, de acordo com a invenção, é formulada para ser aplicada como uma perfusão intravenosa ou injecção.

Em particular para as formas de realização da composição, de acordo com a invenção, que são aplicadas topicamente a seres humanos ou animais, está contido, na composição, um composto organossilícico do tipo mencionado anteriormente, cuja pressão de vapor varia entre 1 kPa e 7 kPa, de um modo preferido entre 3,5 kPa e 5,7 kPa, e cujo ponto de ebulição varia entre 15 °C e 150 °C. Neste caso, os valores da pressão de vapor anteriormente reproduzidos referem-se a uma temperatura de 25 °C, enquanto as indicações para o ponto de ebulição se referem à pressão normal. Estas formas de realização da composição, de acordo com a invenção, apresentam a particular vantagem de serem muito rapidamente absorvidas internamente, de um modo preferido, entre 2 segundos e 30 segundos após a aplicação às respectivas zonas corporais, de modo que não permanecem quaisquer resíduos, em particular também resíduos gordurosos à superfície. Deste modo, nesta configuração da composição, de acordo com a invenção, assegura-se, com alto nível de confiança, que a quantidade aplicada topicamente penetra de facto no corpo num espaço de tempo extremamente curto e que evita-se sujar a roupa, o que confere à composição, de acordo com a invenção, uma elevada aceitação junto do utilizador.

Como vantagem adicional da composição, de acordo com a invenção, que contém os compostos organossilícicos anteriormente mencionados deve referir-se o facto de um composto organossilicico deste tipo ter efeitos refrescantes sobre a área de aplicação da composição, de acordo com a invenção, porque evapora rapidamente, o que provoca uma sensação muito agradável, especialmente quando a composição, de acordo com a invenção, é usada topicamente para o tratamento de estados inflamatórios ou de contusões ou para o tratamento de outras lesões desportivas.

Em formas de realização particularmente preferidas, a composição de acordo com a invenção apresenta em particular, como composto organossilicico, o tetrâmero cíclico da fórmula geral I, em que na fórmula I, n é igual a 4 e Rx e R2 são respectivamente um grupo CH3, o pentâmero cíclico da fórmula geral I, em que na fórmula I, n é igual a 5 e Ri e R2 são respectivamente um grupo CH3 e/ou 9 um siloxano linear da fórmula geral II, em que na fórmula II, n é igual a 2, 3 ou 4 e R2 a R7 são respectivamente um grupo CH3, em que é particularmente preferido o hexametildissiloxano.

Naturalmente que também pode estar contida uma mistura dos siloxanos descritos anteriormente na composição, de acordo com a invenção.

No que respeita ao, no mínimo único, fosfolípido que está contido na composição, de acordo com a invenção, deve notar-se que se trata, neste caso, de um modo preferido, de um fosfolípido ou de uma mistura de fosfolípidos, isolado a partir de matérias-primas naturais, em particular, soja, açafroa, sementes de algodão, girassol e/ou ovo, em que tais fosfolípidos são utilizados, de um modo preferido, na forma de fosfolípidos livres de óleo.

Se num tal fosfolípido, anteriormente descrito, ou mistura de fosfolípidos, rico em fosfatidilcolina, cujos resíduos acilo na posição 1 e na posição 2 consistem ainda adicionalmente em 10 a 15% em peso no resíduo de ácido palmítico, em 1,4 a 4% em peso no resíduo de ácido esteárico, em 3 a 10% em peso do resíduo de ácido oleico, em 61 a 71% em peso do resíduo de ácido linoleico e em 3 a 7% de peso do resíduo de ácido linoleico, relativamente à soma de todos os resíduos acilo na posição 1 e 2, uma tal fosfatidilcolina em combinação com os compostos organossilícicos anteriormente descrito proporciona uma elevada estabilidade química à composição, de acordo com a invenção, de maneira que uma indesejável degradação química do próprio ingrediente activo, ou da própria mistura de ingredientes activos não se verifica de todo ou só ocorre numa extensão completamente 10 insignificante, mesmo no caso de uma armazenagem de vários meses em condições extremas.

Noutra configuração da composição, de acordo com a invenção, esta apresenta um fosfolipido hidrogenado, como fosfolipido, de um modo preferido, uma fosfatidilcolina hidrogenada. Tais fosfolipidos hidrogenados facilitam para além disso a preparação de composições transparentes, de modo a só ser necessária aqui uma breve mistura dos ingredientes da composição, de acordo com a invenção, para preparar soluções, ou dispersões finas, do ingrediente activo, transparentes e filtráveis até à esterilidade que também podem ser depois administradas de forma segura por injecção ou perfusão intravenosa, opcionalmente após filtração esterilizante através de um filtro de 0,2 pm e/ou após uma esterilização adicional.

Variando e ajustando o composto organossilicico, anteriormente descrito, e o, no mínimo único, fosfolipido anteriormente descrito, em combinação com água, pode-se também formular formas de realização da composição, de acordo com a invenção, cujo teor de água varia entre 0% em peso e 5% em peso e em que o composto organossilicico contido na composição e o fosfolipido são misturados de tal modo entre si que a composição forma espontaneamente liposomas e/ou micelas ao entrar em contacto com água. Foi evidenciado, neste caso, que mesmo a fraca concentração de água existente naturalmente na pele e particularmente nas camadas superiores da pele é surpreendentemente suficiente para a formação espontânea destes liposomas e/ou micelas à superfície da pele, de modo que um tal aperfeiçoamento da composição, de acordo com a invenção, é especialmente preferido para a aplicação tópica. 11

Os compostos organossilícicos, o fosfolípido e a água são, de um modo preferido, ajustados entre si na configuração anteriormente descrita da composição, de acordo com a invenção, de tal modo que os liposomas ou micelas formados espontaneamente pela adição de água apresentam partículas de dimensão média entre 50 nm e 4000 nm, em particular entre 250 nm e 1500 nm, de modo que tais liposomas ou micelas são especialmente adequados para transportar os ingredientes activos contidos na composição, de acordo com a invenção, rápida e completamente para o interior do corpo humano ou animal ou para o interior da planta no caso de uma aplicação tópica. Por este meio é também assegurado em particular que o respectivo ingrediente activo alcança, rapidamente e sem ser destruído, a área onde tem que ter a eficiência cosmética ou farmacêutica correspondente.

Dependendo do respectivo uso da composição, de acordo com a invenção, e da sua forma de administração, a composição, de acordo com a invenção, a par do fosfolipido e do, no mínimo único, composto organossilícico do tipo descrito no início apresenta para além disso água, álcool, antioxidantes, emulsionantes não-fosfolipídicos, ingredientes activos farmacêuticos, ingredientes activos cosméticos e/ou outros aditivos como por exemplo substâncias formadoras de gel, espessantes, perfumes, conservantes ou semelhantes.

Em particular, na composição, de acordo com a invenção, a concentração do, no mínimo único, ingrediente activo farmacêutico e/ou do, no mínimo único, ingrediente activo cosmético, na composição, varia entre 0,001% em peso e 30% em peso, de um modo preferido, entre 0,1% em peso e 15% em peso, respectivamente, relativamente à composição pronta a utilizar. 12

Uma forma de realização, particularmente adequada da composição, de acordo com a invenção, de um modo preferido utilizada para a aplicação tópica, prevê que a composição contenha além disso, pelo menos, um álcool, em particular etanol, propanol-1 e/ou propanol-2, em que a concentração do, no minimo único, álcool perfaz um máximo de 14% em peso e varia, de um modo preferido, entre 0,1% em peso e 8,5% em peso respectivamente, relativamente à composição pronta a utilizar. Esta confiquração da composição, de acordo com invenção, tem a vantaqem adicional, de, à partida, esta forma de realização da composição, de acordo com a invenção, já ser estéril devido ao teor de álcool, de modo que se torna desnecessário o recurso a conservantes adicionais. Além disso, verificou-se surpreendentemente, que mesmo no caso do respectivo utilizador ter alta sensibilidade ao álcool, não ocorre irritação da pele desde que a concentração do álcool na composição, de acordo com a invenção, seja limitada a um máximo de 14% em peso. Isto atribui-se ao facto de a composição, de acordo com a invenção, conter como ingredientes essenciais a combinação de composto organossilicico com fosfolipido, de modo que os efeitos negativos do álcool para a pele são eliminados devido a esta combinação que é branda para a pele e tem também efeito curativo na pele. Mesmo quando se aplica uma configuração da composição, de acordo com a invenção, topicamente em áreas da pele altamente inflamadas ou em áreas altamente inflamadas das membranas mucosas, não se verificaram quaisquer efeitos secundários, como por exemplo um ardor desagradável e doloroso.

Quanto ao, no minimo único, ingrediente activo contido na composição, de acordo com a invenção, deve reter-se, em primeiro lugar que a escolha do ingrediente activo depende do uso que se 13 pretende fazer da composição, de acordo com a invenção, se em seres humanos, animais ou em plantas.

Para a aplicação humana ou para a aplicação em animais, a composição, de acordo com a invenção, apresenta em particular um ingrediente activo farmacêutico que é escolhido entre o grupo que compreende anestesiantes locais, antialérgicos, agentes dermatológicos, ingredientes activos no combate a infecções por gripe e constipações, ingredientes activos para o tratamento de neuropatias, ingredientes activos para o tratamento de doenças circulatórias, agentes quimioterapêuticos, quinina, antimicóticos, antibióticos, talidomida, analgésicos, antirreumáticos não-eteróides, leucotrienos, inibidores de leucotrienos, anti-androgénicos, corticóides, antagonistas de receptores opiáceos, inibidores de coagulação sanguínea, inibidores de agregação de plaquetas, antagonistas histamínicos, péptidos e proteínas com actividade reguladora e enzimática, ácidos nucleicos e oligopéptidos, antidiabéticos, prostaglandinas, inibidores da síntese de prostaglandinas, substâncias com actividade antiviral ou virustática, substâncias com actividade antimicrobiana, ingredientes activos contra priões, imunossupressores, hormonas, ingredientes activos para o tratamento de feridas e em particular feridas crónicas, vitaminas, extractos de plantas ou excertos de extractos de plantas, psicofármacos, ingredientes activos para influenciar o sono, analépticos, anestéticos gerais, relaxantes musculares, antiepilépticos, medicamentos contra a doença de Parkinson, antieméticos, substâncias que actuam sobre os gânglios, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso simpático, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso parassimpático, antagonistas de cálcio, agentes cardiovasculares, anti-asmáticos, antitússicos, expectorantes, substâncias que actuam 14 sobre o sistema hepático, diuréticos, coleréticos, desinfectantes, oligoelementos, anti-infecciosos, citostáticos, antimetabolitos, antagonistas de hormonas, imunomoduladores e/ou ingredientes activos contra parasitas internos ou externos.

No entanto, se a composição, de acordo com a invenção, se destina a ser usada na área vegetal, então nesta configuração especifica da composição, de acordo com a invenção, o ingrediente activo presente é um fungicida, um insecticida, um herbicida e/ou um fertilizante absorvível através de partes da folha e/ou partes aéreas das plantas.

Como já foi exposto anteriormente repetidas vezes, a composição, de acordo com a invenção, é também, de um modo preferido, aplicada topicamente, em que todas as formas de administração tópica, como por exemplo uma aplicação tópica em forma de gel, de creme, de spray, de pó, ou de emplastro, são concebíveis para esse efeito.

Em particular, a composição, de acordo com a invenção, para a aplicação tópica apresenta uma viscosidade liquida a pastosa, variando a viscosidade da composição, de um modo preferido, entre 0,4 cSt e 10000 cSt, em particular entre 0,6 cSt e 1500 cSt. Os dados de viscosidade utilizados no presente pedido são todos determinados a 25 °C. Esta forma de administração da composição, de acordo com a invenção, líquida a pastosa, por um lado, pode ser aplicada muito facilmente e, por outro, penetra muito rapidamente no interior do corpo, facto pelo qual ficam assegurados o manuseamento e a eficiência da composição de acordo com a invenção. 15

Em particular, com a aplicação tópica da composição, de acordo com a invenção, anteriormente descrita o, no minimo único, composto organossilícico e o, no minimo único, fosfolipido, bem como opcionalmente um solvente, de um modo preferido, um álcool, são ajustados entre si no que concerne às suas proporções em peso, de tal modo que, após a aplicação da composição na pele humana ou animal numa concentração entre 0,05 g e 0,3 g por 100 cm2 de pele, respectivamente, a composição assim aplicada é absorvida dentro de um período de 1 segundo a 60 segundos, de um modo preferido, dentro de um periodo de 3 segundos a 20 segundos de modo que não restam quaisquer residuos visíveis na pele. Isto evita então sujar a roupa e/ou a remoção por fricção ou arrastamento da composição aplicada topicamente, facto pelo qual é garantido o uso fácil e reprodutível da composição de acordo com a invenção.

Além de, ou em vez dos ingredientes activos anteriormente mencionados, uma outra forma de realização da composição, de acordo com a invenção, apresenta, pelo menos, uma vitamina, e em particular vitamina C, vitamina E, vitamina A e/ou provitamina A, em que estas vitaminas devem ser interpretadas opcionalmente como ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos.

Como já foi explicado anteriormente repetidas vezes, a composição, de acordo com a invenção, pode também ser preparada sob qualquer outra forma de administração, para além da aplicação tópica, em que uma toma da composição, de acordo com a invenção, pode ser efectuada como cápsula, comprimido, supositório, emplastro, spray, aerossol, gel, pó e/ou creme. Além destas formas especificas de administração e/ou da aplicação tópica particularmente preferida, a composição, de acordo com a invenção, pode ser igualmente administrada pela via 16 bucal, nasal, oral, anal, por injecção e/ou perfusão intravenosa.

Aperfeiçoamentos vantajosos da composição, de acordo com a invenção, são indicados nas reivindicações dependentes.

Quanto ao termo água, utilizado no presente texto, é de reter que o termo água inclui não só a própria água per si, isto é, água destilada e/ou desionizada, mas também todos os outros sistemas aquosos, como, em particular, soluções salinas ou soluções tampão, de um modo preferido, tampão de fosfato, tampão de citrato e/ou tampão de acetato. Álcool no sentido da presente descrição inclui todos os álcoois alifáticos com um comprimento da cadeia carbonada de 1 a 30 grupos hidroxilo, bem como com 1 a 10 grupos hidroxilo, mas, de um modo preferido, os álcoois monovalentes C2 a C5 de baixo peso molecular, bem como os correspondentes glicóis divalentes. A composição, de acordo com a invenção, é exemplificada em seguida com maior pormenor com base em exemplos de realização.

Exemplo de realização 1

Formulação de gel pulverizável com o ingrediente activo clotrimazole

Foi preparada uma formulação de gel pulverizável que apresentava os seguintes ingredientes: 17 1% em peso 8% em peso

Clotrimazole

Propanol-2

Hexametildissiloxano

Fosfolípido 78,8% em peso 10% em peso (75% em peso de fosfatidilcolina, 25% em peso de etanol) Óleo de hortelã-pimenta 0,2% em peso 2% em peso 1,2-Propanidol

Para preparar esta formulação, o ingrediente activo cosmético anteriormente mencionado foi primeiro colocado no reactor e dissolvido no fosfolipido que apresentava 75% em peso de fof atidilcolina e 25% em peso de etanol, sob adição de aproximadamente metade da quantidade de hexametildissiloxano anteriormente indicada, sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se obter uma solução clara, foi adicionada a quantidade parcial restante de hexametildissiloxano, sob agitação à temperatura ambiente. A formulação pulverizável preparada deste modo que possuía boas propriedades de formação de gel e de película e que além disso tinha um poderoso efeito molhante foi aplicada nas costas da mão a uma distância de 20 cm com 2 bombadas de spray (cada de 0,2 mL a partir de um sistema mecânico de pulverização, garrafa de vidro escurecido selada com cabeça de pulverização Mistette MARK II). Desenvolveu-se neste caso uma película homogénea uniformemente distribuída que, em 60 segundos, evaporou completamente ou foi absorvida pela pele sem deixar resíduos.

Para determinar a estabilidade, o teor do ingrediente activo foi medido imediatamente após a preparação. Após uma armazenagem de 60 dias a 40 °C e uma armazenagem de 120 dias, também a 40 °C, não se detectou qualquer perda de ingrediente 18 activo. Não foi tampouco detectado o principal produto de degradação do clotrimazole, isto é, o carbinol após a correspondente armazenagem.

Além disso, realizaram-se experiências de armazenagem, em que uma amostra da formulação de spray anteriormente mencionada foi armazenada durante três meses a 4 °C, três meses a 25 °C e três meses a 40 °C, respectivamente. Em nenhuma das amostras armazenadas se verificou uma separação das fases ou uma formação de cristais. Todas as amostras armazenadas tinham baixa viscosidade, eram de cor ligeiramente amarela, transparentes e pulverizáveis, como a amostra inicial.

Além disso, a formulação de spray anteriormente descrita pôde ser inspeccionada quanto à presença de partículas estranhas, pôde ser submetida a uma filtração esterilizante (filtro de 0,2 pm) e pôde preparar-se com simples agitação sem homogeneização e sem qualquer aumento adicional de temperatura ou alteração de pressão.

Para demonstrar a aplicação farmacêutica da formulação antimicótica de spray que apresenta uma alta eficácia contra todas as micoses da pele, em particular pé de atleta, micoses vaginais e/ou micoses das unhas, que são acessíveis ao tratamento externo, a formulação de spray anteriormente descrita e preparada conforme o exemplo de realização 1, foi testada por comparação com um produto comercial convencional que também continha 1% em peso de clotrimazole na qualidade de ingrediente activo, numa formulação contendo mais de 50% de isopropanol e ainda Macrogol 400, bem como propilenoglicol, foi levado a cabo um estudo de compatibilidade em ocultação em 46 voluntários saudáveis (duas vezes 23 voluntários por grupo) (três doses de 19 bomba de spray de 0,2 mL cada, três vezes ao dia, sobre aproximadamente 100 cm2 de pele na área abdominal) durante um período de tratamento de 10 dias.

Como resultado deste estudo, pôde concluir-se que não se evidenciou qualquer reacção da pele em nenhum dos voluntários que foram tratados com a formulação de spray de acordo com o exemplo de realização 1. Não houve qualquer efeito de secagem nem sinais de qualquer intolerância na área pulverizada.

Seis dos voluntários que foram tratados com o produto tradicional mostraram sinais claros de secagem na área da pele abdominal tratada, quando comparada com a área adjacente não tratada. Três destes voluntários acusaram irritação de pele sob a forma de vermelhão e pústulas, além do efeito de secagem da pele.

Exemplo de realização 2

Foram preparadas três formulações diferentes do ingrediente activo ácido acetilsalicílico a ser aplicadas topicamente, em que o procedimento seguido para a preparação destas formulações é o mesmo que o anteriormente descrito para o exemplo de realização 1. As formulações referentes apresentaram os seguintes ingredientes: 20

Formulação Ά Ácido acetilsalicílico 6,95% em peso

Fosfolípido 16,2% em peso

Isopropanol 22,2% em peso

Octametilciclotetrassiloxano 54,65% em peso

Formulação B 5,2% em peso 12,1% em peso 16,6% em peso 66,1% em peso 3% em peso 7,2% em peso 9,8% em peso 80% em peso Ácido acetilsalicilico Fosfolípido Isopropanol Hexametildissiloxano

Formulação C Ácido acetilsalicílico Fosfolípido Isopropanol Hexametildissiloxano

Nas formulações A a C anteriormente mencionadas foi utilizada uma solução de 75% em peso de fosfatidilcolina em 25% em peso de etanol como fosfolípido.

As formulações A a C anteriormente descritas servem para a aplicação tópica e epicutânea local, especialmente na área do controlo da dor (dores de cabeça, dores musculares, reumatismo) e para a diluição de sangue. Estas formulações mantiveram-se 21 estáveis mesmo depois de uma armazenagem por um período superior a três meses a uma temperatura de armazenagem de 40 °C.

Exemplo de realização 3

Uma composição liquida para o tratamento de eczemas, como, em particular, eczemas endógenos, toxico-degenerativos e seborreicos, eczemas alérgicos de contacto, eczemas de congestão, doenças inflamatórias e alérgicas da pele, psoríase, queimadura solar, alopecia areata, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 0,1% em peso 65,4% em peso 5% em peso 8% em peso 21,3% em peso

Hidrocortisona pura Hexametildissiloxano Propanol-2 , pureza extra Fosfolipido Silmogen carrier (Produto comercial da firma Dow Corning) Óleo de hortelã-pimenta 0,15% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 194 nm.

Exemplo de realização 4

Uma composição líquida para o tratamento de eczemas, como, em particular, eczemas endógenos, toxico-degenerativa e seborreicos, eczemas alérgicos de contacto, eczemas de congestão, doenças inflamatórias e alérgicas da pele, psoríase, 22 queimadura solar, alopecia areata, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 0,1% em peso 86,7% em peso 5% em peso 8% em peso 0,2% em peso

Hidrocortisona pura Hexametildissiloxano Propanol-2, pureza extra Fosfolipido Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 205 nm.

Exemplo de realização 5

Uma composição líquida pulverizável para o tratamento de dermatomicoses causadas por dermatófitos, leveduras (por exemplo, espécies de Candida), bolores e outros fungos, envolvendo manifestações inflamatórias ou eczematosas, e/ou prurido, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 0,8% em peso 11,2% em peso 77,8% em peso 10% em peso 0,2% em peso

Clotrimazole

Propanol-2

Hexametildissiloxano Fosfolipido Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 170 nm. 23

Exemplo de realização 6

Uma composição líquida pulverizável para o tratamento de lesões de desporto ou de acidentes, reumatismo de tecidos moles, dor envolvendo o sistema motor nas articulações, músculos e/ou tendões causados por diferentes acidentes, esforços ou outras doenças, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 8,3% em peso 9% em peso 70,2% em peso 12,3% em peso 0,2% em peso

Dexibuprofeno Propanol-2

Hexametildissiloxano

Fosfolípido Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 105 nm.

Exemplo de realização 7

Ibuprofeno Propanol-2

Hexametildissiloxano

Fosfolípido Óleo de hortelã-pimenta 24

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 135 nm.

Exemplo de realização 8

Uma composição líquida pulverizável para o tratamento de eczema endogéneo (dermatite atópica, neurodermite) eczema disidrótico degenerativo vulgar, eczema de contacto, neurodermite, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 0,1% em peso 5% em peso 86,7% em peso 8% em peso 0,2% em peso

Prednisolona

Propanol-2

Hexametildissiloxano Fosfolípido Óleo de hortelã-pimenta

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 400 nm.

Exemplo de realização 9

Uma composição líquida pulverizável para o tratamento de eczemas agudos e crónicos, eczemas atópicos (neurodermite), psoríase, queimaduras de primeiro grau, foi preparada a partir dos seguintes ingredientes: 25

Prednicarbato

Propanol-2 Hexametildissiloxano Fosfolípido Óleo de hortelã-pimenta 0,1% em peso 5% em peso 86,7% em peso 8% em peso 0,2% em peso

Ao ser aplicada à pele, a composição anidra pulverizável anteriormente mencionada desenvolveu espontaneamente liposomas com uma dimensão média de partícula na ordem dos 295 nm.

Os fosfolípidos usados respectivamente nos exemplos 1 e 2, bem como 3 a 7 continham 25% em peso de etanol e 75% em peso de fosfolípido que continha 76 ± 3% em peso de fosfatidilcolina, 3 ± 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatídico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros ingredientes f osfolipídicos e não-fosfolipídicos, como em particular, óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 0 fosfolípido usado respectivamente nos exemplos 8 e 9 continha 15% em peso de isopropanol e 85% em peso de fosfolípido que continha 76 ± 3% em peso de fosfatidilcolina, 3 ± 3% em peso de lisofosfatidilcolina, até 8% em peso de ácido fosfatídico, até 4% em peso de fosfatidiletanolamina e um máximo de 9% em peso de outros ingredientes fosfolipídicos e não-fosfolipídicos, como em particular, óleos, gorduras e/ou triglicéridos. 0 procedimento seguido para preparar as composições descritas no exemplo 5 foi o mesmo que o exposto no exemplo de realização 1. 26

Para preparar as composições descritas nos exemplos de realização 2 a 4 e 6 a 9, o respectivo ingrediente activo foi previamente colocado e dissolvido numa fase que continha o fosfolipido bem como opcionalmente, os agentes auxiliares adicionais (álcool, emulsionante, aromas, etc.), sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se ter preparado uma solução completa e transparente, efectuou-se a adição do siloxano, sob agitação adicional à temperatura ambiente.

Para preparar as composições descritas nos exemplos de realização 1 e 5, o respectivo ingrediente activo foi previamente colocado e dissolvido numa fase que continha o fosfolipido, opcionalmente, os agentes auxiliares adicionais (álcool, emulsionante, aromas, etc.) e continha entre 10% em peso e 40% em peso da respectiva quantidade total do siloxano utilizado, sob agitação à temperatura ambiente. Depois de se ter preparado uma solução completa e transparente, efectuou-se a adição do siloxano remanescente, sob agitação adicional à temperatura ambiente.

Lisboa, 21 de Dezembro de 2010 27

Claims

REIVINDICAÇÕES Composição farmacêutica e/ou cosmética para aplicação em seres humanos, em animais ou em plantas com, pelo menos, um ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético, com, pelo menos um fosfolípido bem como com, pelo menos, um composto organossilicico à base de um diorganossiloxano oligomérico e/ou polimérico, caracterizada por, a) a composição conter entre 20% em peso e 85% em peso do composto organossilicico e entre 5% em peso e 20% em peso do, no minimo único, fosfolipido, b) a composição apresentar, como composto organossilicico, um composto oligomérico ciclico de siloxano da fórmula geral I Fórmula I (RD-SÍO-R2) n e/ou um composto linear de siloxano da fórmula geral II R 2 R 6 Fórmula II R3(‘SÍO)n_Si_R4 R, 5 R, 7 em que nas duas fórmulas, I e II, Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e/ou R7 são respectivamente idênticos ou diferentes e são um grupo alquilo (C1-C4), de um modo preferido, um grupo alquilo(C1-C4) saturado, e/ou R3 e/ou R4, R6 e/ou R7 são idênticos ou diferentes e são hidrogénio e/ou um grupo hidroxilo e n é um número inteiro entre 0 e 30, e por c) a composição apresentar um fosfolipido, que possua mais de 70% em peso de fosfatidilcolina.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por n ser um número inteiro entre 0 e 8.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar um composto organossilícico, cuja pressão de vapor varie entre 1 kPa e 7 kPa, de um modo preferido, entre 3,5 kPa e 5,7 kPa, e cujo ponto de ebulição varie entre 15 °C e 150 °C.
4. Preparação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a preparação apresentar, como composto organossilícico, o tetrâmero cíclico da fórmula geral I, em que na fórmula I, n é igual a 4 e Ri e R2 são respectivamente um grupo CH3, o pentâmero cíclico da fórmula geral I, em que na fórmula I, n é igual a 5 e Ri e R2 são respectivamente um grupo CH3, e/ou 2 um siloxano linear da fórmula geral II, em que na fórmula II, n é igual a 2, 3 ou 4 e R2 , R3, R4, R5, R6 e R7 são respectivamente um grupo CH3.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar, como fosfolípido, um fosfolípido isolado de matérias-primas naturais.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o fosfolípido conter, pelo menos, 80% em peso e, de um modo preferido, mais de 90% em peso de fosfatidilcolina.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o fosfolípido ser um fosfolípido hidrogenado, de um modo preferido, uma fosfatidilcolina hidrogenada.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar entre 0% em peso e 5% em peso de água, e por o composto organossilícico contido na composição e o fosfolípido serem misturados de tal modo entre si que a composição forma espontaneamente liposomas e/ou micelas ao entrar em contacto com água.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por os liposomas ou micelas formados espontaneamente pela adição de água apresentarem partículas de dimensão média entre 50 nm e 4000 nm, em particular entre 250 nm e 1500 nm. 3
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por, a par do, no minimo único, composto organossilicico e do, no mínimo único, fosfolípido, a composição apresentar para além disso água, álcool, antioxidantes, emulsionantes não-fosfolipídicos, ingredientes activos farmacêuticos, ingredientes activos cosméticos e/ou outras substâncias auxiliares.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a concentração do, no mínimo único, ingrediente activo farmacêutico e/ou do, no mínimo único, ingrediente activo cosmético, na composição, variar entre 0,001% em peso e 30% em peso, em particular entre 0,1% em peso e 15% em peso relativamente à composição pronta a utilizar.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição conter para além disso, pelo menos, um álcool, em que a concentração do, no mínimo único, álcool perfaz um máximo de 14% em peso e, de um modo preferido, varia entre 0,1% em peso e 8,5% em peso, respectivamente, relativamente à composição pronta a utilizar.
13. Composição de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, caracterizada por a composição para aplicação em seres humanos ou animais apresentar, pelo menos, um ingrediente activo cosmético e/ou farmacêutico, que é escolhido entre o grupo que compreende anestesiantes locais, antialérgicos, agentes dermatológicos, ingredientes activos no combate a infecções por gripe e constipações, ingredientes activos para o tratamento de neuropatias, 4 ingredientes activos para o tratamento de doenças circulatórias, agentes quimioterapêuticos, quinina, antimicóticos, antibióticos, talidomida, analgésicos, antirreumáticos não-esteróides, leucotrienos, inibidores de leucotrienos, anti-androgénicos, corticóides, antagonistas de receptores opiáceos, inibidores de coagulação sanguínea, inibidores de agregação de plaquetas, antagonistas histaminicos, péptidos e proteínas com actividade reguladora e enzimática, ácidos nucleicos e oligopéptidos, antidiabéticos, prostaglandinas, inibidores da sintese de prostaglandinas, substâncias com actividade antiviral ou virustática, substâncias com actividade antimicrobiana, ingredientes activos contra piões, imunossupressores, hormonas, ingredientes activos para o tratamento de feridas e em particular feridas crónicas, vitaminas, extractos de plantas ou extractos de excertos de plantas, psicofármacos, ingredientes activos para influenciar o sono, analépticos, anestéticos gerais, relaxantes musculares, antiepilépticos, medicamentos contra a doença de Parkinson, antieméticos, substâncias que actuam sobre os gânglios, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso simpático, substâncias que actuam sobre o sistema nervoso parassimpático, antagonistas de cálcio, agentes cardiovasculares, anti-asmáticos, antitússicos, expectorantes, substâncias que actuam sobre o sistema hepático, diuréticos, coleréticos, desinfectantes, oligoelementos, anti-infecciosos, citostáticos, antimetabolitos, antagonistas de hormonas e/ou imunomoduladores.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a composição para a aplicação em 5 plantas apresentar como ingrediente activo, um fungicida, um insecticida, um herbicida e/ou um fertilizante absorvível através de partes da folha e/ou partes aéreas das plantas.
15. Composição de acordo qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar uma viscosidade líquida a pastosa para a aplicação tópica, em que a viscosidade da composição varia, de um modo preferido, entre 0,4 cSt e 10000 cSt, em particular entre 0,6 cSt e 1500 cSt.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por a composição apresentar o composto organossilícico e o, no mínimo único, fosfolípido numa proporção em peso ajustada de um modo tal que, após a aplicação da composição na pele humana ou animal numa concentração entre 0,05 g e 0,3 g, respectivamente por 100 cm2 de pele, não restam quaisquer resíduos visíveis da composição na pele, dentro de um período de 1 segundo a 60 segundos, de um modo preferido, dentro de um período de 3 segundos a 20 segundos.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição apresentar, pelo menos, uma vitamina como ingrediente activo farmacêutico e/ou cosmético.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por a vitamina ser uma vitamina C, vitamina E, vitamina A e/ou provitamina A. 6
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição possuir uma forma de administração que permite uma toma da composição como cápsula, supositório, emplastro, spray, aerossol, gel, pó e/ou creme.
20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser preparada para a aplicação tópica de ingredientes activos farmacêuticos e/ou cosméticos, para a aplicação bucal destes ingredientes activos e/ou para a aplicação oral destes ingredientes activos. Lisboa, 21 de Dezembro de 2010 7