JP3522832B2 - 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤

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JP3522832B2 JP13906194A JP13906194A JP3522832B2 JP 3522832 B2 JP3522832 B2 JP 3522832B2 JP 13906194 A JP13906194 A JP 13906194A JP 13906194 A JP13906194 A JP 13906194A JP 3522832 B2 JP3522832 B2 JP 3522832B2
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優一 横溝
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収促進剤及びこ
れを含有する皮膚外用剤に関し、詳しくはフォスファチ
ジルエタノールアミンからなる経皮吸収促進剤及びこれ
を含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】皮膚に近い部位における炎症や皮膚上の
疾病に対して、経皮投与経路を用いた薬物治療は、経口
投与等の消化管投与あるいは静脈注射等の血管内投与に
比べて生体による代謝を受けにくいこと、あるいは副作
用の発現が少ないことなどの数々の利点を有しているた
め、古来より広くより頻繁に用いられてきた。この様な
経皮投与経路を用いた薬物治療の成功例としては、経皮
投与することにより、経口投与時に多発した胃潰瘍等の
副作用を著しく軽減したインドメタシンの皮膚外用剤等
を挙げることができる。
【０００３】しかしながら、皮膚は外界より生体を守る
防御機構であるので、経皮投与によって、薬剤を生体内
に輸送せしめることは困難な場合が多く、実用的に用い
られている経皮投与剤は現在のところ極めて少ない。
【０００４】更に、エイゾン等の経皮吸収促進剤を用い
て、経皮吸収を向上させる試みも行われているが、これ
ら経皮吸収促進剤については、炎症の原因になるなどの
安全性上の問題が大きく、従って実使用に用いられるに
至っていない。
【０００５】一方、一般式（Ｉ）で表されるようなフォ
スファチジルエタノールアミンが生体内に広く分布して
いることは知られているが、この化合物が経皮吸収促進
作用を有することは知られておらず、またこれを皮膚外
用剤に含有させて薬効を高めようとする試みもなされて
いない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、安全性が高く、更に経皮吸収促
進作用に優れた経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚
外用剤を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために、経皮吸収促進作用と安全性を指標に種
々の物質についてスクリーニングを重ねた結果、一般式
（Ｉ）で表されるフォスファチジルエタノールアミンに
強い経皮吸収促進作用と高い安全性を見出し本発明を完
成させた。
【０００８】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）に表
されるフォスファチジルエタノールアミンからなる経皮
吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用剤である。
【０００９】
【化３】
【００１０】ただし、（Ｉ）式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ
独立して炭素数１３〜２１のアシル基を表し、且つ、Ｒ
1、Ｒ2の少なくとも一方は不飽和結合を有する。以下、
本発明を詳細に説明する。
【００１１】＜１＞本発明の経皮吸収促進剤 本発明の経皮吸収促進剤は、上記一般式（Ｉ）に示され
るフォスファチジルエタノールアミンからなる。ここ
で、（Ｉ）式中、Ｒ1、Ｒ2は、上記フォスファチジルエ
タノールアミンのエステル部分を構成するアシル基であ
り、それぞれ独立して炭素数１３〜２１の飽和あるいは
不飽和の脂肪酸の残基からなるアシル基であって、且
つ、Ｒ1、Ｒ2の少なくとも一方は、不飽和脂肪酸の残基
からなるアシル基である。
【００１２】エステル化により上述のような炭素数１３
〜２１のアシル基となる飽和脂肪酸としては、例えば、
トリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸、ベヘン酸等が挙げられる。また、エステル化によ
り炭素数１３〜２１のアシル基となる不飽和脂肪酸とし
ては、例えば、オレイン酸、リノール酸、リノレイン
酸、アスクレイン酸、ペトロセリン酸、リチノレイン酸
等が挙げられるが、本発明において好ましくは、オレイ
ン酸、リノール酸、リノレイン酸等を挙げることができ
る。
【００１３】上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチ
ジルエタノールアミンは、生体内に広く分布する物質で
あり、例えば、グラム陰性細菌や鶏卵、牛脳等をエーテ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の有機溶媒で
抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやオクタ
デシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の通常の
手段で精製することにより容易に得られる。
【００１４】また、上記化合物は、通常の化学合成によ
り容易に得られる化合物であり、一般に市販もされてい
るので、本発明においては、これを用いることも可能で
ある。例えば、上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファ
チジルエタノールアミンのうち、Ｒ1、Ｒ2が共に、オレ
イン酸の残基からなるアシル基つまりオレイル基である
化合物ジオレイルフォスファチジルエタノールアミン
は、日本油脂株式会社（商品名：コートソームＭＥ８１
８１）等で製造販売されており、また、Ｒ1、Ｒ2が共
に、リノレイン酸の残基からなるアシル基つまりリノレ
イル基である化合物ジリノレイルフォスファチジルエタ
ノールアミンは、日本精化株式会社製（商品名：フォス
フォリピッドＤＬＰＥ）等で製造販売されているので、
特に入手しやすい化合物といえる。
【００１５】この様な、上記一般式（Ｉ）に表されるフ
ォスファチジルエタノールアミンを経皮吸収促進剤とし
て、薬効成分とともに皮膚外用剤に配合すれば、薬効成
分の経皮吸収性を高めることが可能となる。また、上記
一般式（Ｉ）に表されるフォスファチジルエタノールア
ミンからなる本発明の経皮吸収促進剤は、経皮吸収され
ることにより大きな効果を上げることができるが単独で
は経皮吸収されにくい成分を薬効成分として配合する皮
膚外用剤において、特に効果を発揮することができる。
【００１６】更に、上述のように、本発明の経皮吸収促
進剤となる上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチジ
ルエタノールアミンは生体内に広く分布する物質である
ので、安全性が高いことは言うまでもない。
【００１７】＜２＞本発明の皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤は、薬効成分と共に、経皮吸収促進
剤として、上記一般式（Ｉ）に表されるフォスファチジ
ルエタノールアミンを配合したものである。本発明の皮
膚外用剤における経皮吸収促進剤の配合量は、皮膚外用
剤全量に対して０．０１〜１０重量％であることが好ま
しく、更に１〜５重量％であることがより好ましい。経
皮吸収促進剤の配合量が０．０１重量％未満であると経
皮吸収促進作用が十分得られない場合があり、また１０
重量％を越えて配合すると薬効成分及び他の任意成分の
配合量が制限され、皮膚外用剤としての機能、安定性、
使用感等が損なわれる場合がある。
【００１８】本発明の皮膚外用剤に配合される薬効成分
であるが、皮膚外用剤に薬効成分として用いられる成分
であれば特に限定はされないが、例えば、消炎鎮痛剤、
抗真菌剤、殺菌剤、抗ウィルス剤等を挙げることができ
る。これらの薬効成分のうち、本発明においては、消炎
鎮痛剤、抗真菌剤、殺菌剤等を好ましい薬効成分として
挙げることができ、これらの各種薬効成分は、単独で用
いることも、また、必要に応じて２種類以上の成分を組
み合わせて用いることも可能である。更に、消炎鎮痛剤
は、本発明において最も好ましい薬効成分ということが
できる。これは、上記薬効成分のうち、消炎鎮痛剤の作
用部位が最も深く、最も優れた経皮吸収性を要求される
からである。
【００１９】上記消炎鎮痛剤としては、例えば、インド
メタシン、サリチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウ
ム、フルフェナム酸、ブフェキサマック、イブプロフェ
ン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフ
ェン、フルルビプロフェンアキセチル、フェンブフェ
ン、メフェナム酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、
テノキシカム、フェルビナク、トコレチナート、ヒドロ
コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、
ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシロノン、ト
リアムシロノンアセトニド、フルメタゾン、フルオシノ
ニド、ベクロメタゾン、フルオシノロン、フルオキシコ
ルチド、モメタゾン、クロベタゾン、クロベタゾール等
のステロイド系あるいは非ステロイド系化合物、及びこ
れらの誘導体を好ましく挙げることができる。また、こ
れらのうちで最も好ましい消炎鎮痛剤は、経皮吸収以外
の投与経路で副作用が大きく、経皮吸収性が十分ではな
いインドメタシン及びその誘導体である。
【００２０】上記消炎鎮痛剤として挙げた各種化合物の
誘導体としては、本発明の効果を損なわない限りにおい
て、特に限定はされず、例えば、生理的に許容される、
酸あるいは塩基の塩、エステル類、ケタール類、アセタ
ール類、ヘミアセタール類を挙げることができる。これ
らの誘導体は、上記各種化合物を常法により処理するこ
とにより容易に得られる。
【００２１】本発明の皮膚外用剤には、消炎鎮痛剤とし
て、上記各種化合物及びこれら化合物の各種誘導体から
選ばれる１種を単独で用いてもよく、また２種以上を組
み合わせて用いることも可能である。また、本発明の皮
膚外用剤における上記消炎鎮痛剤の配合量は、配合する
消炎鎮痛剤の種類により大きく異なるが、概ね皮膚外用
剤全量に対して、０．０１〜１０重量％で、更に好まし
くは０．１〜５重量％である。
【００２２】上記抗真菌剤としては、例えば、トルナフ
テート、クロトリマゾール、ハロプロジン、トリコマイ
シン、ペシミロン、ピロールニトリン、ナイスタチン、
エキサラミド、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、
硝酸イソコナゾール、ビフォナゾール、テルビナフィン
等及びこれらの誘導体を好ましく挙げることができる。
【００２３】上記抗真菌剤として挙げた各種化合物の誘
導体としては、本発明の効果を損なわない限りにおい
て、特に限定はされず、例えば、生理的に許容される、
酸あるいは塩基の塩、エステル類、ケタール類、アセタ
ール類、ヘミアセタール類を挙げることができる。これ
らの誘導体は、上記各種化合物を常法により処理するこ
とにより容易に得られる。
【００２４】本発明の皮膚外用剤には、抗真菌剤とし
て、上記各種化合物及びこれら化合物の各種誘導体から
選ばれる１種を単独で用いてもよく、また２種以上を組
み合わせて用いることも可能である。また、本発明の皮
膚外用剤における上記抗真菌剤の配合量は、配合する抗
真菌剤の種類により大きく異なるが、概ね皮膚外用剤全
量に対して、０．０１〜１０重量％で、更に好ましくは
０．１〜５重量％である。
【００２５】上記殺菌剤としては、例えば、ヘキサクロ
ロフェン、レゾルシン、クリスタルバイオレット、塩化
ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸ク
ロルヘキシジン等が挙げられ、これらの１種又は２種以
上を本発明の皮膚外用剤に配合することができる。配合
量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％
が好ましく、更に好ましくは０．１〜５重量％である。
【００２６】本発明の皮膚外用剤には、上記各成分の他
に、通常、皮膚外用剤に配合される任意成分を配合する
ことができる。この様な任意成分は、皮膚外用剤で用い
られている成分であれば特に限定はされないが、例え
ば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、増粘剤、油脂類、高級アルコール類、高級脂肪酸
類、界面活性剤類、防腐剤、抗酸化剤、紫外線吸収剤、
着色料、香料、水溶性高分子、粉体類、粘着剤等が挙げ
られる。
【００２７】本発明の皮膚外用剤の剤型は、特に限定さ
れず、例えば、ローション剤、水性ゲル剤、油性ゲル
剤、クリーム剤、乳液剤、スティック剤、粉剤等、通常
皮膚外用剤として用いられている剤型が挙げられる。ま
た、布、あるいは高分子シートに延展させた後、貼付す
る貼付剤として用いてもよい。
【００２８】本発明の皮膚外用剤の投与量であるが、適
当量を１日数回患部又は患部の近傍に投与すればよい。
【００２９】
【作用】本発明の経皮吸収促進剤である上記一般式
（Ｉ）で表されるフォスファチジルエタノールアミンと
してジオレイルフォスファチジルエタノールアミンを用
いて、消炎鎮痛剤であるインドメタシンの経皮吸収速
度、量が促進される程度を調べ、本発明の経皮吸収促進
剤の経皮吸収促進作用を評価した。なお、ジオレイルフ
ォスファチジルエタノールアミンは、日本油脂株式会社
製のコートソームＭＥ８１８１を用いた。
【００３０】セル中央部に膜が装着でき、膜を挟んで上
下にこの膜に接する状態で液体を投入することができる
構造の拡散セルを用いて経皮吸収試験を行った。上記拡
散セルに雄性モルモットの背部皮膚を装着し、この皮膚
を挟んでセル上部には試験液としてインドメタシン１重
量％とジオレイルフォスファチジルエタノールアミン１
重量％とを含有するプロピレングリコール溶液１ｍＬを
皮膚上に塗布し、またセル下部にはレセプター液として
ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を上記モルモットの
背部皮膚に接する位置まで入れ、拡散セル全体を３７℃
の恒温水層に入れた。なお、レセプター液を投入したセ
ル下部にはレセプター液と一緒に回転子を入れておき、
実験の間マグネチックスターラーを用いてレセプター液
を撹拌し続けた。
【００３１】この拡散セルから一定時間毎にレセプター
液をサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーを用
いてレセプター液中のインドメタシンの濃度を測定し
た。この測定値より、経皮吸収速度と試験開始から２４
時間後までの経皮吸収量を求めた。なお、コントロール
にはインドメタシンの１重量％プロピレングリコール溶
液を用いた。結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】
【００３３】この結果から、ジオレイルフォスファチジ
ルエタノールアミンは、インドメタシンの経皮吸収速度
を早め、経皮吸収量を増大していることが明らかであ
り、従って本発明の経皮吸収促進剤は、経皮吸収促進作
用に優れているといえる。
【００３４】
【実施例】以下に本発明の実施例を説明する。なお、実
施例において本発明の経皮吸収促進剤として用いたジオ
レイルフォスファチジルエタノールアミンは、日本油脂
株式会社製のコートソームＭＥ８１８１であり、ジリノ
レイルフォスファチジルエタノールアミンは、日本精化
株式会社製のフォスフォリピッドＤＬＰＥであった。ま
た、以下に用いる配合量は全て重量部である。
【００３５】
【実施例１〜１１】 ローション剤 表２に示す成分を加温溶解し冷却してローション剤を得
た。
【００３６】
【表２】
【００３７】
【実施例１２】 スティック剤 表３に示す成分を加温溶解し冷却成形してスティック剤
を得た。
【００３８】
【表３】
【００３９】
【実施例１３】 クリーム 表４に示すＡ成分、Ｂ成分を別々に８０℃で加熱溶解
し、Ａ成分にＢ成分を撹拌しながら徐々に加え冷却して
クリームを得た。また、同様にして本発明の経皮吸収促
進剤であるジオレイリルフォスファチジルエタノールア
ミンを含有しない比較例のクリームを製造した。
【００４０】
【表４】
【００４１】＜本発明の皮膚外用剤の評価＞上記実施例
１３及び比較例１で得られたクリームについて実使用試
験を行い、薬効成分であるインドメタシンが経皮吸収さ
れ抗炎症作用を発現する程度について評価した。
【００４２】関節炎患者から選ばれたパネラー１２名を
任意に６名づつＡ、Ｂの２群に分け、Ａ群には、最初の
１週間は実施例１３のクリームを、次の１週間は比較例
１のクリームを使ってもらい、Ｂ群には最初の１週間は
比較例１のクリームを、次の１週間は実施例１３のクリ
ームを使ってもらい、その後アンケートにてどちらのク
リームの方が痛みをやわらげたかを聞いた。結果を、表
５に示す。
【００４３】
【表５】
【００４４】これより、使用した順番に係わらず、実施
例１３のクリームの方が痛みをやわらげる作用が高いこ
とがわかる。これは、実施例１３のクリームの方が本発
明の経皮吸収促進剤の作用により、消炎鎮痛剤をより多
く経皮吸収させているためである。更に、上記実使用試
験において、湿疹やかぶれ等の好ましくない症状は見ら
れず、本発明の経皮吸収促進剤の安全性が優れているこ
とが裏付けられた。
【００４５】
【発明の効果】本発明の経皮吸収促進剤は、安全性が高
く、更に経皮吸収促進作用に優れる。また、本発明の経
皮吸収促進剤を含有する皮膚外用剤は、長期連用が可能
であると共に薬効成分がよく経皮吸収されるので優れた
薬効を現すことが可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/54 31/54 31/57 31/57 31/58 31/58 31/60 31/60 31/70 31/70 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 31/00 31/00 (56)参考文献 特開 平１−174355（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−96431（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00,31/00 A61K 45/00,47/00 A61P 29/00,31/00

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表されるジアシル体
    のフォスファチジルエタノールアミンを含有する経皮吸
    収促進剤（但し、リゾ体のフォスファチジルエタノール
    アミンを含有する経皮吸収促進剤を除く）。 【化１】 ただし、（Ｉ）式中、Ｒ1、Ｒ2はそれぞれ独立して炭素
    数１３〜２１のアシル基を表し、且つ、Ｒ1、Ｒ2の少な
    くとも一方は不飽和結合を有する。
  2. 【請求項２】 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2
    とも不飽和結合を有することを特徴とする、請求項１に
    記載の経皮吸収促進剤。
  3. 【請求項３】 前記不飽和結合を有するアシル基が、オ
    レイン酸、リノール酸、リノレイン酸の残基から選ばれ
    ることを特徴とする請求項１又は２に記載の経皮吸収促
    進剤。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れかに記載の経皮吸収
    促進剤を含有する皮膚外用剤（但し、下記（ａ）式で表
    されるリン脂質又はその医薬的に許容される塩を含有す
    る皮膚外用剤を除く）。 【化２】 ただし、（ａ）式中、ｍは２または３を表し、Ｒ 1 およ
    びＲ 2 は互いに独立にアルキル、アルケニル、またはア
    シルを表し、各々は１０〜２０個の炭素原子を有するも
    のとし、Ｘは直接結合、Ｃ 1 −Ｃ 4 −アルキレン、Ｃ 2 −
    Ｃ 4 −アルケニレン、ヒドロキシ置換Ｃ 1 −Ｃ 4 −アルキ
    レンまたはヒドロキシ置換Ｃ 2 −Ｃ 4 −アルケニレンを表
    す。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の皮膚外用剤において、
    薬効成分として消炎鎮痛剤を含有することを特徴とする
    皮膚外用剤。
  6. 【請求項６】 前記消炎鎮痛剤が、インドメタシン、サ
    リチル酸メチル、ジクロフェナクナトリウム、フルフェ
    ナム酸、ブフェキサマック、イブプロフェン、ザルトプ
    ロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルル
    ビプロフェンアキセチル、フェンブフェン、メフェナム
    酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、
    フェルビナク、トコレチナート、ヒドロコルチゾン、プ
    レドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、
    デキサメタゾン、トリアムシロノン、トリアムシロノン
    アセトニド、フルメタゾン、フルオシノニド、ベクロメ
    タゾン、フルオシノロン、フルオキシコルチド、モメタ
    ゾン、クロベタゾン、クロベタゾール及びこれらの誘導
    体から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の皮膚
    外用剤。
  7. 【請求項７】 前記誘導体が、塩、エステル、ケター
    ル、アセタール及びヘミアセタールから選ばれることを
    特徴とする請求項６に記載の皮膚外用剤。
  8. 【請求項８】 前記消炎鎮痛剤の含有量が、皮膚外用剤
    全量に対して、０．０１〜１０重量％であることを特徴
    とする請求項５〜７のいずれか１項に記載の皮膚外用
    剤。
  9. 【請求項９】 請求項４に記載の皮膚外用剤において、
    薬効成分として抗真菌剤を含有することを特徴とする皮
    膚外用剤。
  10. 【請求項１０】 前記抗真菌剤がトルナフテート、クロ
    トリマゾール、ハロプロジン、トリコマイシン、ペシミ
    ロン、ピロールニトリン、ナイスタチン、エキサラミ
    ド、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコ
    ナゾール、ビフォナゾール、テルビナフィンから選ばれ
    ることを特徴とする請求項９に記載の皮膚外用剤。
  11. 【請求項１１】 前記抗真菌剤の含有量が、皮膚外用剤
    全量に対して、０．０１〜１０重量％であることを特徴
    とする請求項９又は１０に記載の皮膚外用剤。
  12. 【請求項１２】 請求項４に記載の皮膚外用剤におい
    て、薬効成分として殺菌剤を含有することを特徴とする
    皮膚外用剤。
  13. 【請求項１３】 前記殺菌剤が、ヘキサクロロフェン、
    レゾルシン、クリスタルバイオレット、塩化ベンゼトニ
    ウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシ
    ジンから選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の
    皮膚外用剤。
  14. 【請求項１４】 前記殺菌剤の含有量が、皮膚外用剤全
    量に対して０．０１〜１０重量％であることを特徴とす
    る請求項１２又は１３に記載の皮膚外用剤。
  15. 【請求項１５】 前記経皮吸収促進剤の含有量が、皮膚
    外用剤全量に対して０．０１〜１０重量％であることを
    特徴とする請求項４〜１４のいずれか１項に記載の皮膚
    外用剤。
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