RU2539396C2

RU2539396C2 - Способ трансдермального переноса активных субстанций с использованием ниосом на основе пэг-12 диметикона

Info

Publication number: RU2539396C2
Application number: RU2012136960/15A
Authority: RU
Inventors: Игорь Александрович Базиков
Original assignee: Игорь Александрович Базиков
Priority date: 2012-08-29
Filing date: 2012-08-29
Publication date: 2015-01-20
Also published as: RU2012136960A

Abstract

Изобретение относится к медицине и косметологии и может быть использовано для эффективной трансдермальной доставки широкого спектра активных субстанций (АС). Заявлен способ трансдермальной доставки АС в составе ниосом, полученных из ПЭГ-12 диметикона, характеризующийся тем, что АС включаются в ниосомы при концентрации 10% путем гомогенизации на АПВ гомогенизаторе геля, содержащего 10% ниосом. Изобретение обеспечивает повышение трансдермального эффекта внутритканевой доставки АС в составе ниосом. 3 табл., 2 ил.

Description

Изобретение относится к медицине и косметологии и может быть использовано для доставки активных субстанций в ткани организма через кожные покровы без их механического повреждения и разрушения целостности липидного слоя эпидермиса.

Включение активных субстанций в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона с обработкой на АПВ гомогенизаторе обеспечивает эффективную пролонгированную дозированную трансдермальную доставку активных субстанций в клетки тканей, не нарушая их целостности.

Ниосомы состоят из оболочки нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора ПЭГ-12 диметикон, по структуре подобного строению элементарных биологических мембран и заключенного внутри капсулы и или ее стенки в зависимости от липофильности активной субстанции. Диметикон кополиолы, образующие ниосомы, представляют собой гипоаллергенные соединения кислорода, водорода, кремния и углерода. Наличие ковалентной связи Si-O_в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью и реакционной способностью, позволяет направленно доставлять в ткани широкий спектр активных субстанций: антибиотиков, витаминов, растительных и животных экстрактов, низкомолекулярных пептидов при помощи реакционноспособных участков и целенаправленно их выпускать из везикулы.

Известен метод доставки БАВ с помощью силоксановых эмульгаторов (патент США - US Patent 5364633. Silicone vesicles and entrapment, 15/11/1994), сущность которого заключается во включении растворимого в воде БАВ в везикулы, сформированные из силоксанового поверхностно-активного вещества, предварительном растворении БАВ и вовлечении его в везикулу при добавлении силоксанового поверхностно-активного вещества, легкого перемешивания смеси, дальнейшего удаления избытка воды и БАВ.

Недостатком метода является слабая воспроизводимость везикул, сопровождающаяся образованием мицелл (неполноценных везикул с незначительным внутренним объемом), и, как следствие, недостаточное включение активных веществ в везикулы. Это сопровождается увеличением расхода силоксанового эмульгатора, что может привести к возможному раздражению кожного покрова и удорожанию целевого продукта.

В качестве ближайшего аналога может служить техническое решение, раскрываемое в патенте РФ 2383328, где для переноса активных веществ через кожу используются трансдермальные переносчики - ниосомы, представляющие комплексы амфифильных молекул ПЭГ 12 диметикона, окружающих активные компоненты. Прокладывая себе дорогу через эпидермальный барьер, переносчики тянут за собой БАВ. В качестве БАВ в геле используются экстракт стволовых клеток плаценты свиньи, гиалуроновая кислота, масло авокадо, концентрат Actiflow лаборатории SILAB (Франция), содержащий полисахариды и витамин PP. Содержание ниосом на основе ПЭГ 12 диметикона в составе геля составляет 10-30 масс.%.

Недостатком прототипа является невысокий процент включения активных субстанций из-за их высокой молекулярной массы, большой разброс величин ниосом - от 10 до 10000 нм, что делает невозможным преодоление кожного барьера для крупных молекул, затрудняет стандартизацию конечного продукта, приводит к снижению терапевтической эффективности и дополнительным затратам.

Целью изобретения является повышение трансдермального эффекта внутритканевой доставки активных субстанций в составе ниосом. Поставленная цель достигается применением АПВ гомогенизатора, позволяющего получить низкомолекулярные компоненты.

По отношению к прототипу, заявляемое изобретение отличает то, что полученные из ПЭГ-12 диметикона ниосомы имеют высокий трансдермальный эффект за счет использования АПВ гомогенизатора (APV Lab Series Homogenizers). Это увеличивает процент включения активных субстанций (АС) и стандартизирует размер ниосом, что в итоге позволяет повысить эффективность трансдермальной внутритканевой доставки.

Сущность изобретения

Ниосомы, полученные из ПЭГ-12 диметикона с включенными во внутренний объем активными субстанциями с помощью АПВ гомогенизатора, представляют собой полноценные мультиламеллярные структуры стандартного размера от 20 до 100 нм (рис.1), включающие высокий процент иммобилизованных АС, стабильные при хранении.

Стабильность кремнийорганических частиц против агломерации в значительной степени зависит от электростатической устойчивости, обусловленной значением дзета-потенциала больше, чем +30 mV или ниже -30 mV. Величины дзета-потенциалов образцов ниосом, определенные на Zetasizer nano ZS, составили диапазон от 49,4 mV до 54,6 mV (рис.2). Предложенный метод обладает хорошей воспроизводимостью и высоким процентом включения активных субстанций в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона.

Осуществление изобретения

В качестве АС для инкапсулирования в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона возможно использовать различные фармакологические субстанции, экстракты растительного и животного происхождения. В качестве примеров показана возможность достижения технического результата при инкапсулировании в различных композициях дигидрокверцетина, экстракта коры дуба, клеток плаценты животного происхождения, аскорбиновой кислоты, токоферола ацетата.

Для осуществления способа предлагается использовать гель, содержащий ниосомы для лечения и профилактики пародонтоза. Многонаправленность действия геля позволяет не только убирать внешние проявления пародонтоза, но и бороться с причинами, вызвавшими это заболевание. Ниосомы, полученные из ПЭГ-12 диметикона с включенными во внутренний объем дигидрокверцетином, экстрактом коры дуба и экстрактом клеток плаценты животного происхождения с помощью АПВ гомогенизатора, представляют собой полноценные мультиламеллярные структуры стандартного размера от 20 до 100 нм. Использование кремнийорганических наноконтейнеров - ниосом, позволяет доставить активные субстанции в глубокие слои пародонта, а не работать локально на поверхности поврежденной слизистой полости рта.

Объективно оценить состояние пародонта у больных ОХГКГ до лечения позволило изучение показателей индексов: ПМА, ПИ, CPITN, ИГ. Среднее значение показателя индекса ПИ (0.96±0.12) характеризовало наличие воспалительного процесса в десне. Показатель ПМА (18.52±2.04) отражал преимущественную локализацию воспалительного процесса в десневых сосочках и маргинальной части десны. Индекс CPITN (0.98±0.17) свидетельствовал о нуждаемости в лечебных мероприятиях, в выполнении правил гигиены по уходу за полостью рта и местной медикаментозной терапии. Среднее значение ИГ (1.84±0.39) характеризовало общее гигиеническое состояние полости рта пациентов как удовлетворительное.

Таблица 1
Значения пародонтальных индексов до и после применения стоматологических средств
Подгруппа 1	Стоматологические средства	Пародонтальные индексы
		ПМА %	ПИ	CPITN	ИГ (баллы)
		до лечения
		18,52±2,04	0,96±0,12	0,98±0,17	1,84±0,19
		непосредственно после лечения
	0,05% р-р хлоргексидина	4,87±0,26*	0,37±0,05*	0,23±0,06*	1,24±0,06*
2	5% настойка эвкалипта	11,73±1,21*	0,55±0,16*	0,26±0,45*	1,31±0,18*
3	ниосомальный гель с АС, изготовленный при механическом встряхивании	2,48±0,42*	0,14±0,03*	0,15±0,02*	1,16±0,05*
4	ниосомальный гель с АС, изготовленный при АПВ гомогенизации	0,46±0,07*	0,04±0,01*	0,06±0,01*	1,04±0,03*
*Р≤0,05 по сравнению с данными до лечения.

Индексная оценка пародонта непосредственно после лечения больных исследуемыми препаратами показала, что достоверным преимуществом обладал ниосомальный гель с АС, изготовленный при АПВ гомогенизации, применение которого не только быстро устраняло признаки воспаления, но и улучшало гигиеническое состояние пародонта.

Наиболее высокая терапевтическая активность наблюдалась у геля с 10% содержанием ниосом, имеющего в своем составе дигидрокверцетин 1% и экстракт коры дуба 0,5%.

Примерами переноса гидрофильных и липофильных АС с помощью ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона, служат 5% раствор аскорбиновой кислоты и 5% масляный раствор токоферола ацетата. Эти компоненты могут применяться в качестве антиоксидантов для профилактики повреждающего действия на организм и лечения осложнений при комбинированном лечении онкологических больных.

1.1. Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе.

Изготовление фазы Б производится путем добавления 2% ПЭГ-12 диметикона к 5% раствору аскорбиновой кислоты в отдельной емкости. Процесс проводят при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании на шейкере, в течение 5 минут. Фазу Б, содержащую 5% ниосом, вносят в фазу А при перемешивании. Для стабилизации концентрации водородных ионов (pH) до 6,6-7,0 и формирования структуры геля вносят фазу Г. Образовавшийся в результате гель обрабатывают на АПВ гомогенизаторе APV Lab Series Homogenizers - 1000 (Фаза Д).

1.2. Выполняется аналогично примеру 1, только ниосом вносится в количестве 10%.

1.3. Выполняется аналогично примеру 1, только ниосом вносится в количестве 15%.

Фазы приготовления и рецептура геля с аскорбиновой кислотой представлены в таблице 2.

№ п/п	Таблица 2
	Фазы приготовления и рецептура геля с аскорбиновой кислотой
	Наименование ингредиента	Содержание в % (по массе)
Фаза А
1	Дистиллированная вода	до 100
2	Консервант	0,05
3	Гелеобразователь	2,5
4	Отдушка	0,15
5	Гиалуроновая кислота	0,1
Фаза Б
6	Ниосомы, содержащие аскорбиновую кислоту	5,10,15

Фаза Г
7	Триэтаноламин	2,0
Фаза Д
8	Обработка геля на АПВ гомогенизаторе

2. Способ трансдермального переноса липофильных активных субстанций по п.1, отличающийся тем, что они предварительно смешиваются в отдельной емкости с ПЭГ-12 диметиконом.

На примере липофильной доставляемой активной субстанции в качестве образца мы использовали 5% масляный раствор токоферола ацетата.

2.1. Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания компонентов в смесителе.

Изготовление фазы В отличается предварительным смешиванием 2% ПЭГ-12 диметикона с 5% масляным раствором токоферола ацетата в отдельной емкости и только затем добавлением дистиллированной воды. Процесс проводят при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании на шейкере в течение 5 минут. Фазу В, содержащую 5% эмульсию ниосом, вносятся в фазу А при перемешивании. Для стабилизации концентрации водородных ионов (pH) до 6,6-7,0 и формирования структуры геля вносят фазу Г. Образовавшийся в результате гель эмульгируют на АПВ гомогенизаторе APV Lab Series Homogenizers - 1000 (Фаза Д).

2.2. Выполняется аналогично примеру 1, только эмульсия ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносится в количестве 10%.

2.3. Выполняется аналогично примеру 1, только ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносится в количестве 15%.

Фазы приготовления и рецептура геля с масляным раствором токоферола ацетата представлены в таблице 3.

Таблица 3
Фазы приготовления и рецептура геля с токоферолом ацетата
№ п/п	Фазы приготовления и рецептура геля с токоферолом ацетата

	Наименование ингредиента	Содержание в % (по массе)
Фаза А
1	Дистиллированная вода	до 100
2	Консервант	0,05
3	Гелеобразователь	2,5
4	Отдушка	0,15
5	Гиалуроновая кислота	0,1
Фаза В
7	Ниосомы, содержащие липидную фракцию (5% масляного раствора токоферола ацетата)	5,10,15
Фаза Г
8	Триэтаноламин	2,0
ФазаД
9	Обработка геля на АПВ гомогенизаторе

В ходе проведенных исследований по формированию гелей с содержанием ниосом 5, 10 и 15% экспериментальным путем установлено, что наибольшей стабильностью обладают композиции с 10% содержанием ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона (Государственная фармакопея СССР, XI издание, Выпуск 2).

Наиболее высокий процент включения водорастворимых соединений: 60-82% и жирорастворимых соединений в ниосомы: 78-91%, определялся титрометрически (Государственная фармакопея СССР, XI издание. Выпуск 2) и наблюдался при концентрации активных соединений 10% после воздействия АПВ гомогенизатора.

Claims

Способ трансдермальной доставки активных субстанций (АС) в составе ниосом, полученных из ПЭГ-12 диметикона, характеризующийся тем, что АС включаются в ниосомы при концентрации 10% путем гомогенизации на АПВ гомогенизаторе геля, содержащего 10% ниосом