ES2974663T3

ES2974663T3 - Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio

Info

Publication number: ES2974663T3
Application number: ES16173517T
Authority: ES
Inventors: Bernhard Günther; Bastian Theisinger; Sonja Theisinger; Dieter Scherer
Original assignee: Novaliq GmbH
Current assignee: Novaliq GmbH
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2024-07-01
Anticipated expiration: 2033-09-12
Also published as: US20180071229A1; US20240350425A1; EP2895158B1; AU2013314370A1; EP3100722B1; CN113679699B; CA2883002C; KR102158400B1; AU2018201364A1; CN113679697A; AU2016219611B2; ES2770398T3; CA2997744C; JP2018111704A; MY166228A; CN113679698B; BR112015004997B1; KR101874219B1; MX363182B; CN104619314B

Abstract

La invención proporciona nuevas composiciones que comprenden al menos dos o más alcanos semifluorados. Las composiciones se pueden usar como medicamentos que se administran tópicamente a un ojo o tejido oftálmico, tales como para su uso en el tratamiento de queratoconjuntivitis seca (ojo seco) y/o disfunción de las glándulas de Meibomio y síntomas asociados con las mismas. La invención proporciona además kits que comprenden tales composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Alcanos semifluorados para uso en la solubilización de meibomio

Campo

La presente invención está en el campo de las composiciones oftálmicas, en particular composiciones oftálmicas tópicas que son útiles en un método para tratar los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos mediante la solubilización de lípidos de meibomio y la eliminación del meibomio anormal y obstructivo que se encuentra en los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos, comprendiendo el método administrar por vía tópica el alcano semifluorado al ojo de un paciente.

Antecedentes

La queratoconjuntivitis seca, también conocida como enfermedad del ojo seco o síndrome lagrimal disfuncional, es un trastorno multifuncional de la película lagrimal y de la superficie ocular que provoca molestias, alteraciones visuales y, a menudo, incluso daños en la superficie ocular. Su prevalencia difiere ampliamente según las regiones y se estima que varía entre aproximadamente el 7,4 % en Estados Unidos y aproximadamente el 33 % en Japón (J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412).

Según otra estimación, solo en Estados Unidos aproximadamente 3,2 millones de mujeres y 1,05 millones de hombres padecen queratoconjuntivitis seca. Si se consideran también los casos sintomáticamente leves, en Estados Unidos podría haber hasta 20 millones de personas afectadas.

La principal función fisiológica de la película lagrimal es la lubricación de la superficie ocular y del párpado interno. Además, aporta a la superficie ocular los nutrientes que necesita y proporciona una superficie óptica suave y regular para el ojo. Además, protege la superficie ocular contra patógenos mediante diversos mecanismos, incluida la eliminación mecánica de partículas extrañas, pero también mediante las sustancias antimicrobianas que contiene. En consecuencia, la pérdida de estabilidad dinámica de la estructura, composición, volumen y distribución, así como del aclaramiento de la película lagrimal, puede provocar el desarrollo de la enfermedad del ojo seco.

La película lagrimal es una estructura dinámica compuesta por un componente mucoso, un componente acuoso y un componente lipídico. La capa más interna de la película es la capa o componente mucoso, que está unido al epitelio ocular por medio de la interacción de moléculas de mucina producidas por las células caliciformes de la conjuntiva y por las células escamosas estratificadas de la conjuntiva y la córnea. El efecto lubricante de la película lagrimal depende sustancialmente de la capa mucosa y de su composición.

Encima de la capa mucosa se encuentra la capa acuosa producida por las glándulas lagrimales principales y accesorias. Su función principal es hidratar el componente mucoso y contribuir al transporte de nutrientes, electrolitos, compuestos antibacterianos y oxígeno a la superficie ocular. El componente acuoso contiene agua, electrolitos, lisozima, lactoferrina, inmunoglobulinas (en particular IgA), retinol, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento epidérmico como constituyentes importantes.

La capa más externa es la capa lipídica, que cubre la capa acuosa. La capa lipídica se forma a partir de meibomio (una mezcla compleja de lípidos polares y no polares que incluye cera y ésteres de colesterol, fosfolípidos, diglicéridos y triglicéridos e hidrocarburos) secretados por las glándulas de meibomio (tarsianas) que se encuentran en las placas tarsales de los párpados y, en cierta medida, también por las glándulas de Zeis que se abren en los folículos de las pestañas. La mezcla de lípidos, que tiene un punto de fusión bajo y permanece líquida a la temperatura del tejido y de la córnea, se secreta en el depósito lagrimal de los márgenes de los párpados superior e inferior. Se entiende que la acción de parpadeo ayuda a estimular la propagación y mezcla de los lípidos en la capa lipídica. La función principal de la capa lipídica es reducir la tasa de evaporación de la capa acuosa por evaporación, pero sus funciones también incluyen mejorar la propagación de la película lagrimal, formar una barrera para impedir la contaminación de la película lagrimal y proporcionar una superficie óptica transparente. Se ha propuesto que una mayor estabilidad de la película lagrimal está asociada con una capa lipídica más gruesa de la película lagrimal.

Hoy en día se reconoce que la queratoconjuntivitis seca es un trastorno complejo y multifuncional que implica varios mecanismos fisiopatológicos interactuantes que apenas se comienzan a comprender (H. D. Perry, Am. J. Man. Care 13:3, S79-S87, 2008). Los dos mecanismos que se analizan como fundamentales en la etiología de esta enfermedad y que también parecen reforzarse mutuamente son la hiperosmolaridad lagrimal y la inestabilidad de la película lagrimal. El fluido lagrimal hiperosmolar puede resultar de una evaporación excesiva de la película lagrimal o de un flujo acuoso reducido. Activa una cascada inflamatoria y provoca la liberación de mediadores inflamatorios en el fluido lagrimal, con múltiples efectos fisiopatológicos que finalmente provocan un aumento adicional de la evaporación de la película lagrimal y de su inestabilidad. Por tanto, la inestabilidad de la película lagrimal puede ser consecuencia de la hiperosmolaridad. De forma alternativa, la inestabilidad de la película lagrimal también puede desarrollarse a través de su propia vía etiológica, por ejemplo, por medio de anomalías en la composición de la capa lipídica, tal como la enfermedad de las glándulas de Meibomio.

El ciclo de inflamación es uno de los procesos clave que mantienen y potencialmente desarrollan la enfermedad del ojo seco. Dependiendo de la gravedad de la afección, los pacientes suelen desarrollar una metafase escamosa reversible y erosiones puntiformes del epitelio ocular. Algunas enfermedades secundarias cuyo desarrollo puede desencadenarse por la enfermedad del ojo seco incluyen queratitis filamentosa, queratitis microbiana, neovascularización corneal y queratinización de la superficie ocular.

Hoy en día se distinguen dos categorías principales de enfermedad del ojo seco (EOS), que son la EOS por déficit acuoso y la EOS evaporativa. Estas afecciones no son necesariamente excluyentes entre sí.

Dentro de la clase de formas de EOS por déficit acuoso, se diferencian dos subtipos principales, asociados al síndrome de Sjogren y no asociados al síndrome de Sjogren. Los pacientes con síndrome de Sjogren padecen trastornos autoinmunes en los que las glándulas lagrimales son invadidas por linfocitos T activados, lo que provoca no solo queratoconjuntivitis seca sino también sequedad en la boca. El síndrome de Sjogren puede ser una enfermedad primaria o el resultado de otras enfermedades autoinmunes tal como el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. Los pacientes que padecen EOS por déficit acuoso no asociado al síndrome de Sjogren normalmente tienen insuficiencia de la glándula lagrimal, obstrucción del conducto lagrimal o hiposecreción refleja.

La segunda clase principal, la EOS evaporativa, también es algo heterogénea y puede desarrollarse como resultado de diversas causas fundamentales. Las causas asociadas con una mayor pérdida por evaporación de la película lagrimal incluyen la enfermedad de las glándulas de Meibomio, los trastornos en la abertura de los párpados, los trastornos del parpadeo (como en la enfermedad de Parkinson) o los trastornos de la superficie ocular (como en la conjuntivitis alérgica). En particular, las enfermedades de las glándulas de meibomio se asocian predominantemente con la enfermedad del ojo seco evaporativo. Por ejemplo, la disfunción de las glándulas de meibomio puede provocar cambios en la secreción cuantitativa o cualitativa de los componentes lipídicos necesarios para la película lagrimal. Esto, a su vez, puede provocar un fallo en la formación de una película lagrimal estable y continua, lo que va seguido de pérdida por evaporación e hiperosmolaridad. La disfunción de la glándula de meibomio a menudo puede caracterizarse por obstrucción y obstrucción de la glándula mediante hiperqueratinización de la glándula y aumento de la viscosidad del meibomio. La disfunción puede surgir de una enfermedad primaria relacionada con el margen palpebral o de una enfermedad secundaria derivada de trastornos sistémicos tales como el acné rosáceo o la dermatitis seborreica.

Entre los muchos factores de riesgo de la enfermedad del ojo seco que se conocen hoy en día, algunos de los mejor estudiados son la edad avanzada y el sexo femenino. Parece que, en particular, las mujeres posmenopáusicas tienen una producción reducida de lágrimas, probablemente relacionada con efectos hormonales que aún no se conocen muy bien. Otros factores de riesgo incluyen dietas bajas en ácidos grasos omega-3, factores ocupacionales (p. ej., asociados con una frecuencia de parpadeo reducida), condiciones ambientales, uso de lentes de contacto, cirugía oftálmica, determinados medicamentos sistémicos (anticolinérgicos, betabloqueantes, isotretinoína, interferones, hormonas) y medicamentos oftálmicos (cualquier colirio administrado con frecuencia, incluidas lágrimas artificiales; especialmente formulaciones que contienen conservantes), y varias enfermedades primarias tales como la enfermedad de Parkinson, la hepatitis C, la infección por VIH y la diabetes mellitus.

El tratamiento de la enfermedad del ojo seco se basa en enfoques farmacológicos y no farmacológicos y las opciones terapéuticas dependen significativamente de la gravedad del estado de la enfermedad (M. A. Lemp, Am. J. Man. Care 14:3, S88-S101,2008).

Se requieren tratamientos farmacológicos para las formas moderadas a más graves de queratoconjuntivitis seca. Sin embargo, actualmente no existen muchas terapias farmacológicas disponibles que hayan demostrado ser eficaces y/o que se hayan autorizado por las agencias reguladoras. Se han propuesto opciones de tratamiento con ingredientes farmacéuticos activos tales como secretagogos (p. ej., agentes colinérgicos tales como los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina) para estimular la producción de lágrimas y agentes antiinflamatorios tales como los corticosteroides y las tetraciclinas orales. En los Estados Unidos, el principal tratamiento farmacológico para la queratoconjuntivitis seca de moderada a grave es con ciclosporina (es decir, ciclosporina A, también conocida como ciclosporina A), que es un medicamento aprobado en forma de emulsiones oftálmicas (Restatis®) para aumentar "... la producción de lágrimas en pacientes cuya producción de lágrimas se supone que es reprimida a causa de la inflamación ocular asociada con la queratoconjuntivitis seca." (Información para la prescripción de Restasis). En este caso, según las pruebas disponibles, la ciclosporina tópica probablemente modifique la enfermedad y no sea solo un paliativo.

Los enfoques no farmacológicos para tratar la enfermedad del ojo seco y sus síntomas se utilizan inicialmente cuando solo se presentan síntomas leves, pero también como medidas paliativas para apoyar las intervenciones farmacológicas y médicas. Los enfoques no farmacológicos pueden incluir evitar factores agravantes tales como el aire seco, el viento y las corrientes de aire, el humo del tabaco y la modificación de los hábitos de trabajo; higiene de los párpados; suplementación con lágrimas; retención física de lágrimas mediante tapones puntales o lentes de contacto terapéuticas. En el caso de la enfermedad del ojo seco agravada o causada por una disfunción de las glándulas de Meibomio, también se suelen recomendar medidas como compresas térmicas, masajes en los párpados o expresión forzada de las glándulas.

El pilar del tratamiento no farmacológico de la EOS es el uso de lágrimas artificiales para la sustitución de las lágrimas. La mayoría de los productos disponibles están diseñados como lubricantes. Además, pueden funcionar como portadores de nutrientes y electrolitos (principalmente, potasio y bicarbonato), y algunos productos intentan corregir parámetros físicos tal como el aumento de la osmolaridad en determinadas formas de EOS. El principal componente funcional de las composiciones de lágrimas artificiales es un agente que aumenta o ajusta la viscosidad, para aumentar el tiempo de retención en la superficie ocular y que al mismo tiempo también presenta funcionalidad lubricante. Los compuestos comunes utilizados para este propósito incluyen carboximetilcelulosa y su sal de sodio (CMC, carmelosa), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa), ácido hialurónico y su sal de sodio y goma hidroxipropilguar. Hidrocoloides tales como la goma hidroxipropilguar o el ácido hialurónico presentan cierto grado de bioadhesividad y pueden actuar para añadir volumen a la película lagrimal. Sin embargo, las composiciones con una viscosidad relativamente alta, y en particular las formulaciones de tipo gel, pueden tener tendencia a provocar una visión borrosa, así como tendencia a endurecerse y formar residuos en los márgenes de los ojos y las pestañas.

Algunas lágrimas artificiales comprenden lípidos como sustitutos del componente lipídico, con la intención de imitar la capa lipídica de la película lagrimal natural para disminuir la tasa de evaporación del fluido lagrimal. Por ejemplo, el documento US 5,981,607 divulga composiciones para el alivio de los síntomas relacionados con el ojo seco, emulsiones basadas en glicéridos grasos superiores tales como aceite de ricino, aceite de maíz o aceite de girasol o aceite mineral ligero. Sin embargo, estos tipos de lípidos están poco relacionados física y bioquímicamente con las composiciones de lípidos nativos. Asimismo, el destino exacto de una emulsión mezclada con fluido lagrimal en un entorno fisiológico no es completamente predecible, especialmente en vista de la variabilidad en el volumen y contenido de la película lagrimal en pacientes con el ojo seco.

En general, una de las desventajas de dichas formulaciones que comprenden aceite para la administración oftálmica es que intrínsecamente pueden tener un impacto negativo en la visión. Ya sea que se utilicen como soluciones oleosas o como emulsiones de aceite en agua, presentan un índice de refracción que difiere sustancialmente del del fluido lagrimal fisiológico, lo que provoca alteraciones visuales y visión borrosa.

Asimismo, a diferencia de los sistemas monofásicos, las emulsiones pueden ser más complejas y difíciles de fabricar, especialmente en forma estéril. Con frecuencia, las emulsiones no son fácilmente esterilizables mediante tratamiento térmico sin impacto negativo sobre las propiedades físicas de la emulsión. Por otro lado, el procesamiento aséptico es complejo, costoso y está asociado con mayores riesgos de fallo, es decir, contaminación microbiana.

Las emulsiones de aceite en agua también son más propensas a la contaminación microbiana durante su uso. Si se presentaran en envases multidosis que, en principio, son más económicos y cómodos para los pacientes que los viales de un solo uso, habría que conservarlos para garantizar su calidad microbiológica.

Al mismo tiempo, sin embargo, los conservantes que pueden utilizarse en las formulaciones oftálmicas son potencialmente dañinos para el ojo, en particular para la superficie ocular, y deben evitarse en el contexto de la enfermedad del ojo seco. Por lo menos en años anteriores, las formulaciones multidosis para la administración oftálmica debían conservarse utilizando un conservante fisiológicamente aceptable para reducir el riesgo de contaminación e infección microbiana. Sin embargo, la mayoría de los conservantes son problemáticos para los pacientes con EOS porque tienen el potencial de afectar negativamente la superficie ocular, lo cual contrarresta la intención terapéutica. Esto es en particular relevante en pacientes con síntomas de enfermedad del ojo seco de moderados a graves que pueden requerir un uso frecuente para aliviar los síntomas, así como en pacientes que requieren múltiples medicamentos conservados por vía tópica.

Como alternativa, se desarrollaron envases monodosis para la administración de formulaciones sin conservantes. Sin embargo, estos son menos rentables y cómodos de manejar para el paciente que los frascos multidosis convencionales. Además, las formulaciones oftálmicas que utilizan conservantes "evanescentes", tal como el clorito de sodio o el perborato de sodio, que pueden convertirse en iones no tóxicos y agua después de la instilación y el contacto con la película lagrimal, aún pueden resultar irritantes para los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades graves que tal vez no tengan suficiente volumen lagrimal para deteriorar eficazmente los conservantes.

El documento WO 2011/073134 divugla composiciones farmacéuticas tópicas oftálmicas que comprenden macrólidos inmunosupresores tales como ciclosporina A y alcanos semifluorados, para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca. Los alcanos semifluorados en las composiciones divulgadas sirven como vehículos líquidos adecuados para administrar el agente farmacéutico terapéutico al ojo y, en particular, tienen una alta capacidad para disolver compuestos poco solubles extremadamente difíciles como la ciclosporina. Sin embargo, no se ha mencionado el efecto protector y el comportamiento de propagación, en particular de las mezclas sinérgicas de alcanos semifluorados, sobre la película lagrimal y la capa lipídica de la película lagrimal. El documento tampoco analiza el efecto solubilizante que pueden tener las mezclas de alcanos semifluorados en el estado alterado del meibomio (tal como el caso de la disfunción de las glándulas de Meibomio, en la que las glándulas pueden obstruirse).

El documento EP 2 462 921 A1 divulga aplicaciones oftálmicas adicionales para alquenos semifluorados. El documento WO 2014/041071 A1 divulga la idoneidad de los alcanos semifluorados para estabilizar compuestos propensos a la oxidación.

El documento US 7,001,607 divulga un sustituto de lágrimas de gel de poliafrón que contiene por lo menos un tensioactivo fluorado soluble en agua, agua y un componente no polar, en el que el componente no polar puede ser fluorocarbono o un aceite de silicona. Las composiciones de gel se administran específicamente en el saco conjuntival para formar un depósito de gel y solo se propagan sobre la córnea del ojo como una película líquida sobre la córnea como resultado de la acción del parpadeo. Por lo tanto, dichas composiciones no son útiles en pacientes con síntomas del ojo seco provocados por trastornos del párpado/parpadeo (p. ej., como resultado de la enfermedad de Parkinson). Además, como es necesario parpadear para propagar y licuar el gel, es probable que se produzca una visión borrosa significativa inmediatamente después de la instilación, lo que también es probable que empeore cuando el paciente lo aplica de manera inapropiada no directamente en el saco conjuntival. Además, los tensioactivos fluorados propuestos no tienen un historial clínico establecido de tolerabilidad para el ojo humano y pueden tener un efecto dañino en la superficie ocular (a pesar de la inclusión de componentes no polares que pueden interactuar más fuertemente con ellos) una vez mezclados con el fluido lagrimal fisiológico.

Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que sea útil en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco y los síntomas y afecciones asociados con la misma, y que al mismo tiempo aborde y supere los diversos problemas y por lo menos una de las limitaciones o desventajas asociadas con las formulaciones de la técnica anterior. En un aspecto específico, es un objeto de la invención proporcionar una composición para el tratamiento paliativo y el cuidado del ojo y del tejido ocular. En un aspecto adicional, un objeto de la invención es proporcionar un kit que comprende una composición para el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca que no presenta una o más de las desventajas de la técnica anterior. Otros objetos de la invención quedarán claros a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones de patente.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona una nueva composición que comprende por lo menos, pero sin limitación, dos alcanos semifluorados. La composición se puede usar como medicamento, en particular como medicamento que se administra por vía tópica a un ojo o tejido oftálmico. De forma alternativa, la composición se puede utilizar como solución limpiadora para el ojo o tejido oftálmico.

En una realización preferida, la invención se refiere a un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, para su uso en un método para tratar los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos al solubilizar los lípidos de meibomio y eliminar el meibom anormal y obstructivo que se encuentra en los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos, comprendiendo el método administrar por vía tópica el alcano semifluorado a un ojo de un paciente,

en la que

el alcano semifluorado está comprendido en una composición que comprende por lo menos dos alcanos semifluorados,

en la que el segundo alcano semifluorado está compuesto por, por lo menos, un segmento de hidrocarburo no fluorado y por lo menos un segmento de hidrocarburo perfluorado.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, para su uso en un método para tratar los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos al solubilizar los lípidos de meibomio y eliminar el meibom anormal y obstructivo que se encuentra en los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos, comprendiendo el método administrar por vía tópica el alcano semifluorado a un ojo de un paciente,

en la que

Si bien los alcanos semifluorados se han descrito en la técnica, p. ej., en el documento EP-A 2335735, como vehículos útiles en fármacos oftálmicos para el tratamiento tópico de afecciones tales como la queratoconjuntivitis seca, la presente invención se basa en el descubrimiento de que los alcanos semifluorados y sus propias mezclas pueden usarse ventajosamente, incluso en ausencia de una sustancia farmacológica, en la terapia de dichas afecciones.

La queratoconjuntivitis seca es una enfermedad o afección compleja y multifacética como se describe anteriormente. También es conocida como síndrome del ojo seco, enfermedad del ojo seco (EOS) o síndrome lagrimal disfuncional. La EOS por déficit acuoso y la EOS evaporativa están dentro del alcance de la queratoconjuntivitis seca y forman subtipos específicos de la misma. El síndrome de Sjogren, la insuficiencia de la glándula lagrimal, la enfermedad de las glándulas de meibomio y la disfunción de las glándulas de Meibomio, y otras afecciones también están dentro del alcance de la queratoconjuntivitis seca, siendo causas directas o indirectas de las mismas.

Las enfermedades de las glándulas de meibomio cubren una amplia gama de trastornos de las glándulas de meibomio, incluidas neoplasias y trastornos congénitos. Por otro lado, se entiende por disfunción de las glándulas de meibomio las anomalías de las glándulas de meibomio que a menudo se caracterizan por obstrucciones de los conductos glandulares y/o cambios (cualitativos y/o cuantitativos) en las secreciones de las glándulas. En general, las afecciones o estados patológicos que provocan o resultan en un suministro anormal, reducido o aumentado de lípidos a la película lagrimal pueden dar lugar a queratoconjuntivitis seca y los síntomas asociados con la misma.

Las ventajas clave de la presente invención se consiguen mediante composiciones que comprenden por lo menos, pero sin limitarse a, dos alcanos semifluorados. Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados, algunos de cuyos átomos de hidrógeno se han sustituido por flúor. En una realización preferida, los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invención están compuestos por, por lo menos, un segmento de hidrocarburo no fluorado y por lo menos un segmento de hidrocarburo perfluorado. En particular son útiles los SFA que tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, según la fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)mH, o dos segmentos de hidrocarburo perfluorados separados por un segmento de hidrocarburo no fluorado, según la fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)m(CF<2>)oF.

Otra nomenclatura que se utiliza en la presente memoria se refiere a los SFA mencionados anteriormente que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, en los que Rf designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, Rh designa un segmento no fluorado. De forma alternativa, los compuestos pueden denominarse FnHm y FnHmFo, respectivamente, en los que F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado y n, m y o son el número de átomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, se utiliza F3H3 para perfluoropropilpropano. Además, este tipo de nomenclatura se suele utilizar en compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, a menos que se indique lo contrario, se debe suponer que F3H3 significa 1 -perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2-perfluoroisopropilpropano.

Preferiblemente, los alcanos semifluorados según las fórmulas generales F(CF<2>)n(CH<2>)mH y F(CF<2>)n(CH<2>)m(CF<2>)oF tienen tamaños de segmento que varían de 3 a 20 átomos de carbono, es decir, n, m y o se seleccionan independientemente en el intervalo de 3 a 20. Los SFA que son útiles en el contexto de la presente invención también se describen en los documentos EP-A 965 334, EP A 965329 y EP-A 2110126, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria.

Las composiciones de la invención comprenden por lo menos, pero sin limitarse a, dos alcanos semifluorados. En particular, las composiciones de SFA en la presente invención comprenden por lo menos dos alcanos semifluorados de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH. Preferiblemente, por lo menos dos alcanos semifluorados son miscibles entre sí. En una realización preferida, la composición comprende por lo menos dos alcanos semifluorados de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que uno de los alcanos semifluorados es un alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10. En una realización preferida adicional, la composición comprende un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10 y un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20. Lo más preferiblemente, el primer alcano semifluorado es un líquido.

Sin quedar vinculado a ninguna teoría, los autores de la invención suponen que el primer y el segundo alcano semifluorados difieren en sus efectos sobre el ojo y se complementan entre sí. Como se describirá con más detalle a continuación, el primer alcano semifluorado es típicamente un compuesto líquido que puede actuar como agente limpiador agente capaz de solubilizar materias grasas que a menudo obstruyen las glándulas de Meibomio, mientras que el segundo alcano semifluorado es un compuesto sólido que puede actuar como lubricante de la córnea, con lo cual sustituye la capa lipídica de la película lagrimal, y funciona como capa protectora contra la evaporación de agua.

En una realización adicional, las composiciones de la presente invención consisten en por lo menos dos alcanos semifluorados, en las que opcionalmente se pueden incluir uno o más excipientes. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "consisten en", "consiste en" y "que consiste en" son los llamados lenguaje cerrado, lo que significa que solo los componentes mencionados están presentes. Por el contrario, las expresiones "comprenden", "comprende" y "que comprende" se utilizan en la presente memoria como un lenguaje abierto, es decir, que también pueden estar presentes otros componentes. En una realización preferida, las composiciones consisten en un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10 y un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales. En otras palabras, las composiciones según esta realización pueden comprender uno o más aditivos farmacológicamente (sustancialmente) inertes adicionales, pero ningún ingrediente activo. En este contexto, farmacológicamente inerte o sustancialmente inerte significa que dicho excipiente se considera, o se utiliza habitualmente, como ingrediente inactivo en composiciones farmacéuticas.

También se prefieren composiciones libres de ingrediente activo, o composiciones libres de fármacos, que comprenden por lo menos dos alcanos semifluorados. En particular son preferidas las composiciones exentas o excluidas de cantidades terapéuticamente eficaces de ingrediente activo, que comprenden un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10 y un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20.

Como se utiliza en la presente memoria, ingrediente activo se refiere a cualquier tipo de compuesto o derivado farmacéuticamente activo que sea útil en la prevención, diagnóstico, estabilización, tratamiento o, en general, tratamiento de una afección o enfermedad.

Cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una dosis, concentración o concentración que es útil para producir un efecto farmacológico deseado. Dicha composición libre de ingrediente activo no actúa por medio de un mecanismo farmacológico, sino que se cree que actúa principalmente a través de sus efectos físicos en el lugar de administración.

Los SFA preferidos de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10 incluyen, en particular, F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<s>H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<b>H, y F(CF<2>)<6>(CH<2>)<1ü>H. Los SFA preferidos de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20 incluyen, en particular, F(CF<2>)<b>(CH<2>)<1ü>H y F(CF<2>)<1ü>(CH<2>)<12>H. Se prefieren aún más las composiciones que comprenden por lo menos uno de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<6>H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)bH, y F(CF<2>)<6>(CH<2>)<1>üH y/o por lo menos uno de F(CF<2>)b(CH<2>)<1>üH y F(CF<2>)<1>ü(CH<2>)<12>H. En otra realización, la composición comprende por lo menos dos SFA seleccionados entre F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<6>H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)bH, y F(CF<2>)<6>(CH<2>)<1>üH y por lo menos uno de F(CF<2>)b(CH<2>)<1>üH y F(CF<2>)<1>ü(CH<2>)<12>H.

En una realización adicional, las composiciones pueden comprender por lo menos dos alcanos semifluorados, en la que la relación en peso entre el primer alcano semifluorado y el segundo alcano semifluorado es por lo menos aproximadamente 3:1. Se prefieren composiciones que comprenden un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, y un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20, en la que la relación en peso entre el primer alcano semifluorado y el segundo alcano semifluorado es por lo menos aproximadamente 3:1. Otras relaciones en peso preferidas entre el primer alcano semifluorado y el segundo alcano semifluorado son por lo menos aproximadamente 50:1 o por lo menos aproximadamente 30:1, o por lo menos aproximadamente 10:1.

También se prefieren composiciones que comprenden por lo menos dos alcanos semifluorados, en las que por lo menos un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20 está disuelto o es miscible en por lo menos un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10.

En otra realización más, las composiciones pueden comprender más de dos alcanos semifluorados. Las composiciones pueden comprender un tercer, cuarto, etc. alcano semifluorado. Preferiblemente, las composiciones que comprenden un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a b y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10 y un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20, comprenden además un alcano semifluorado de fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)mH y/o la fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)m(CF<2>)oF. En una realización particular, las composiciones con un primer y un segundo alcano semifluorado comprenden además un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 4 a 15 y m es un número entero en el intervalo de 4 a 15.

Los SFA líquidos son química y fisiológicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades típicas varían entre 1,1 y 1,7 g/cm3 y su tensión de superficie puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo F(CF<2>)n(CH<2>)mH son insolubles en agua pero también algo anfófilos, con una lipofilia creciente que se correlaciona con un tamaño creciente del segmento no fluorado.

Los SFA líquidos del tipo RFRH se utilizan comercialmente para desplegar y reaplicar una retina, en taponamientos a largo plazo como sustituto del humor vítreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, vol. 10(3), págs.

189-197, 2000), y como soluciones de lavado para el aceite de silicona residual después de la cirugía vítreo-retiniana. Experimentalmente, también se han utilizado como sustitutos de la sangre (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, vol. 21(5), págs. 583-95, 1993). Estas aplicaciones han establecido que los SFA son compuestos fisiológicamente bien tolerados.

Las composiciones de SFA de la presente invención son adecuadas en composiciones oftálmicas de administración tópica. Los SFA son bien tolerados por el ojo, como lo demuestran las pruebas preclínicas. En comparación, los disolventes orgánicos o no acuosos, quizás con la excepción de los compuestos oleosos, típicamente son muy irritantes o incluso muy dañinos cuando se administran por vía tópica en el ojo.

Además, en comparación con los vehículos o los vehículos oleosos en las composiciones oftálmicas de uso tópico, los SFA presentan un índice de refracción que es mucho más compatible con el objetivo de una visión mínimamente afectada: Mientras que las preparaciones oleosas provocan una visión borrosa y, por lo tanto, no pueden administrarse en ninguna situación en la que el paciente necesite una visión clara, los SFA provocan poca o ninguna visión borrosa.

A modo de ejemplo, el índice de refracción del fluido lagrimal es cercano al del agua, es decir, 1,333 a temperatura ambiente (RT). Los aceites típicamente tienen un índice de refracción sustancialmente más alto, tal como aproximadamente 1,46 (aceite de cacahuete), 1,47 (aceite de sésamo) o 1,48 (aceite de ricino). Por el contrario, los autores de la invención han determinado que los índices de refracción de diversos SFA de interés están en la región de 1,29 a 1,35, es decir, mucho más próximos al del agua. Por lo tanto, en una de las realizaciones específicas, la invención se pone en práctica con un SFA cuyo índice de refracción es de 1,29 a 1,35, y en particular de aproximadamente 1,30 a aproximadamente 1,35 a 20 °C. El índice de refracción de los SFA seleccionados se muestra en la tabla 1.

Se cree que las composiciones de SFA de la presente invención tienen varios efectos funcionales cuando se administran al ojo. Los alcanos semifluorados pueden mezclarse y/o disolverse bien con sustancias no polares y lipófilas. Se propone que los SFA de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, pueden ser útiles en particular para solubilizar lípidos de meibomio y para eliminar el meibomio anormal y obstructivo que se encuentra en los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos.

Tabla 1

SFA Índice de refracción

F4H41,308

F4H51,3204

F4H61,334

F4H71,3357

F4H81,348

F6H21,295

F6H41,306

F6H61,3224

F6H71,3366

F6H81,3432

F6H91,3494

El meibomio es la secreción lipídica de los conductos de las glándulas de meibomio y normalmente se secreta como un líquido transparente que comprende una mezcla compleja de lípidos polares y no polares, tal como colesterol y ésteres de cera, acilglicéridos, ácidos grasos libres y fosfolípidos. En su estado disfuncional, las glándulas que producen meibomio pueden expresar secreciones con una composición alterada de aquellos lípidos que presentan una mayor viscosidad y que también pueden contener material celular en partículas. Dichas secreciones pueden obstruir los conductos de las glándulas y pueden ser ineficaces para formar una capa lipídica de película lagrimal continua, estable y funcional, lo que provoca una deficiencia de la película lagrimal lipídica y la afección y síntomas de queratoconjuntivitis seca. Se propone que las composiciones de alcanos semifluorados que comprendan por lo menos dos SFA, uno de los cuales es un SFA de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, puede ser eficaz para solubilizar, en particular, secreciones meibomianas obstructivas y/o viscosas que comprenden lípidos polares y no polares tales como colesterol y ésteres de cera, acilglicéridos, ácidos grasos libres y fosfolípidos, lo que mejora su eliminación del ojo.

Además, se propone además que las composiciones de SFA de la presente invención también puedan servir como reemplazo, sustituto o complemento de la capa lipídica de la película lagrimal. En los pacientes que padecen síndrome de ojo seco, las composiciones de SFA de la presente invención pueden tener un efecto lubricante además de protector. Se cree que las composiciones de SFA son capaces de formar una película protectora sobre la superficie corneal e impedir la pérdida acuosa por evaporación de la película lagrimal. En particular, los SFA de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en la que n es un número entero del intervalo de 6 a 20 y m es un número entero del intervalo de 10 a 20 se cree que son útiles en esta capacidad, tal como mezclándolos y complementándolos con la capa lipídica de la película lagrimal existente, o formando una película sobre la superficie corneal. La evaporación de la película lagrimal en general resulta en una hiperosmolaridad lagrimal, lo que puede provocar el desencadenamiento de procesos inflamatorios indeseables. Los SFA, al no ser acuosos, no tienen osmolaridad. En consecuencia, a diferencia de algunas preparaciones oftálmicas acuosas convencionales (que tienen una osmolaridad intrínseca y, a menudo, alta), las composiciones de SFA no contribuirán a la hiperosmolaridad de las lágrimas y, de hecho, tienen un efecto opuesto y protector mediante la prevención de la evaporación de las lágrimas.

Además, debido al parecido de sus índices de refracción con el agua, los SFA en particular son adecuados para sustituir, complementar o mezclarse con la película lagrimal, en comparación con los sustitutos de lípidos como el aceite de ricino o el aceite mineral que se han utilizado en las formulaciones para los ojos de la técnica anterior y que pueden conferir una turbidez o visión borrosa tras la instilación y también durante un período de tiempo significativo después de la misma. Los SFA también tienen propiedades lubricantes mejoradas que ayudan a minimizar las sensaciones de escozor o granulación que a menudo experimenta el paciente tras la aplicación de composiciones de base acuosa.

Las composiciones que comprenden por lo menos un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, y por lo menos un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20, se cree que tienen la doble función de solubilizar o ayudar en la eliminación de lípidos de meibomio obstructivos o viscosos y servir como un reemplazo de la capa lipídica de la película lagrimal, como se describe anteriormente. Como tales, estas composiciones son en particular útiles en el tratamiento de la disfunción de la glándula de meibomio y/o queratoconjuntivitis seca y afecciones y síntomas asociados con las mismas.

Además, los SFA presentan un notable comportamiento de humectación y propagación mediante el cual pueden propagarse rápida y eficazmente sobre la superficie corneal y la conjuntiva. La humectación significa la capacidad de un líquido para establecer y mantener contacto con una superficie sólida, como resultado de las interacciones intermoleculares cuando los dos se juntan. El equilibrio entre las fuerzas adhesivas y cohesivas determina el grado de humectación. Cuanto mayor sean las fuerzas adhesivas en comparación con las fuerzas cohesivas, más se propagará una gota de líquido por la superficie del material sólido. Por el contrario, unas fuerzas de cohesión muy elevadas dentro del líquido harán que la gota forme una esfera, lo que evita el contacto con la superficie. De forma parecida, la propagación también puede producirse en la interfaz de dos líquidos que se ponen en contacto entre sí.

Una medida para humedecer y propagar es el ángulo de contacto 0. El ángulo de contacto es el ángulo en el que la interfaz líquido-vapor se encuentra con la interfaz sólido-líquido o líquido-líquido. La tendencia de una gota a propagarse aumenta a medida que disminuye el ángulo de contacto. Por tanto, el ángulo de contacto proporciona una medida inversa de la humectabilidad.

Un ángulo de contacto bajo de menos de 90° indica una humectabilidad y/o propagación alta, mientras que un ángulo de contacto mayor indica una humectabilidad y propagación bajas. Una humectación y distribución perfectas dan como resultado un ángulo de contacto de 0°, también documentado como un ángulo de contacto no medible.

Los SFA presentan una humectación excelente en diversas superficies. Por ejemplo, el ángulo de contacto de F4H5 y F6H8 en pastillas comprimidas de cloruro de trospio o fenofibrato (150 mg de sustancia farmacológica comprimida a 15-20 kN en pastillas de 13 mm de diámetro) no se puede medir, es decir, hay una humectación perfecta. Cabe señalar que el fenofibrato es un ejemplo de compuesto hidrófobo y poco soluble en agua, mientras que el cloruro de trospio es hidrófilo y soluble en agua. A modo de comparación, el ángulo de contacto del agua purificada sobre la pastilla de fenofibrato se determinó como 92,5°, es decir, la pastilla estaba mal humedecida por el agua.

Los autores de la invención han descubierto que las composiciones que comprenden por lo menos dos SFA según se definen en la presente memoria pueden presentar un comportamiento de propagación sorprendentemente mejorado en comparación con los SFA solos o los SFA en combinación con disolventes orgánicos fluorados o no fluorados. Por ejemplo, cuando se administró una gota de 50 pL de una solución de F(CF<2>)<1>ü(CH<2>)<12>H en F(CF2)4(CH2)5H a una superficie de vidrio, se observó un aumento de casi el doble en el área de propagación de la gota, en comparación con F(CF2)4(CH2)sH solo (Tabla 2).

Tabla 2 Área de la superficie de la gota de líquido (2 minutos después de la aplicación de 50 pL de líquido a una superficie de vidrio)

rta de líquido Las películas monocapa formadas por composiciones que comprenden por lo menos un primer alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, y por lo menos un segundo alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20, tienen además una mayor estabilidad que las formados por un solo SFA. Los experimentos de isoterma de Langmuir de F6H8 puro (F(CF<2>)<6>(CH<2>)<8>H), por ejemplo, demuestran que no forma una monocapa estable. Por el contrario, se ha descubierto que las isotermas de una mezcla de F6H8 con un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 6 a 20 y m es un número entero en el intervalo de 10 a 20 (es decir, F10H12 y F10H10) demuestran características de monocapa de película estable (Figura 1).

El comportamiento de propagación mejorado y las propiedades de película estable de dichas combinaciones de SFA son en particular ventajosas para las composiciones oftálmicas en general y para las composiciones oftálmicas destinadas a tratar la afección del ojo seco. Una gotita administrada a la superficie del ojo puede provocar una rápida propagación de las composiciones de mezcla de SFA sobre la superficie corneal y la formación de una película. Una propagación eficaz permitiría una distribución más eficaz sobre la superficie ocular. Una película estable que no se rompa de inmediato también proporcionaría un efecto lubricante más duradero en la superficie ocular.

En general, se confiaría significativamente menos en el mecanismo de parpadeo del paciente (que puede ser ineficaz o dificultado por el estado de la enfermedad) para propagar la composición sobre la superficie ocular. Se cree que de este modo, las composiciones de la invención pueden administrarse más eficazmente a la superficie ocular, en comparación con las formulaciones convencionales que en general son de base acuosa y tienen un peor comportamiento de propagación. Como tal, con estas composiciones se puede lograr una administración menos frecuente al ojo seco para aliviarlo.

Una ventaja adicional de la invención que se basa en el uso de más de un SFA es que se pueden diseñar o mezclar para un tiempo de permanencia ajustado de forma óptima después de la administración, es decir, se puede ajustar la viscosidad y el comportamiento de la evaporación de la composición. Esto proporciona un medio adicional para optimizar la formulación de una composición oftálmica durante un tiempo de permanencia más eficaz en el ojo.

Además, los SFA también son capaces de formar gotas muy pequeñas cuando se dispensan con un cuentagotas, tal como un cuentagotas ocular. Sin quedar vinculado a ninguna teoría, se cree que el tamaño pequeño de las gotas es el resultado de una interacción de las propiedades únicas de los SFA en términos de densidad, viscosidad y tensión de superficie. En cualquier caso, se cree que para la administración tópica en un ojo una pequeña gota o volumen de administración es muy ventajoso ya que la capacidad del saco lagrimal para aceptar y retener fluido es extremadamente limitada. De hecho, es muy habitual que la administración de una formulación de colirio convencional a base de agua o aceite provoque de inmediato la descarga de una fracción sustancial del medicamento administrado, así como algo de fluido lagrimal. Al mismo tiempo, existe el riesgo de que parte de la dosis administrada se absorba sistémicamente por medio del conducto nasolagrimal.

La invención también proporciona un medio para formular composiciones oftálmicas no acuosas que sean microbiológicamente estables. Las composiciones oftálmicas acuosas son propensas a la contaminación bacteriana. En comparación, los SFA tienen propiedades bacteriostáticas y no favorecen el crecimiento microbiano. Así pues, resulta posible formular composiciones oftálmicas sin conservantes que sean mejor tolerables para muchos pacientes, en particular pacientes que padecen queratoconjuntivitis seca. Dichas composiciones tampoco estimulan la infección bacteriana del borde del párpado en pacientes que, por ejemplo, padecen de glándulas de meibomio obstruidas o bloqueadas.

Por tanto, las composiciones de la invención son muy adecuadas para la administración tópica en un ojo o tejido oftálmico. El tejido oftálmico incluye cualquier superficie de la anatomía del ojo que esté o pueda estar (es decir, por medios no quirúrgicos) expuesta por vía tópica. Preferiblemente, las composiciones se administran a la córnea o la conjuntiva. Las composiciones también se administran preferiblemente en los márgenes del párpado superior o inferior, conductos de las glándulas de Meibomio, pestañas o cualquier área del ojo o de la anatomía del párpado.

Opcionalmente, las composiciones de la invención pueden comprender además derivados vitamínicos lipófilos. Cabe señalar que las vitaminas y los derivados vitamínicos, según el compuesto exacto y la concentración, también pueden considerarse ingredientes activos. Los derivados de vitaminas lipofílicas incluyen vitamina A y sus derivados, por ejemplo, retinol y sus ésteres (p. ej., palmitato de retinol o acetato de retinol), ácido retinoico, retinal, así como otros derivados de retinoides y sus ésteres; vitamina E (p. ej., a-tocoferol) y sus derivados (p. ej., tocotrienoles) y ésteres (p. ej., acetato de tocoferol o tocoferol TPGS). En una realización de la invención, las composiciones líquidas que comprenden por lo menos dos o más alcanos semifluorados comprenden además por lo menos una vitamina lipófila solubilizada o un derivado vitamínico.

En otra realización más, las composiciones de la invención pueden comprender además ácidos grasos poliinsaturados tales como ácidos grasos omega-3 y/o ácidos grasos omega-6. Dichos ácidos grasos pueden contribuir a la capa lipídica de la película lagrimal y pueden ser nativos de la capa lipídica de la película lagrimal. Los ácidos grasos omega-3 pueden tener un efecto antiinflamatorio. Sirven como precursores de la biosíntesis de mediadores antiinflamatorios tales como las resolvinas y las protectinas. Cabe señalar que dichos ácidos grasos y sus derivados, dependiendo de la concentración y concentración exactas, pueden considerarse ingredientes activos. Ejemplos de ácidos grasos omega-3 (también conocidos como ácidos grasos w-3 o ácidos grasos n-3) incluyen el ácido eicosapentaenoico (EPA), el ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido alfa-linolénico (ALA). Ejemplos de ácidos grasos omega-6 (también conocidos como ácidos grasos w-6 o ácidos grasos n-6) incluyen ácido gamma-linolénico, ácido linoleico y ácido dihomo-gamma-linolénico. Los derivados de ácidos grasos omega-3 o ácidos grasos omega-6, tales como los derivados de ésteres alquílicos, también están dentro del alcance de la invención. Derivados de éster alquílico especialmente preferidos son el éster etílico del ácido eicosapentaenoico o el éster etílico del ácido docosahexaenoico. También se consideran los derivados del ácido eicosapentaenoico o del ácido docosahexaenoico tales como resolvinas y neuroprotectinas. En una realización particular, las composiciones líquidas que comprenden por lo menos dos o más alcanos semifluorados comprenden además uno o más ácidos grasos omega-3 o derivados de ácidos grasos omega-3, y/o ácidos grasos omega-6 o derivados de ácidos grasos omega-6.

Las composiciones de la invención también pueden comprender además opcionalmente carotenoides y derivados de carotenoides, en particular xantofilas. Son particularmente preferidas la luteína y la zeaxantina. También se consideran los derivados de luteína o zeaxantina, tales como los ésteres de luteína o zexatina. En una realización particular, las composiciones líquidas que comprenden por lo menos dos o más alcanos semifluorados comprenden además luteína o un derivado de la misma.

En otra realización, las composiciones de la invención también pueden comprender además flavan-3-oles tales como catequinas. Se prefieren en particular las catequinas o isómeros de catequina (p. ej., epicatequina) y derivados (p. ej., derivados éster de catequina).

Opcionalmente, se pueden utilizar uno o más excipientes adicionales en las composiciones de SFA. Los excipientes adicionales también pueden servir, además de los SFA, para contribuir a la película lagrimal insuficiente y a la capa lipídica de la película lagrimal en pacientes con queratoconjuntivitis seca, afecciones relacionadas y síntomas asociados con las mismas. Se prefieren excipientes que sean biocompatibles y tolerados por el ojo, y que sean líquidos y/o solubles y miscibles en SFA. En particular, los excipientes se seleccionan preferiblemente entre lípidos, aceites, vitaminas lipófilas, lubricantes, agentes de viscosidad, tensioactivos antioxidantes y mezclas de dos o más de los mismos.

Ejemplos de lípidos y excipientes oleosos potencialmente útiles y que pueden incluirse en las composiciones de SFA de la invención incluyen aceites de triglicéridos (p. ej., aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de almendras dulces), aceite mineral (p. ej., vaselina y vaselina líquida), triglicéridos de cadena media (MCT), ácidos grasos oleosos, miristato de isopropilo, alcoholes grasos oleosos, ésteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres oleosos de sacarosa, ésteres oleosos de colesterol, ésteres oleosos de cera, glicerofosfolípidos, esfingolípidos o cualquier sustancia oleosa que sea fisiológicamente tolerada por el ojo. Cualquier excipiente oleoso sintético, semisintético o natural que imite o sea estructuralmente análogo o relacionado con los componentes que se encuentran de forma natural en la capa lipídica de la película lagrimal también está dentro del alcance de la invención.

Ejemplos de excipientes de vitaminas lipófilas potencialmente útiles incluyen vitamina A y sus derivados, por ejemplo, retinol y sus ésteres (p. ej., palmitato de retinol o acetato de retinol), ácido retinoico, retinal, así como otros derivados de retinoides y sus ésteres; vitamina E (p. ej., a-tocoferol) y sus derivados (p. ej., tocotrienoles) y ésteres (p. ej., acetato de tocoferol o tocoferol TPGS). En una realización de la invención, las composiciones líquidas que comprenden por lo menos dos o más alcanos semifluorados comprenden además por lo menos un excipiente vitamínico lipófilo que está completamente solubilizado. Se prefieren aún más las composiciones que consisten en por lo menos dos o más alcanos semifluorados y uno o más excipientes adicionales, en las que por lo menos uno de los excipientes es una vitamina lipófila.

Ejemplos de excipientes de ácidos grasos potencialmente útiles incluyen ácidos grasos poliinsaturados tales como ácidos grasos omega-3 y/o ácidos grasos omega-6. Dichos excipientes pueden contribuir a la capa lipídica de la película lagrimal y pueden ser nativos de la capa lipídica de la película lagrimal. Ejemplos de excipientes de ácidos grasos omega-3 (también conocidos como ácidos grasos w-3 o ácidos grasos n-3) incluyen ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido alfa-linolénico (ALA). Ejemplos de excipientes de ácidos grasos omega-6 (también conocidos como ácidos grasos w-6 o ácidos grasos n-6) incluyen ácido gamma-linolénico, ácido linoleico y ácido dihomo-gamma-linolénico. Los derivados de ácidos grasos omega-3 o ácidos grasos omega-6, tales como los derivados de ésteres alquílicos, también están dentro del alcance de la invención como excipientes. Derivados de éster alquílico especialmente preferidos son el éster etílico del ácido eicosapentaenoico o el éster etílico del ácido docosahexaenoico. En una realización particular, las composiciones líquidas que comprenden por lo menos dos o más alcanos semifluorados comprenden además uno o más excipientes de ácidos grasos omega-3 o excipientes de ácidos grasos omega-6.

Se prefieren aún más las composiciones que consisten en por lo menos dos o más alcanos semifluorados y uno o más excipientes adicionales, en las que por lo menos uno de los excipientes es un excipiente de ácidos grasos omega-3 o un excipiente de ácidos grasos omega-6, o derivados de los mismos.

Ejemplos de lubricantes y/o agentes de viscosidad potencialmente útiles incluyen carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, glicerol, alcohol polivinílico, polietilenglicol, propilenglicol, ácido hialurónico e hidroxipropilguar.

Ejemplos de excipientes antioxidantes potencialmente útiles incluyen carotenoides y derivados de carotenoides, en particular xantofilas. Son particularmente preferidas la luteína y la zeaxantina. También se consideran los derivados de luteína o zeaxantina, tales como los ésteres de luteína o zexatina. Otros excipientes antioxidantes preferidos que se consideran potencialmente útiles incluyen flavan-3-oles tales como catequinas. Se prefieren en particular las catequinas o isómeros de catequina (p. ej., epicatequina) y sus derivados (p. ej., derivados éster de catequina).

Los excipientes tensioactivos potencialmente útiles incluyen en particular tensioactivos no iónicos o lípidos anfófilos. Los tensioactivos que se consideran potencialmente útiles incluyen tiloxapol, poloxámeros tales como Pluronic F68LF o Lutrol F68, Pluronic L-G2LF y Pluronic L62D, polisorbatos tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, derivados de aceite de ricino polioxietileno, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y mezclas de dos o más de los mismos.

Por supuesto, la composición puede comprender excipientes adicionales según sea necesario o útil, tales como ácidos, bases, electrolitos, tampones, solutos, antioxidantes, estabilizadores, sinérgidas y, si se requiere en un caso particular, un conservante. Las composiciones pueden formularse para administrarse como una solución líquida, gel, emulsión, microemulsión, suspensión o pulverización. Pueden prepararse mediante técnicas habitualmente conocidas para la fabricación de dichas soluciones, geles, emulsiones, microemulsiones, suspensiones o aerosoles líquidos.

Además, la invención proporciona un kit farmacéutico que comprende la composición descrita anteriormente y un recipiente que contiene la composición. Preferiblemente, el recipiente que contiene la composición tiene un medio dispensador tal como un dispositivo de goteo adaptado para administrar por vía tópica la composición al ojo de un paciente.

Ejemplo

Ejemplo 1

Se tomaron mediciones de la isoterma de Langmuir-Blodgett para F6H8 puro (F(CF<2>)<6>(CH<2>)sH), y para mezclas de F6H8 con F<10>H<10>(F(CF<2>)<10>(CH<2>)<10>H) y con F10H12 ((F(CF<2>)<10>(CH<2>)<12>H).

Se preparó una solución de F6H8 en cloroformo (1 mg/ml). Se propagaron 59 pL de esta solución sobre una balanza de Langmuir-Blodgett con agua purificada Milli-Q como subfase a 25 °C. Después de permitir que el disolvente se evaporara (15 min), se inició la compresión a una velocidad de barrera de 4 cm2/min. Se utilizaron condiciones parecidas para las mezclas de alcanos semifluorados.

En resultado, la isoterma de F6H8 puro (F(CF<2>)<6>(CH<2>)sH) demostró que tiene poca capacidad para formar una monocapa estable. La isoterma muestra principalmente características de líquido expandido (LE); tras una mayor compresión, parece haber solo una fase líquida condensada (LC) ordenada muy breve. Las isotermas de las mezclas de F6H8/F10H10 y F6H8/F10H12, por el contrario, muestran una transición significativamente detectable de una fase LE a la fase LC más ordenada, y el colapso de la monocapa se produce solo a unos valores de presión más altos (Figura 1).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, para su uso en un método para tratar los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos al solubilizar los lípidos de meibomio y eliminar el meibomio anormal y obstructivo que se encuentra en los conductos de las glándulas de meibomio obstruidos, comprendiendo el método administrar por vía tópica el alcano semifluorado a un ojo de un paciente,

en el que

en el que el segundo alcano semifluorado está compuesto por, por lo menos, un segmento de hidrocarburo no fluorado y por lo menos un segmento de hidrocarburo perfluorado.

2. El alcano semifluorado para su uso según la reivindicación 1, en el que el alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en el que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 ym es un número entero en el intervalo de 3 a 10, se selecciona de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<6>H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<8>H, y F(CF2)6(CH2)10H.

3. El alcano semifluorado para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la composición consiste en por lo menos dos alcanos semifluorados.

4. El alcano semifluorado para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el alcano semifluorado está comprendido en una composición que consiste en por lo menos dos alcanos semifluorados y uno o más excipientes seleccionados entre lípidos, aceites, vitaminas lipófilas, lubricantes, agentes de viscosidad, tensioactivos antioxidantes y mezclas de dos o más de los mismos.

5. El alcano semifluorado para su uso según la reivindicación 1, en el que la relación en peso entre el alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en la que n es un número entero en el intervalo de 3 a 8 y m es un número entero en el intervalo de 3 a 10, y el segundo alcano semifluorado es por lo menos aproximadamente 3:1.

6. El alcano semifluorado para su uso según la reivindicación 1, en el que la composición se administra por vía tópica a un ojo o a un tejido oftálmico.

7. El alcano semifluorado para su uso según la reivindicación 1, en el que la composición se administra a la córnea o la conjuntiva.

8. El alcano semifluorado para su uso según la reivindicación 1, en el que la composición se administra en el párpado superior o inferior, los márgenes palpebrales, los conductos de las glándulas de Meibomio, las pestañas o cualquier área del ojo o de la anatomía del párpado.