KR101874219B1

KR101874219B1 - 부분불소화 알칸의 혼합물을 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR101874219B1
Application number: KR1020167023531A
Authority: KR
Inventors: 베른하르트 귄터; 바스티안 타이징어; 존야 타이징어; 디터 쉬어러
Original assignee: 노바리크 게엠베하
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2018-07-03
Also published as: JP2018111704A; US20180071229A1; AU2016219611A1; EP3100722C0; US20200188318A1; US20150224064A1; CN104619314B; JP6253717B2; MX2015003229A; EP2895158A1; CA2997744C; AU2013314370A1; EP3100722A1; ES2974663T3; BR112015004997A2; CN113679699B; US12005033B2; MY166228A; CA2883002C; CN113679697A

Abstract

본 발명은 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은, 예컨대 건성각결막염 (안구 건조) 및/또는 마이봄선 기능이상 및 이와 관련된 증상의 치료에서 사용하기 위한, 눈 또는 안조직에 국소적으로 투여되는 의약품으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 그러한 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.

Description

부분불소화 알칸의 혼합물을 포함하는 조성물 {COMPOSITIONS COMPRISING MIXTURES OF SEMIFLUORINATED ALKANES}

본 발명은 안과용 조성물의 분야, 특히 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca) 및/또는 마이봄선 기능이상(meibomian gland dysfunction) 및 이와 관련된 증상 치료에 유용한 국소적 안과용 조성물 분야이다.

안구 건조 질환(dry eye disease) 또는 눈물 기능이상 증후군(dysfunctional tear syndrome)으로도 알려진 건성각결막염은 눈물막 및 안구 표면의 다기능적 장애이며, 이는 불편, 시각 장애, 및 흔히 안구 표면 손상까지 야기한다. 이의 유병률은 지역에 따라 크게 다르며 미합중국에서 약 7.4%로부터 일본에서 약 33%에 이르는 것으로 추정된다 (J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009: 3, 405-412). 또 다른 추정에 따르면, 미합중국에서만 대략 3백2십만 명의 여성 및 1백5만 명의 남성이 건성각결막염을 겪고 있다. 가벼운 증상의 사례가 또한 고려되는 경우에는, 미합중국에서 2천만 명의 환자가 존재할 수 있다.

눈물막의 주요 생리학적 기능은 안구 표면 및 눈꺼풀 내부의 윤활이다. 또한, 눈물막은 안구 표면이 필요로 하는 영양소를 제공하고, 눈에 매끄럽고 정상적인 광학적 표면을 제공한다. 더욱이, 이는 외부 입자의 기계적 제거를 비롯한 다양한 메커니즘에 의해서 뿐만 아니라 눈물막에 포함되는 항미생물 물질을 통해서 병원체에 대하여 안구 표면을 보호한다. 따라서, 눈물막의 구조, 조성, 부피 및 분포, 그뿐만 아니라 청소율(clearance)의 동적 안정성 상실이 안구 건조 질환의 발병을 유발할 수 있다.

눈물막은 점액 성분, 수성 성분, 및 지질 성분으로 이루어진 동적 구조이다. 막의 가장 안쪽 층은 점막 또는 점액 성분이고, 이는 결막 술잔 세포에 의하여 그리고 결막 및 각막의 중층 편평 세포에 의하여 생성되는 뮤신 분자의 상호작용을 통하여 안구 상피에 결합된다. 눈물막의 윤활 효과는 실질적으로 점막 및 이의 조성에 기초한다.

점막의 위는 주누선(main lacrimal gland) 및 부누선(accessory lacrimal gland)에 의하여 생성되는 수성층이다. 이의 주요 기능은 점액 성분을 수화하고 안구 표면으로의 영양소, 전해질, 항박테리아 화합물, 및 산소 전달에 기여하는 것이다. 수성 성분은 물, 전해질, 라이소자임, 락토페린, 면역글로불린 (특히 IgA), 레티놀, 간세포 성장인자, 표피 성장인자를 중요한 구성요소로서 함유한다.

가장 바깥쪽 층은 수성층을 덮고 있는 지질층이다. 지질층은 눈꺼풀의 안검판에 위치하는 마이봄선(안검판선)에 의하여, 그리고 어느 정도는 속눈썹 모낭쪽으로 개방된 짜이스선에 의하여 분비되는 마이범(meibum)(왁스 및 콜레스테롤 에스테르, 인지질, 디- 및 트리-글리세라이드 및 탄화수소를 포함하는 극성 및 비극성 지질의 복합 혼합물)으로부터 형성된다. 낮은 녹는점을 가지고 조직 및 각막 온도에서 유체로 유지되는 지질 혼합물은 위눈꺼풀테 및 아래눈꺼풀테의 가장자리 저장고로 분비된다. 눈깜박임 행동이 지질층에서 지질의 확산 및 혼합을 촉진시키는 것으로 이해된다. 지질층의 주요 역할은 주로 증발에 의한 수성층 증발 속도를 저하시키는 것이지만, 지질층의 기능에는 눈물막 확산 향상, 눈물막 오염을 방지하기 위한 장벽 형성, 및 투명한 광학적 표면 제공이 또한 포함된다. 증가된 눈물막 안정성이 더 두꺼운 눈물막 지질층과 연관되는 것으로 제안되었다.

오늘날 건성각결막염은 이제 막 이해되기 시작한 상호작용하는 여러 병리생리학적 기전이 관여된 복잡하고 다기능적인 장애인 것으로 인지된다 (H. D. Perry, Am. J. Man. Care 13:3, S79-S87, 2008). 이 질환의 병인에서 중추적인 것으로 논의되고, 또한 서로 상호적으로 강화하는 것으로 보이는 두 가지 기전은 눈물 고장성(hyperosmolarity) 및 눈물막 불안정성이다. 고장성 눈물 유체는 과도한 눈물막 증발 또는 감소된 방수 흐름(aqueous flow)으로부터 초래될 수 있다. 이는 염증성 연쇄반응(cascade)을 활성화시키고 눈물 유체로 염증매개체의 방출을 야기하며, 다각적인 병리생리학적 효과가 결국 더욱 증가된 눈물막 증발 및 눈물막 불안정성을 유발한다. 따라서, 눈물막 불안정성은 고장성의 결과일 수 있다. 대안으로, 눈물막 불안정성이 그 자체의 병인적 경로를 통하여, 예를 들어 마이봄선 질환으로 인한 것과 같은 지질층 조성물의 이상에 의해 또한 발현될 수 있다.

염증 사이클은 안구 건조 질환을 지속시키고 잠재적으로 진행시키는 핵심 과정 중 하나이다. 병태의 중증도에 따라, 환자에게 흔히 안구 상피의 가역적인 편평 중기(reversible squameous metaphase) 및 점상 미란(punctate erosion)이 발병한다. 발병이 안구 건조 질환에 의하여 촉발될 수 있는 속발성 질환에는 사상각막염, 미생물각막염, 각막 혈관신생 및 안구 표면 각화가 포함된다.

오늘날 안구 건조 질환(DED)의 두 가지 주요 범주가 구분되며, 이들은 수분부족성 DED와 증발성 DED이다. 이들 병태는 상호 배타적일 필요가 없다.

수분부족성 형태의 DED의 종류 내에서, 쇠그렌 및 비-쇠그렌의 두 가지 주요 아형으로 분화된다. 쇠그렌 증후군 환자는 누선이 활성화 T-세포에 의하여 침윤되는 자가면역 장애를 겪으며, 이는 건성각결막염뿐만 아니라 또한 구강 건조 상태를 유발한다. 쇠그렌 증후군은 원발성 질환일 수 있거나 전신홍반루푸스 또는 류마티스성 관절염과 같은 다른 자가면역 질환으로부터 초래될 수 있다. 수분부족성 DED를 겪는 비-쇠그렌 환자는 일반적으로 누선 부족, 누관 폐쇄 또는 반사성 과다분비를 가진다.

두 번째 주요 종류인 증발성 DED는 다소 이질적이며 다양한 근본 원인의 결과로서 또한 발병될 수 있다. 눈물막의 증발성 손실 증가에 연관된 원인은 마이봄선 질환, 눈꺼풀 개구(aperture) 장애, (파킨슨병에서와 같은) 눈깜박임 장애 또는 (알르레기성 결막염에서와 같은) 안구 표면 장애를 포함한다. 특히, 마이봄선 질환은 증발성 안구 건조 질환에 널리 연관된다. 예를 들어, 마이봄선 기능이상이 눈물막에 필요한 지질 성분의 양적 또는 질적 분비 변화를 야기할 수 있다. 이는 안정하고 연속적인 눈물막 형성 실패에 이어 증발성 손실 및 고장성을 유발할 수 있다. 마이봄선 기능이상은 흔히 선(gland)의 각화항진을 통한 선 폐쇄와 막힘 및 마이범의 점도 증가를 특징으로 할 수 있다. 기능이상은 원발성 눈꺼풀테 관련 질환, 또는 전신 장애 예컨대 여드름 장미증 또는 지루성 피부염으로부터 발생하는 속발성 질환으로부터 일어날 수 있다.

오늘날 알려진 안구 건조 질환의 여러 위험 인자 중에서, 가장 잘 연구된 것 중 일부는 고령 및 여성이다. 특히 폐경 후 여성에서, 아직 잘 이해되지는 않지만 추측건대 호르몬 영향과 관련하여 눈물 생성이 감소되는 것으로 보인다. 추가적인 위험 인자에는 오메가-3-지방산이 적은 식이, 직업적 인자 (예를 들어 눈깜박임 빈도 감소와 연관됨), 환경적 조건, 콘택트 렌즈 착용, 안과 수술, 특정한 전신 약제 (항콜린제, 베타-차단제, 이소트레티노인, 인터페론, 호르몬) 및 안과용 약제 (인공 눈물을 포함하는 임의의 빈번하게 투여되는 점안액; 특히 보존제를 포함하는 제형), 및 다수의 원발성 질환, 예컨대 파킨슨병, C형 간염, HIV 감염, 및 당뇨병이 포함된다.

안구 건조 질환의 관리는 비-약리학적 및 약리학적 접근, 그리고 질환 상태의 중증도에 크게 좌우되는 치료적 방안 양자 모두에 의존한다 (M. A. Lemp, Am. J. Man. Care 14:3, S88-S101, 2008).

약리학적 치료가 중등도(moderate) 내지 더욱 중증(severe)인 형태의 건성각결막염에 요구된다. 그러나, 현재 효과적인 것으로 입증된 및/또는 규제 기관에 의하여 승인된 이용 가능한 약리학적 요법이 많지 않다. 눈물 생성을 자극하기 위한 분비촉진제(예를 들어 무스카린 아세틸콜린 수용체 길항제와 같은 콜린성 약물)와 같은 약제학적 활성 성분, 및 코르티코스테로이드 및 경구용 테트라사이클린과 같은 항염증제를 사용한 치료 방안이 제안되었다. 미합중국에서, 중등도 내지 중증 건성각결막염을 위한 주요 약리학적 치료는 시클로스포린(즉 사이클로스포린 A(cyclosporine A)로도 공지인 시클로스포린 A(ciclosporin A))을 사용하는데, 이는 "...건성각결막염과 연관된 안구 염증으로 인하여 눈물 생성이 억제된 것으로 추정되는 환자의 눈물 생성"을 증가시키기 위한 (Restasis 처방 정보) 안과용 유탁액 (Restarts^® 형태의 승인된 의약품이다. 이러한 경우에, 입수 가능한 증거에 따르면, 국소용 시클로스포린은 추측건대 단지 완화성(palliative)이기보다는 질환-경과변형성(disease-modifying)이다.

안구 건조 질환 및 이의 증상을 치료하기 위한 비-약리학적 접근법은 당초에 경증 증상이 발생할 때뿐만 아니라, 약리학적 및 의학적 조정(intervention)을 지원하기 위한 완화 수단으로서도 이용되었다. 비-약리학적 접근법에는 건조 공기, 바람 및 음주, 흡연과 같은 악화 요인의 회피, 작업 습관의 변화; 눈꺼풀 위생; 눈물 보충; 눈물점마개 또는 치료용 콘택트 렌즈에 의한 물리적 눈물 보존이 포함될 수 있다. 마이봄선 기능이상에 의하여 악화되거나 야기되는 안구 건조 질환의 경우에, 온찜질, 눈꺼풀 마사지 또는 강제 압착(forced expression)과 같은 수단이 또한 흔히 추천된다.

비-약리학적 DED 치료의 중심은 눈물 대용을 위한 인공 눈물을 사용하는 것이다. 입수 가능한 제품 대부분이 윤활제로서 설계된다. 더욱이, 이들은 영양소 및 전해질(중요한 것으로는, 포타슘 및 바이카보네이트)을 위한 담체로서 기능할 수 있고, 일부 제품은 특정 형태의 DED에서 증가된 삼투몰농도(osmolarity)와 같은 신체적 파라미터를 수정하도록 시도한다. 인공 눈물 조성물의 주요 기능적 성분은 점도를 증가시키거나 조정하여 안구 표면 상의 체류시간을 증가시키고, 동시에 윤활 기능을 나타내는 물질이다. 이러한 목적을 위하여 사용되는 통상적인 화합물에는 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 소듐 염 (CMC, 카르멜로스), 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC, 하이프로멜로스), 하이알루론산 및 이의 소듐 염, 및 하이드록시프로필 구아 검이 포함된다. 하이드로콜로이드, 예컨대 하이드록시프로필 구아 검 또는 하이알루론산은 어느 정도의 생체접착성을 나타내고, 눈물막에 부피를 더하는 작용을 할 수 있다. 그러나, 비교적 높은 점성을 가지는, 특히 겔-타입 제형의 조성물이, 시야 흐림을 야기하는 경향, 그뿐만 아니라 눈꺼풀테 및 속눈썹에서 굳어져 잔여물을 형성하는 경향을 가질 수 있다 .

일부 인공 눈물은 눈물 유체 증발 속도를 감소시키기 위하여 천연 눈물막의 지질층을 모방할 의도로 지질 성분의 대체물로서 지질을 포함한다. 예를 들어, US 5,981,607은 고급 지방 글리세라이드, 예컨대 피마자유, 옥수수유 또는 해바라기유 또는 경질(light) 광물유를 사용한 유탁액에 기초하는, 안구 건조 관련 증상의 경감을 위한 조성물을 개시한다. 그러나 이러한 유형의 지질은 자연의 지질 조성물과 물리적 및 생화학적 관련이 미흡하다. 또한, 생리학적 설정에서 눈물 유체와 혼합된 유탁액이 정확히 어떻게 될지 완전하게 예측할 수 없는데, 특히 안구 건조 질환을 가지는 환자의 눈물막의 부피 및 함량 가변성으로 인해 그러하다.

일반적으로, 안과용 투여를 위하여 오일을 포함하는 그러한 제형의 단점 중 하나는 이들이 본질적으로 시각에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 것이다. 오일 용액으로 사용되는지 수중유(oil-in-water) 유탁액으로 사용되는지에 관계없이, 이들은 생리학적 눈물 유체와 현저히 상이한 굴절지수를 나타내고, 이는 시각 장애 및 흐림을 유발한다.

또한, 단일상 시스템과 대조적으로, 유탁액은 특히 멸균 형태로는 제조하기에 더욱 복잡하고 어려울 수 있다. 흔히, 유탁액은 유탁액의 물리적 특성에 대한 부정적인 영향 없이 열처리에 의하여 쉽게 멸균 가능하지 않다. 반면에, 방부 가공은 복잡하고, 비용이 많이 들며, 실패, 즉 미생물 오염의 더 큰 위험과 연관된다.

수중유 유탁액은 또한 사용하는 동안 미생물 오염되기 더욱 쉽다. 이들이 일회용 바이알보다 원리적으로 더욱 비용 효율적이고 환자에게 편리한 다회-용량 용기로 제시될 경우, 미생물학적 품질을 확보하기 위하여 보존처리되어야 할 것이다.

그러나 동시에, 안과용 제형에 사용될 수 있는 보존제는 잠재적으로 눈, 특히 안구 표면을 손상시키고, 안구 건조 질환의 상황에서 회피되어야 한다. 적어도 몇 년 전에는, 안과용 투여를 위한 다회-용량 제형은 미생물 오염 및 감염의 위험을 감소시키기 위하여 생리학적으로 허용 가능한 보존제를 사용하여 보존처리되어야 했다. 그러나 대부분의 보존제는 안구 표면에 부정적으로 영향을 미칠 잠재성을 가지고, 따라서 치료적 의도와 반대로 작용한다는 점에서 DED 환자에게 문제이다. 이는 특히 증상 경감을 위하여 빈번한 사용을 필요로 할 수 있는 중등도 내지 중증 안구 건조 질환 증상을 가지는 환자, 또한 다각 보존된 국소용 의약을 필요로 하는 환자와 관련이 있다.

대안으로서, 비보존된 제형의 투여를 위한 단일-용량 용기가 개발되었다. 그러나 이들은 종래의 다회-용량 병보다 덜 비용 효율적이고 환자가 취급하기에 덜 편리하다.

게다가, 점적 및 눈물막과의 접촉 후 비독성 이온과 물로 전환될 수 있는 '사라지는' 보존제, 예컨대 소듐 클로라이트 또는 소듐 퍼보레이트를 이용하는 안과용 제형이 환자, 특히 보존제를 효과적으로 분해시키기에 충분한 눈물 부피를 가지지 않을 수 있는 중증 질환을 가지는 환자에게 여전히 자극성일 수 있다.

WO 2011/073134는 건성각결막염의 치료를 위한 면역억제성 마크롤라이드, 예컨대 시클로스포린 A 및 부분불소화 알칸을 포함하는 안과용 국소 약제학적 조성물을 개시한다. 개시된 조성물 중의 부분불소화 알칸은 눈에 치료용 약제학적 물질을 전달하기 위한 적절한 액체 비히클(vehicle) 역할을 하고, 특히 시클로스포린과 같이 용해가 극도로 어려운 미흡한 용해성의 화합물을 용해시키는 능력이 크다. 그러나, 눈물막 및 눈물막 지질층 상에서 특히 상승적인(synergistic) 부분불소화 알칸 혼합물의 보호 효과 및 확산 거동에 대하여 언급되지 않았다. 또한 부분불소화 알칸 혼합물이 변형 상태 마이범(예컨대 선이 막힐 수 있는 마이봄선 기능이상의 경우)에 대하여 가질 수 있는 가용화 효과가 상기 문서에서 논의되지 않는다.

US 7,001,607은 적어도 하나의 수용성 불소화 계면활성제, 물, 및 비극성 성분을 함유하는 폴리아프론(polyaphron) 겔 눈물 대용제를 개시하고, 여기서 비극성 성분은 플루오로카본 또는 실리콘 오일일 수 있다. 겔 조성물은 구체적으로 결막주머니에 투여되어 겔 저장소를 형성하고, 단지 눈깜박임 동작의 결과로서 각막 위의 액체막으로서 눈의 각막 위에 확산된다. 그러므로 (예를 들어 파킨슨병의 결과로서) 눈꺼풀/눈깜박임 장애에 의하여 야기되는 안구 건조 증상을 가지는 환자에 있어서, 그러한 조성물은 유용하지 않다.

더욱이, 겔을 확산시키고 액화하기 위하여 눈깜박임이 필요하므로, 점적 직후 현저한 시야 흐림이 있을 수 있고, 이는 또한 환자에 의하여 결막주머니에 직접 도포되지 않고 부정확하게 도포될 때 더욱 나쁠 수 있다. 게다가, 제안된 불소화 계면활성제는 인간 눈에 대한 확립된 내약성(tolerability)의 임상 기록을 가지지 않으며, (계면활성제와 더욱 강하게 상호작용할 수 있는 비극성 성분의 포함에도 불구하고) 생리학적 눈물 유체와 혼합되면 안구 표면에 대한 손상 효과를 가질 수 있다.

그러므로 본 발명의 목적은 안구 건조 질환 및 이에 연관된 증상 및 병태의 치료에 유용하고, 동시에 다양한 문제 및 선행기술 제형에 연관된 단점 또는 한계 중 적어도 하나를 해결하고 극복하는 신규한 조성물을 제공하는 것이다. 구체적인 양태에서, 본 발명의 목적은 눈 및 눈 조직의 완화적 치료 및 관리를 위한 조성물을 제공하는 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 선행기술의 단점 중 하나 이상을 나타내지 않는 건성각결막염의 치료를 위한 조성물을 포함하는 키트를 제공하는 것이다. 본 발명의 추가적인 목적들이 다음의 설명, 실시예 및 특허 청구범위에 기초하여 명백해질 것이다.

발명의 요약

본 발명은 제한은 아니지만 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 조성물은 의약품으로서, 특히 눈 또는 안조직에 국소적으로 투여되는 의약품으로서 사용될 수 있다. 대안으로, 조성물은 눈 또는 안조직을 위한 세척 용액으로서 사용될 수 있다.

바람직한 실시양태 중 하나에서, 조성물은 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 건성각결막염 (안구 건조) 및/또는 마이봄선 기능이상, 및 이에 연관된 임의의 증상 또는 병태의 치료에서 그러한 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 눈 또는 안조직의 완화적 치료 및 관리에서 그러한 조성물의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 용기 중에 그러한 조성물을 포함하는 약제학적 키트를 제공하고, 이는 눈 또는 안조직에 조성물을 국소 투여하기에 적합화된 분배 수단을 가진다.

본 발명의 상세한 설명

제1양태에서, 본 발명은 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물을 제공한다. 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물은, 특히 아래 기재된 바와 같이 선택될 경우, 의약품에 유용하고; 특히 조성물이 눈에 국소 투여하기 위한 의약품으로서 사용될 수 있다. 조성물은 건성각결막염 및 관련 병태의 치료에서의 용도를 또한 특징으로 한다.

비록 부분불소화 알칸이 당해 분야, 예를 들어 EP- A 2 335 735에서, 건성각결막염과 같은 병태의 국소 치료를 위한 안과용 약제를 위한 유용한 담체로서 설명되어 있기는 하지만, 본 발명은 부분불소화 알칸 및 이들의 혼합물이 이들 자체로, 심지어 의약물질의 부재에서도, 그러한 병태의 치료에 유리하게 사용될 수 있다는 발견에 기초한다.

건성각결막염은 위에 기재된 바와 같이 복잡하고 다면성인 질환 또는 병태이다. 이는 안구 건조 증후군, 안구 건조 질환 (DED), 또는 눈물 기능이상 증후군으로도 공지이다. 수분부족성 DED, 증발성 DED가 건성각결막염의 범위 내에 있고 이의 구체적인 아형을 형성한다. 쇠그렌 증후군, 누선 기능부전, 마이봄선 질환 및 마이봄선 기능이상, 및 다른 병태가 또한 건성각결막염의 범위 내에 있고, 이의 직접적 또는 간접적 원인이다.

마이봄선 질환은 신생물 및 선천성 장애를 포함하는 광범한 마이봄선 장애를 포괄한다. 반면에 마이봄선 기능이상은 흔히 선관(gland duct) 폐쇄 및/또는 선 분비의 (정성적 및/또는 정량적) 변화를 특징으로 하는 마이봄선의 비정상으로 이해된다. 일반적으로, 비정상의, 감소 또는 증가된 눈물막으로의 지질 전달을 야기 또는 유발하는 병태 또는 질환 상태가 건성각결막염 및 이에 연관된 증상을 일으킬 수 있다.

건성각결막염의 증상은 눈에서 건조하거나, 따끔거리거나, 껄끄럽거나, 모래같은 느낌; 이물감; 통증 또는 아픔; 찌름(stinging) 또는 화끈거림(burning); 가려움(itching); 눈깜박임 증가; 눈 피로; 눈부심(photophobia); 흐릿한 시야; 충혈; 점액성 분비물(mucus discharge); 콘택트 렌즈 과민증(contact lens intolerance); 과도한 반사 눈물흘림(reflex tearing)을 포함한다. 기재된 건성각결막염의 증상 이외에도, 마이봄선 기능이상이 있는 환자는 가려움, 충혈, 부기(swelling), 통증 또는 아픔, 특히 눈꺼풀테의 딱지생성(crusting) 또는 분비물 축적을 포함하는 증상을 또한 경험할 수 있다. 건성각결막염을 겪는 모든 환자가 모든 증상을 동시에 나타내지는 않음이 이해된다. 그러므로, 상기 질환을 진단하기 위한 일정한 기준 세트가 없다. 환자가 건성각결막염의 하나 이상의 아형, 또는 건성각결막염을 야기하는 하나 이상의 병태 또는 질환 경로를 겪을 수 있음이 또한 이해된다. 그러나, 본 발명의 범위 내에서, 안구 건조 질환의 임의의 양태, 증상 또는 병리생리학적 결과가 해결될 수 있음을 주목하는 것이 중요하다.

본 발명의 핵심적인 장점, 예컨대 안구 건조 증후군의 증상 중증도의 감소, 예를 들어 껄끄럽거나 모래같은 느낌 또는 이물감의 감소가 제한은 아니지만 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물에 의하여 야기된다. 부분불소화 알칸은 수소 원자의 일부가 불소로 대치된 선형 또는 분지형 알칸이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 부분불소화 알칸(semifluorinated alkane, SFA)은 적어도 하나의 비불소화 탄화수소 분절 및 적어도 하나의 과불소화 탄화수소 분절로 구성된다. 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH에 따른 하나의 과불소화 탄화수소 분절에 부착된 하나의 비불소화 탄화수소 분절을 가지는 SFA, 또는 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF에 따른 하나의 비불소화 탄화수소 분절에 의하여 분리된 둘의 과불소화 탄화수소 분절을 가지는 SFA가 특히 유용하다.

본 명세서에서 이용된 또 다른 명명법은 위에 언급된 둘 또는 셋의 분절을 가지는 SFA를 각각 RFRH 및 RFRHRF로 지칭하고, 여기서 RF는 과불소화 탄화수소 분절을 나타내고, RH는 비불소화 분절을 나타낸다. 대안으로, 화합물은 각각 FnHm 및 FnHmFo로 지칭될 수 있고, 여기서 F는 과불소화 탄화수소 분절을 의미하고, H는 비불소화 분절을 의미하며, n, m 및 o는 각각의 분절의 탄소 원자의 개수이다. 예를 들어, F3H3가 퍼플루오로프로필프로판에 대하여 이용된다. 더욱이, 이러한 유형의 명명법은 일반적으로 선형 분절을 가지는 화합물에 대하여 이용된다. 그러므로, 달리 지시되지 않으면, F3H3는 2-퍼플루오로프로필프로판, 1-퍼플루오로이소프로필프로판 또는 2-퍼플루오로이소프로필프로판이 아니라 1-퍼플루오로프로필프로판을 의미하는 것으로 가정해야 한다.

바람직하게는, 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH 및 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF에 따른 부분불소화 알칸은 3 내지 20 탄소 원자 범위의 분절 크기를 가진다. 즉 n, m 및 o는 3 내지 20의 범위로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 본 발명의 맥락에서 유용한 SFA는 또한 EP-A 965 334, EP-A 965329 및 EP-A 2110126에 기재되고, 이 문서들의 개시는 본 명세서에 포함된다.

본 발명의 조성물은 제한은 아니지만 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함한다. 특히, 본 발명에서 SFA 조성물은 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 둘의 부분불소화 알칸으로 이루어진다. 바람직하게는, 적어도 둘의 부분불소화 알칸이 서로 혼화성이다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하고, 여기서 부분불소화 알칸 중 하나는 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 부분불소화 알칸이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조성물은 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸을 포함한다. 가장 바람직하게는, 제1 부분불소화 알칸이 액체이다.

이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명자들은 제1 및 제2 부분불소화 알칸이 눈에 대한 효과가 상이하고 서로 상보적인 것으로 가정한다. 아래에서 더욱 상세하게 설명될 것과 같이, 제1 부분불소화 알칸은 전형적으로 흔히 마이봄선을 폐쇄하는 지방 물질을 가용화할 수 있는 세정제로서 작용할 수 있는 액체 화합물인 반면, 제2 부분불소화 알칸은 각막을 위한 윤활제로서 작용할 수 있고, 따라서 눈물막의 지질층을 대체하고, 물의 증발에 대한 보호층으로서 기능을 할 수 있는 고체 화합물이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 둘의 부분불소화 알칸으로 이루어지고, 여기서 임의적으로 하나 이상의 부형제가 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "이루어지다"("consist of", "consists of") 및 "이루어지는"("consisting of")은 이른바 폐쇄형 언어이며 언급된 성분만이 존재함을 의미한다. 대조적으로, 표현 "포함하다"("comprise", "comprises") 및 "포함하는"("comprising")는 본 명세서에서 이른바 개방형 언어로 사용되며 추가적인 성분이 또한 존재할 수 있음을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물은 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸, n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸, 및 임의적으로 하나 이상의 추가의 부형제로 이루어진다. 다시 말해서, 이러한 실시양태에 따른 조성물은 하나 이상의 추가적인 약리학적으로 (실질적으로) 불활성인 첨가제를 포함할 수 있지만, 활성 성분을 포함하지 않는다. 이러한 맥락에서, 약리학적으로 불활성 또는 실질적으로 불활성은 그러한 부형제가 약제학적 조성물 중의 불활성 성분으로서 간주되거나 통상적으로 사용됨을 의미한다.

적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하는 활성 성분이 없는 조성물, 또는 무약제(drug-free) 조성물이 또한 바람직하다. 치료적 유효량의 활성 성분이 없거나 이를 배제하는, n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸를 포함하는 조성물이 특히 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 활성 성분은 병태 또는 질환의 예방, 진단, 안정화, 치료, 또는 -일반적으로 말해서- 관리에서 유용한 임의의 유형의 약제학적으로 활성인 화합물 또는 유도체를 지칭한다. 치료적 유효량은 원하는 약리학적 효과를 발생시키기 위하여 유용한 용량, 농도 또는 강도를 지칭한다. 활성 성분이 없는 그러한 조성물은 약리학적 기전을 통하여 작용하지 않지만, 투여 부위에서 물리적 효과를 통하여 주로 작용하는 것으로 생각된다.

n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 바람직한 SFA에는, 특히, F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H, 및 F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H가 포함된다. n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 바람직한 SFA에는 특히, F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H 및 F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H가 포함된다. F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H, 및 F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H 중 적어도 하나 및/또는 F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H 및 F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H 중 적어도 하나를 포함하는 조성물이 더욱 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H, 및 F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H로부터 선택된 적어도 둘의 SFA 및 F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H 및 F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H 중 적어도 하나를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함할 수 있고, 여기서 제1 부분불소화 알칸 대 제2 부분불소화 알칸의 중량비는 최소 약 3:1이다. n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸, 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸을 포함하고, 여기서 제1 부분불소화 알칸 대 제2 부분불소화 알칸의 중량비가 최소 약 3:1인 조성물이 바람직하다. 제1 부분불소화 알칸 대 제2 부분불소화 알칸의 더욱 바람직한 중량비는 최소 약 50:1 또는 최소 약 30:1, 또는 최소 약 10:1이다.

또한 적어도 둘의 부분불소화 알칸을 포함하고, n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 부분불소화 알칸이 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 부분불소화 알칸에 용해되거나 혼화되는 조성물이 바람직하다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 둘 초과의 부분불소화 알칸을 포함할 수 있다. 조성물은 제3, 제4 등의 부분불소화 알칸을 포함할 수 있다. 바람직하게는, n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제1 부분불소화 알칸 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 제2 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물이, 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH 및/또는 일반식 F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF의 부분불소화 알칸을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제1 및 제2 부분불소화 알칸을 가지는 조성물이 n이 4 내지 15 범위의 정수이고 m이 4 내지 15 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 부분불소화 알칸을 추가로 포함한다.

액체 SFA는 화학적으로 그리고 생리학적으로 불활성이고 무색이며 안정하다. 이들의 전형적인 밀도는 1.1 내지 1.7 g/cm³ 범위이고, 표면장력은 19 mN/m 정도로 낮을 수 있다. F(CF₂)_n(CH₂)_mH 유형의 SFA는 물에 불용성이지만 또한 다소 양친성일 수 있고, 친유성 증가가 비불소화 분절의 크기 증가와 상관관계가 있다.

RFRH 유형의 액체 SFA는 망막 펼침(unfolding) 및 재도포(reapplying)를 위하여, 장기간 탐포네이드(tamponade)를 위하여 대체 유리체액(vitreous humor substitute)으로서 (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Vol. 10(3), pp. 189-197, 2000), 그리고 유리체망막 수술 이후 잔여 실리콘 오일을 위한 세척 용액으로서 상용으로 사용되고 있다. 실험적으로, 이들은 또한 대체 혈액(blood substitutes)으로서 사용되어 왔다 (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583-95, 1993). 이들 적용분야에서 SFA가 생리학적으로 좋은 내약성인(well tolerated) 화합물로서 확립되어 왔다.

본 발명의 SFA 조성물은 국소 투여를 위한 안과용 조성물로 적절하다. SFA는 전임상 시험에서 나타나는 바와 같이 눈에 좋은 내약성이다. 이와 비교하여, 유기 또는 비수성 용매는, 아마도 오일성 화합물을 제외하고, 눈에 국소적으로 투여되었을 때 전형적으로 매우 자극적이거나 심지어 심하게 손상적일 수 있다.

더욱이, 국소 용도를 위한 안과용 조성물에서 오일성 담체 또는 비히클과 비교하여, SFA는 시야에 미치는 영향 최소의 목표에 더욱 잘 양립하는 굴절지수를 나타낸다: 오일성 제제가 흐린 시야를 유발하고 그러므로 환자가 투명한 시야를 필요로 하는 임의의 상황에서 투여될 수 없는 반면, SFA는 흐림을 거의 또는 전혀 야기하지 않는다.

설명으로서, 눈물 유체의 굴절지수는 물의 굴절지수에 근접한다. 즉 실온(RT)에서 1.333이다. 오일은 전형적으로 상당히 더 높은 굴절지수, 예컨대 약 1.46 (땅콩유), 1.47 (참깨유), 또는 1.48 (피마자유)를 가진다. 대조적으로, 본 발명자들은 다양한 관심 SFA의 굴절지수가 1.29 내지 1.35의 영역에 있는 것으로 결정했다. 즉 물의 굴절지수에 훨씬 더 근접한다. 특정한 실시양태 중 하나에서, 그러므로 본 발명은 굴절지수가 1.29 내지 1.35, 특히 20℃에서 약 1.30 내지 약 1.35인 SFA로써 실시된다. 선택된 SFA에 대한 굴절지수가 표 1에 나타난다.

본 발명의 SFA 조성물은 눈에 투여될 때 여러 기능적 효과를 가지는 것으로 생각된다. 부분불소화 알칸은 및/또는 비극성 및 친유성 물질과 잘 혼합 및/또는 용해될 수 있다. n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 SFA가 마이범 지질 가용화 및 막힌 마이봄선관에서 발견되는 비정상의 폐쇄성 마이범 제거에 특히 유용할 수 있는 것으로 제안된다.

표 1

마이범은 마이봄선관의 지질 분비물이고 보통 극성 및 비극성 지질의 복합 혼합물, 예컨대 콜레스테롤 및 왁스 에스테르, 아실 글리세라이드, 유리 지방산 및 인지질을 포함하는 투명한 유체로서 분비된다. 이들의 기능이상 상태에서, 마이범 생성 선은 점도 증가를 나타내고 또한 특정 세포 물질을 함유할 수 있는 변화된 조성의 지질을 갖는 분비물을 발산할 수 있다. 그러한 분비는 선관(gland duct)을 막을 수 있고 안정하고 연속적인 기능적 눈물막 지질층 형성에 비효과적일 수 있으며, 지질 눈물막 부족, 및 건성각결막염의 병태 및 증상을 유발한다. 적어도 둘의 SFA를 포함하고, 이들 중 하나가 n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 SFA인 부분불소화 알칸 조성물이, 극성 및 비극성 지질, 예컨대 콜레스테롤 및 왁스 에스테르, 아실 글리세라이드, 유리 지방산 및 인지질을 포함하는 폐쇄성 및/또는 점성 마이봄선 분비물 가용화에 특히 효과적이고, 따라서 눈으로부터 이의 청소율을 향상시킬 수 있는 것으로 제안된다.

더욱이, 본 발명의 SFA 조성물이 또한 눈물막 지질층에 대한 대체물, 대용물 또는 보충물 역할을 할 수 있는 것으로 추가로 제안된다. 안구 건조 증후군을 겪는 환자에 있어서, 본 발명의 SFA 조성물은 윤활뿐만 아니라 보호 효과를 가질 수 있다. SFA 조성물이 각막 표면 위에 보호성 막을 형성할 수 있고 눈물막의 수분 증발성 손실을 방지하는 것으로 생각된다. 특히, n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 SFA가, 예컨대 존재하는 눈물막 지질층과 혼합되고 이를 보충하여, 또는 각막 표면 위에 막을 형성하여 이러한 능력에서 유용한 것으로 생각된다. 눈물막의 증발은 일반적으로 눈물 고장성을 유발하고, 이는 바람직하지 않은 염증성 경로의 촉발을 유발할 수 있다. 비수성인 SFA는 삼투몰농도를 가지지 않는다. 따라서, (본질적이고 흔히 높은 삼투몰농도를 가지는) 종래의 일부 수성 안과용 제제와 달리, SFA 조성물은 눈물 고장성에 기여하지 않을 것이고 사실상, 눈물 증발의 방지를 통하여 정반대의 보호 효과를 가진다.

게다가, 물과의 굴절지수 유사성으로 인하여, SFA는 선행기술 눈 제형에서 사용되고 또한 점적 시, 그리고 이후 상당한 시간 동안 시야에 혼탁 또는 흐림을 부여할 수 있는 지질 대용물, 예컨대 피마자유 또는 광물유와 비교하여, 눈물막의 대체, 보충, 또는 눈물막과의 혼합의 목적에 특히 적합하다. SFA는 또한 수계 조성물의 적용 시 환자가 흔히 겪는 찌름 또는 알갱이 느낌을 최소화하도록 돕는 개선된 윤활 특성을 가진다.

n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 제1 부분불소화 알칸, 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 제2 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물은 위에 기재된 바와 같이 폐쇄성 또는 점성 마이범 지질의 제거의 보조 또는 가용화 및 눈물막 지질층 대체물 역할의 이중 기능을 가지는 것으로 생각된다 그와 같이, 이들 조성물은 마이봄선 기능이상 및/또는 건성각결막염 이와 관련된 병태 및 증상의 치료에서 특히 유용하다.

더욱이, SFA는 두드러진 습윤 및 확산 거동을 나타내고 이에 의하여 SFA가 각막 표면 및 결막에 걸쳐 빠르고 효과적으로 확산될 수 있다. 습윤은, 고체와 액체가 만났을 때 분자 간 상호작용으로부터 기인하는, 고체 표면과의 접촉을 확보하고 유지하는 액체의 능력을 의미한다. 접착력과 응집력 사이의 균형이 습윤의 각도를 결정한다. 응집력과 비교하여 접착력이 더 클수록, 더 많은 액체 방울이 고체 물질의 표면에 걸쳐 확산될 것이다. 역으로, 액체 내의 매우 큰 응집력은 방울이 구를 형성하도록 할 것이고, 따라서 표면과의 접촉이 회피된다. 유사하게, 확산이 서로 접촉하는 두 액체의 계면에서 또한 일어날 것이다.

습윤 및 확산에 대한 측정치는 접촉각 θ이다. 접촉각은 액체-증기 계면이 고체-액체 또는 액체-액체 계면을 만나는 각도이다. 방울이 확산하는 경향은 접촉각 감소에 따라 증가한다. 따라서, 접촉각은 습윤성(wettability)의 역 측정치를 제공한다.

90° 미만의 작은 접촉각이 높은 습윤성 및/또는 확산을 나타내는 한편, 더 큰 접촉각은 미흡한 습윤성 및 확산을 나타낸다. 완벽한 습윤 및 확산은 0°의 접촉각을 야기하고, 또한 측정 불가능 접촉각으로 기록된다.

SFA는 다양한 표면의 우수한 습윤을 나타낸다. 예를 들어, 트로스피움 클로라이드 또는 페노피브레이트로부터 압축된 정제 (15-20 kN에서 직경 13 mm의 정제로 압축된 150 mg의 의약물질) 상의 F4H5 및 F6H8의 접촉각이 측정 불가능하다. 즉 완벽하게 습윤된다. 페노피브레이트가 소수성의, 미흡한 수용성 화합물의 예인 반면, 트로스피움 클로라이드는 친수성이고 수용성임이 주목된다. 비교를 위하여, 페노피브레이트 정제 상의 정제수의 접촉각이 92.5°로 결정되었다. 즉 정제가 물에 의하여 미흡하게 습윤되었다.

이제 본 발명자들에 의하여 본 명세서에 정의된 적어도 둘의 SFA를 포함하는 조성물이 SFA 단독 또는 비불소화 또는 불소화 유기 용매와 조합된 SFA와 비교하여 예기치 못하게 향상된 확산 거동을 나타낼 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, F(CF₂)₄(CH₂)₅H 중의 F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H 용액의 50-μl 방울이 유리 표면에 투여될 때, F(CF₂)₄(CH₂)₅H 단독과 비교하여 방울 확산 면적의 거의 2배의 증가가 관찰되었다 (표 2).

표 2 액체 방울 표면적 (50 μL의 액체를 유리 표면에 도포한 후 2 분)

n이 3 내지 8 범위의 정수이고 m이 3 내지 10 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 제1 부분불소화 알칸, 및 n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 적어도 하나의 제2 부분불소화 알칸을 포함하는 조성물에 의하여 형성된 단층막은, 게다가 단일 SFA 단독에 의하여 형성된 것과 비교하여 증가된 안정성을 가진다. 순수한 F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₅H)의 랑뮈에 등온선 실험은, 예를 들어, 이것이 안정한 단층을 형성하지 않음을 나타낸다. 대조적으로, n이 6 내지 20 범위의 정수이고 m이 10 내지 20 범위의 정수인 화학식 F(CF₂)_n(CH₂)_mH의 부분불소화 알칸(즉 F10H12 및 F10H10)과 F6H8의 혼합의 등온선이 안정한 막 단층 특징을 나타냄이 밝혀졌다 (도 1).

그러한 SFA의 조합의 향상된 확산 거동 및 안정한 막 특성은 일반적으로 안과용 조성물 및 안구 건조 병태 치료를 목적으로 하는 안과용 조성물에 특히 유리하다. 눈의 표면에 투여된 방울은 각막 표면 위의 SFA 혼합 조성물의 신속한 확산 및 막의 형성을 유발할 수 있다. 효율적인 확산이 안구 표면 위의 더욱 효과적인 분포를 허용할 것이다. 즉시 파괴되지 않는 안정한 막이 안구 표면에서 장기 지속 윤활 효과를 또한 제공할 것이다.

전체적으로, 안구 표면 위에 조성물을 확산시키기 위하여 (비효율적이고 병든 상태에 의하여 방해될 수 있는) 환자의 눈깜박임 기전에 현저하게 덜 의존할 것이다. 따라서 본 발명의 조성물은 일반적으로 수계이고 미흡한 확산 거동을 가지는 종래의 제형과 비교하여, 안구 표면에 더욱 효율적으로 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 그와 같이, 경감을 위한 건조 안구에 대한 덜 빈번한 투여가 이러한 조성물로써 달성될 수 있다.

하나 초과의 SFA의 사용에 기초하는 본 발명의 추가적인 장점은 투여 후 최적으로 조정되는 체류 시간을 위하여 설계 또는 혼합될 수 있다는 것이다. 즉 조성물의 점도 및 증발 거동이 조정될 수 있다. 이는 눈에서 더욱 효과적인 체류 시간을 위한 안과용 조성물의 제형을 최적화하는 추가적 수단을 제공한다.

더욱이, SFA는 또한 점안기와 같은 점적기로부터 분배될 때 매우 작은 방울을 형성할 수 있다. 이론에 구속되기를 바라는 것은 아니지만, 작은 방울 크기는 밀도, 점도, 및 표면장력 측면의 SFA의 고유한 특성의 상호작용의 결과인 것으로 생각된다. 임의의 경우에, 유체를 수용하고 보유하는 눈물주머니의 용량이 극도로 제한되므로 눈에 국소 투여하기 위하여 아주 작은 방울 또는 부피의 투여가 매우 유리한 것으로 생각된다. 사실상, 물 또는 오일에 기초한 종래의 점안액 제형의 투여가 매우 흔히, 투여된 의약품의 상당한 분율뿐만 아니라 얼마간의 눈물 유체를 즉시 방출시킨다. 동시에, 투여된 용량의 일부가 비누관(nasolacrimal duct)을 통하여 전신으로 흡수될 위험이 있다.

본 발명은 또한 미생물학적으로 안정한 비수성 안과용 조성물 제형화 수단을 제공한다. 수성 안과용 조성물은 박테리아 오염되기 쉽다. 비교하면, SFA는 정균 특성을 가지며 미생물 성장을 지지하지 않는다. 따라서, 여러 환자, 특히 건성각결막염을 겪는 환자에게 더욱 내약성인 무보존제 안과용 조성물을 제형화할 수 있다. 그러한 조성물은 또한, 예를 들어 마이봄선이 폐쇄되거나 차단된 환자의 눈꺼풀테의 박테리아 감염을 촉진하지 않는다.

본 발명의 조성물은 따라서 눈 또는 안조직으로의 국소 투여에 매우 적합하다. 안조직에는 (즉 비-수술적 수단에 의하여) 국소적으로 노출된 또는 노출될 수 있는 눈 구조의 임의의 표면이 포함된다. 바람직하게는, 조성물은 각막 또는 결막에 투여된다. 조성물은 또한 바람직하게는 위눈꺼풀테 또는 아래눈꺼풀테, 마이봄선 관, 속눈썹 또는 눈 또는 눈꺼풀 구조의 임의의 영역에 투여된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 눈 또는 안조직의 완화적 치료 및 관리에 사용될 수 있다. 조성물은 완화적 수단으로서, 즉 건성각결막염 및 마이봄선 기능이상을 비롯한 안과적 장애 또는 병태 연관 안구 증상을 경감 또는 완화시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 투약 빈도가 전형적으로 내약성 또는 안정성 우려에 의하여 제한되는 활성 성분을 포함하는 의약품에 추가하여 사용될 수 있다. 조성물은 눈의 건조, 자극, 또는 불편의 임의의 비질환 관련 감각을 경감 또는 완화시키기 위한 완화적 수단으로서 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸 및 임의적으로 하나 이상의 추가의 부형제로 이루어진 조성물은 임의의 눈 또는 안조직의 완화적 치료 및 관리에서 사용된다. 상기 조성물은 안과 질환 및 이의 증상의 임의의 근본적 병인 경로를 고치건, 방지하거나 개입하도록 투여되지 않고, 상기 질환의 증상을 경감 또는 완화시킬 목적으로만 적용될 수 있다. 인공 눈물, 눈물 대용물 또는 눈물 대체물 또는 눈 윤활제로서의 본 발명의 조성물의 용도가 특히 바람직하다. 상기 조성물은 안과 질환의 근본적인 원인 경로를 고치거나 치료하는 것을 목적으로 하는 약제학적으로 활성인 성분(예를 들어 면역억제성 점안액)과 함께 눈 조성물에 수반되어 또는 공동으로 사용될 수 있다. 눈 또는 안조직의 완화적 치료 및 관리를 위한 상기 조성물의 사용에서, 조성물은 일일 일회 이상 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 눈 또는 안조직을 위한 세척 용액으로서 사용될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 눈꺼풀, 눈꺼풀테, 속눈썹, 또는 눈 틈새(eye crevice)로부터 마이범 분비물과 같은 임의의 축적된 파편 또는 분비물을 세척하거나 제거를 돕거나 씻어내기 위하여 사용된다. 수성 제형과 비교하여, SFA 조성물은 더욱 쉽게 확산될 수 있고, 따라서, 접근하기에 더욱 어려운 눈꺼풀 구조 부분에 도달할 수 있다. 특정 실시양태에서, 세척 용액으로서 사용하기 위한 조성물은 스프레이로서 투여되도록 제형화된다. 이는 점안액을 통하여 조성물을 도포하는 것이 불리하거나 도포할 수 없는 환자에게 유용할 수 있다.

임의적으로, 본 발명의 조성물은 친유성 비타민 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 비타민 및 비타민 유도체는, 정확한 화합물 및 강도에 따라, 활성 성분으로서 고려될 수 있음이 유념된다. 친유성 비타민 유도체에는 비타민 A 및 이들의 유도체, 예를 들어, 레티놀 및 이의 에스테르(예를 들어 레티놀 팔미테이트 또는 레티놀 아세테이트), 레티노산, 레티날, 또한 다른 레티노이드 유도체 및 이들의 에스테르; 비타민 E(예를 들어 α-토코페롤) 및 이들의 유도체(예를 들어 토코트리에놀) 및 에스테르(예를 들어 토코페롤 아세테이트 또는 토코페롤 TPGS)가 포함된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 적어도 하나의 가용화된 친유성 비타민 또는 비타민 유도체를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 다중불포화 지방산, 예컨대 오메가-3 지방산 및/또는 오메가-6 지방산을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 지방산은 눈물막 지질층에 기여할 수 있고 눈물막 지질층에서 고유한 것일 수 있다. 오메가-3 지방산은 항염증 효과를 가질 수 있다. 이들은 레졸빈 및 프로텍틴과 같은 항염증매개체의 생합성의 전구물질로서 제공된다. 그러한 지방산 및 이들의 유도체가, 정확한 농도 및 강도에 따라, 활성 성분으로서 고려될 수 있음이 주목된다. 오메가-3 지방산(ω-3 지방산 또는 n-3 지방산으로도 공지임)의 예에는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 알파-리놀렌산(ALA)이 포함된다. 오메가-6 지방산(ω-6 지방산 또는 n-6 지방산으로도 공지임)의 예에는 감마-리놀렌산, 리놀레산, 디호모-감마-리놀렌산이 포함된다. 오메가-3 지방산 또는 오메가-6 지방산의 유도체, 예컨대 알킬 에스테르 유도체가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 바람직한 알킬 에스테르 유도체는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 또는 도카사헥사엔산 에틸 에스테르이다. 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산의 유도체, 예컨대 레졸빈 및 뉴로프로텍틴이 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 하나 이상의 오메가-3-지방산 또는 오메가-3-지방산 유도체, 및/또는 오메가-6 지방산 또는 오메가-6 지방산 유도체를 추가로 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 임의적으로 카로테노이드 및 카로테노이드 유도체, 특히 잔토필을 추가로 포함할 수 있다. 루테인 및 제악산틴이 특히 바람직하다. 루테인 또는 제악산틴의 유도체, 예컨대 루테인 또는 제악산틴 에스테르가 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 루테인 또는 이의 유도체를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 플라반-3-올, 예컨대 카테킨을 추가로 포함할 수 있다. 카테킨 또는 카테킨 이성질체(예를 들어 에피카테킨) 및 유도체(예를 들어, 카테킨의 에스테르 유도체)가 특히 바람직하다.

임의적으로, 하나 이상의 추가의 부형제가 SFA 조성물에서 사용될 수 있다. 추가적인 부형제는 또한, SFA에 추가하여 건성각결막염, 관련 병태, 및 이에 연관된 증상을 가지는 환자의 부족한 눈물막 및 눈물막 지질층에 도움이 될 수 있다. 생체적합성(biocompatible)이고 눈에 내약성이며, 액체 및/또는 SFA에 가용성 및 혼화성인 부형제가 특히 바람직하고, 부형제는 바람직하게는 지질, 오일, 친유성 비타민, 윤활제, 증점제, 항산화제, 계면활성제, 이들 중 둘 이상의 혼합으로부터 선택된다.

잠재적으로 유용하고 본 발명의 SFA 조성물에 포함될 수 있는 지질 및 오일성 부형제의 예에는 트리글리세라이드 오일(예를 들어 대두유, 올리브유, 참깨유, 면실유, 피마자유, 스위트 아몬드 오일), 광물유(예를 들어 페트롤라툼 및 액체 파라핀), 중쇄 트리글리세라이드(MCT), 오일성 지방산, 이소프로필 미리스테이트, 오일성 지방 알코올, 소르비톨 및 지방산의 에스테르, 오일성 수크로스 에스테르, 오일성 콜레스테롤 에스테르, 오일성 왁스 에스테르, 글리세로인지질, 스핑고지질, 또는 눈에 생리적으로 내약성인 임의의 오일성 물질이 포함된다. 눈물막 지질층에서 천연으로 발견되는 성분과 흡사하거나 구조적으로 유사하거나 관련된 임의의 합성, 반합성 또는 천연 오일성 부형제가 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

잠재적으로 유용한 친유성 비타민 부형제의 예에는 비타민 A 및 이의 유도체, 예를 들어, 레티놀 및 이의 에스테르(예를 들어 레티놀 팔미테이트 또는 레티놀 아세테이트), 레티노산, 레티날, 또한 다른 레티노이드 유도체 및 이의 에스테르; 비타민 E(예를 들어 α-토코페롤) 및 이의 유도체(예를 들어 토코트리에놀) 및 에스테르(예를 들어 토코페롤 아세테이트 또는 토코페롤 TPGS)가 포함된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물은 완전히 가용화된 적어도 하나의 친유성 비타민 부형제를 추가로 포함한다. 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸 및 하나 이상의 추가의 부형제로 이루어지고, 부형제 중 적어도 하나가 친유성 비타민인 조성물이 더욱 바람직하다.

잠재적으로 유용한 지방산 부형제의 예에는 다중불포화 지방산, 예컨대 오메가-3 지방산 및/또는 오메가-6 지방산이 포함된다. 그러한 부형제는 눈물막 지질층에 기여할 수 있고 눈물막 지질층에 고유할 수 있다. 오메가-3 지방산(ω-3 지방산 또는 n-3 지방산으로도 공지임) 부형제의 예에는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 알파-리놀렌산(ALA)이 포함된다. 오메가-6 지방산(ω-6 지방산 또는 n-6 지방산으로도 공지임) 부형제의 예에는 감마-리놀렌산, 리놀레산, 디호모-감마-리놀렌산이 포함된다. 오메가-3 지방산 또는 오메가-6 지방산의 유도체, 예컨대 알킬 에스테르 유도체가 또한 부형제로서 본 발명의 범위 내에 있다. 특히 바람직한 알킬 에스테르 유도체는 에이코사펜타엔산 에틸 에스테르 또는 도코사헥사엔산 에틸 에스테르이다. 특정한 실시양태에서, 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸을 포함하는 액체 조성물이 하나 이상의 오메가-3-지방산 부형제 또는 오메가-6 지방산 부형제를 추가로 포함한다. 적어도 둘 이상의 부분불소화 알칸 및 하나 이상의 추가의 부형제로 이루어지고, 부형제 중 적어도 하나가 오메가- 3 지방산 부형제 또는 오메가-6 지방산 부형제, 또는 이들의 유도체인 조성물이 더욱 바람직하다.

잠재적으로 유용한 윤활제 및/또는 증점제의 예에는 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 글리세롤, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 하이알루론산, 하이드록시프로필 구아가 포함된다.

잠재적으로 유용한 항산화제 부형제의 예에는 카로테노이드 및 카로테노이드 유도체, 특히 잔도필이 포함된다. 루테인 및 제악산틴이 특히 바람직하다. 루테인 또는 제악산틴의 유도체, 예컨대 루테인 또는 제악산틴 에스테르가 또한 고려된다. 잠재적으로 유용한 것으로 간주되는 다른 바람직한 항산화제 부형제에는 플라반-3-올, 예컨대 카테킨이 포함된다. 카테킨 또는 카테킨 이성질체(예를 들어 에피카테킨) 및 이들의 유도체(예를 들어, 카테킨의 에스테르 유도체)가 특히 바람직하다.

잠재적으로 유용한 계면활성제 부형제에는 특히 비이온성 계면활성제 또는 양친성 지질이 포함된다. 잠재적으로 유용한 것으로 간주되는 계면활성제에는 티록사폴, 폴록사머 예컨대 Pluronic F68LF 또는 Lutrol F68, Pluronic L-G2LF 및 Pluronic L62D, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 소르비탄 에스테르, 폴리옥실 스테아레이트, 및 이들 중 둘 이상의 혼합이 포함된다.

조성물은 물론 필요하거나 유용한 추가의 부형제, 예컨대 산, 염기, 전해질, 완충제, 용질, 항산화제, 안정화제, 상승제(synergist), 및 - 특정한 사례에서 필요한 경우 - 보존제를 포함할 수 있다. 조성물은 액체 용액, 겔, 유탁액, 미세유탁액, 현탁액, 또는 스프레이로서 투여되도록 제형화될 수 있다. 이들은 상기 액체 용액, 겔, 유탁액, 미세유탁액, 현탁액, 또는 스프레이의 제조를 위한 공지 기술에 의하여 제조될 수 있다.

더욱이, 본 발명은 위에 기재된 조성물 및 조성물을 수용하는 용기를 포함하는 약제학적 키트를 제공한다. 바람직하게는, 조성물을 수용하는 용기는 환자의 눈에 조성물을 국소적으로 투여하기에 적합화된 점적 장치와 같은 분배 수단을 가진다.

도 1은 순수한(neat) F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H), 및 F6H8과 F10H10 (F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₀H) 및 F6H8과 F10H12 ((F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H)의 혼합물에 대한 랑뮈에-블라제(Langmuir-Blodgett) 등온선이다.

실시예

실시예 1

순수한(neat) F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H), 및 F6H8과 F10H10 (F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₀H) 및 F6H8과 F10H12 ((F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H)의 혼합물에 대하여 랑뮈에-블라제(Langmuir-Blodgett) 등온선을 측정했다.

클로로포름 중의 F6H8의 용액(1 mg/mL)을 제조했다. 59 μL의 이 용액을 서브-페이즈(sub-phase)로서 밀리-큐-정제수(Milli-Q-purified water)를 사용하여 25℃에서 랑뮈에-블라제 트러프(trough) 상에 확산시켰다. 용매가 증발하도록 둔 후 (15 min), 4 cm²/min의 배리어 속도(barrier rate)에서 압축을 개시했다. 유사한 조건이 부분불소화 알칸 혼합물에 대하여 이용되었다.

그 결과, 순수한 F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₅H)의 등온선은 F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₅H)가 안정한 단일층을 형성하기에 미흡한 능력을 가짐을 나타낸다. 등온선은 추가적인 압축 시 액체 확장(liquid expanded, LE) 특징을 우세하게 나타내고, 단지 간략한 정렬된 액체 응축(ordered liquid condensed, LC) 상이 나타난다. F6H8/F10H10 및 F6H8/F10H12의 혼합물의 등온선은 이와 대조적으로 LE 상으로부터 더욱 정렬된 LC 상으로의 현저하게 검출 가능한 전이를 나타내고, 단일층 붕괴가 단지 더 높은 압력 값에서만 일어난다 (도 1).

Claims

F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H, 및 F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H로부터 선택되는 부분불소화 알칸을 포함하고, 마이범 지질을 가용화하고 막힌 마이봄선관으로부터 비정상의 폐쇄성 마이범을 제거하는, 환자의 눈에의 국소 투여용 마이범 제거제.
제1항에 있어서, 환자는 마이봄선관의 기능부전을 가지는 마이범 제거제.
제2항에 있어서, 환자는 지질 눈물막 부족, 및 건성각결막염의 병태 및 증상을 가지는 마이범 제거제.
제1항에 있어서, 부분불소화 알칸은 F(CF₂)₆(CH₂)₈H인 마이범 제거제.
제1항에 있어서, 다른 의약 물질을 사용하지 않고, 건성각결막염의 치료에 사용되는 마이범 제거제.
제1항에 있어서, 물 및 보존제를 포함하지 않은 상태에서 투여되는 마이범 제거제.
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