MX2007000208A - Composiciones y metodos para tratar trastornos y condiciones del ojo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones que comprenden acidos grasos omega-6 y/u omega-3 y usos de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a metodos de tratamiento utilizando dichas composiciones.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA TRATAR TRASTORNOS Y CONDICIONES DEL OJO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento de condiciones y trastornos del ojo a través de la administración de composiciones que comprenden ácidos grasos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome del ojo seco (DES, por sus siglas en inglés) es una condición ocular prevalente en los Estados Unidos y una razón frecuente de la búsqueda del cuidado del ojo. Las molestias oculares son dolencias comunes de los pacientes. Además, DES puede conducir a una agudeza visual funcional disminuida, problemas de lectura, en el uso de una computadora, al manejar en la noche, y al llevar a cabo un trabajo profesional. A pesar del progreso en la determinación de la etiología y patogénesis de DES, el conocimiento actual permanece inadecuado y la terapia más común para DES, las lágrimas artificiales, provee solamente un alivio temporal y sintomático incompleto. Por consiguiente, es necesaria la identificación de nuevas formas de tratamiento para DES. Ciertos compuestos conocidos como ácidos grasos "esenciales", no son producidos por el cuerpo humano, y se Ref.: 178729 introducen en el sistema a través de una ingestión dietética. Los ácidos grasos esenciales se utilizan a través del cuerpo para producir una amplia colección de metabolitos basados en lípidos que se utilizan a través del cuerpo para muchas funciones críticas. La superficie ocular normalmente está dañada por una película de lágrimas que está compuesta de tres capas, la más superficial de las cuales es la capa de lípidos, que cubre la capa acuosa de la película de lágrimas. La capa de lípidos de la película de lágrimas misma está compuesta de docenas de elementos lípidos polares y no polares que interactúan uno con el otro. También contiene proteínas y péptidos que están presentes en las otras capas de la película de lágrimas. La capa de lípidos tiene funciones que se relacionan con sus presencia física en la película de lágrimas (por ejemplo, retardación de la evaporación) así como sus propiedades bioquímicas (por ejemplo, proveer a la superficie con moléculas involucradas en la regulación de la inflamación) . Las alteraciones en la capa de lípidos se saben que están asociadas con una variedad de trastornos de superficie ocular, incluyendo el síndrome del ojo seco. Una mayor parte de los síndromes del ojo seco están asociados con anormalidades de lípidos, incluyendo la forma "clásica" de ojo seco acuoso o deficiente de lágrimas como se ve en el síndrome de Sjogren. Los ácidos grasos insaturados se caracterizan por la longitud de su cadena de hidrocarburos, y el número y la ubicación de sus enlaces dobles. Dos grupos de ácidos grasos se consideran esenciales para la salud humana y deben tomarse en la forma de dieta ya que no se pueden sintetizar a partir de otros ácidos grasos. Estos incluyen los ácidos grasos omega-6 derivados de ácido linoleico (LA, por sus siglas en inglés) y los ácidos grasos omega-3 derivados del ácido linoleico alfa (ALA, por sus siglas en inglés) . LA está presente en altos niveles en la dieta americana típica, siendo encontrado en aceites para cocina vegetales, carne, y lechería, y se cree que es responsable en parte de la promoción de la inflamación a través de la negación de los efectos benéficos de FA omega-3, principalmente a través de la conversión de LA a ácido araquidónico (AA, por sus siglas en inglés) . AA también se consume directamente de las fuentes de carne. Esto se metaboliza a través de ciclooxigenasa (COX-2) y lipoxigenasa (ambos de los cuales son activos sobre la superficie ocular) para formar un número de eicosanoides pro-inflamatorios poderosos, incluyendo la prostaglandina E2 (PGE2) y leucotrieno B4 (LTB4) . El ácido gamalinoleico (GLA, por su siglas en inglés) es otro ácido graso omega-6 que se puede formar a partir de LA, a través de la acción del enzima delta-6 desaturasa, y además se puede alargar al ácido dihomogamalinoleico (DGLA, por sus siglas en inglés) , también un ácido graso omega-6. En contraste con AA, GLA y DGLA se cree que conducen a una reducción en la actividad inflamatoria. Sin embargo, la actividad de la delta-6 desaturasa parece que se ve perjudicada en varias enfermedades . Aunque la inspección de las trayectorias metabólicas de los ácidos grasos omega-6 podría sugerir que los incrementos en GLA deberían conducir a un AA incrementado, los estudios indican que no ocurre esto necesariamente. Esta es una observación importante ya que DGLA, que compite con AA par las enzimas oxidativas, se metaboliza para formar la prostaglandina El (PGE1) , un eicosanoide con propiedades anti-inflamatorias e inmunoreguladoras conocidas. Ciertamente, los estudios de la suplementación GLA oral han demostrado una producción incrementada de PGE1 y una producción reducida de los eicosanoides inflamatorios, incluyendo PGE2 y LTB4. DGLA también puede modular las respuestas inmunes en una manera independiente de prostaglandina a través de la acción directa sobre los T-linfocitos, que se cree que juegan un papel significativo en la patología del síndrome del ojo seco. El efecto anti-inflamatorio de GLA podría ser mejorado en una configuración en donde existe un suministro abundante de ácidos grasos omega-3, como los ácidos grasos también compiten con AA como sustratos de enzima. La ingestión de ácidos grasos omega-3 reportó resultados en los niveles disminuidos de membrana AA y una disminución consecuente en la producción de eicosanoides pro-inflamatorios. Esto va en forma paralela con la producción incrementada de eicosanoides derivados de ácido eicosapentanoico (EPA) incluyendo 3 series de prostaglandinas y tromboxanos (TX) y las 5 series de leucotrienos (LT) , que son sustancialmente menos inflamatorios . Los ácidos grasos omega-3 EPA y ácido docosahexanoicos (DHA) se obtienen a través de los seres humanos principalmente a través del consumo de pescado oleoso, pero también se pueden sintetizar en el cuerpo a través de la conversión de ALA consumida en ciertas semillas (por ejemplo, lino, rape, chía, perilla, y grosellas negras) y hojas (por ejemplo, verdolaga) . EPA y DHA también inhiben competitivamente la oxigenación AA a través de ciclooxigenasa, y DHA puede actuar como un sustrato para lipooxigenasa, de esta manera además reduciendo la producción de eicosanoides derivados de AA inflamatorios potentes. Los ácidos grasos omega-3 también han demostrado que disminuyen la expresión de las moléculas de adhesión y la producción de interleucina 1 beta (IL-1 beta) de citocinas pro-inflamatorias, interleucina 6 (IL-6) 13 y el factor alfa de necrosis de tumor (TNF-alfa) . Estas moléculas han estado implicadas en la patogénesis del síndrome de ojo seco. La ingestión oral de ácidos grasos se asocia con una ingestión calórica alta y por lo general no es bien tolerada debido a los efectos secundarios gastrointestinales.

Por consiguiente, existe una necesidad de composiciones y métodos para tratar varios trastornos y condiciones del ojo, incluyendo pero no limitándose a, síndromes de ojo seco e inflamación de ojo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la presente invención provee composiciones oftálmicas que comprenden por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para tratar ojo seco en un individuo que comprende poner en contacto una superficie ocular del individuo con una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para tratar inflamación adenexal que comprende la administración a un ojo afectado de un individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición que comprende al menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para incrementar el alivio del ojo en un individuo que comprende la administración tópica de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición que comprende por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee preparaciones estériles para la administración al ojo que comprende al menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para normalizar la proporción de ácido graso omega-3 a ácidos grasos omega-6 en un ojo de un individuo que comprende la administración de la composición que comprende por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para preparar una composición que comprende una grasa omega-6 y/u omega-3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Condición específica bajo prueba de lágrimas: cámara de ojo seco ("cámara") sola, escopolamina sola, y cámara más escopolamina. Figura 2 : La córnea se divide en 5 sectores según el esquema de graduación del Instituto del Ojo Nacional (NEI, por sus siglas en inglés) y cada uno de los 5 sectores se califica de 0-3 dependiendo del grado de tinción de fluoresceína en la cornea.

Figura 3 : Puntuaciones de tinción de fluoresceína de córnea para tres grupos, ratones expuestos a cámara sola, o escopolamina sola, o cámara y escopolamina combinadas, por una duración de 6 días . Figura 4: Mediciones de lágrimas para cuatro grupos, grupos que no reciben gotas para los ojos, vehículo, o dos formulaciones que comprenden ácidos grasos omega-3 y omega-6. Los ratones se expusieron a la cámara y escopolamina combinadas continuamente durante 6 días. A las 48 horas, se inició la instilación de gotas para los ojos y continúa hasta el día 6, punto en el cual, se midió la secreción de lágrimas. Estas fue la sección del tratamiento, en donde el ojo seco fue primero inducido en las 48 horas y después se probaron las formulaciones y el vehículo. Figura 5: Puntuaciones de tinción de fluoresceína en la córnea para tres grupos, el grupo no recibió gotas, vehículo, o formulación 1 (ácidos grasos omega-3 y omega-6) . Los ratones fueron expuestos a cámara y escopolamina combinadas continuamente durante 6 días. A las 48 horas, se inició la instilación de las gotas para los ojos y continuó hasta el día 6, momento en el cual, se registró la tinción de la fluoresceína en la córnea. Esto fue la sección del tratamiento, en la cual el ojo primero se indujo en 48 horas y después se probaron las formulaciones y el vehículo. Figura 6: Puntuaciones de la tinción de fluoresceína en la córnea para tres grupos, el grupo no recibió gotas para los ojos, vehículo o formulación 2 (comprendiendo ácidos grasos omega-3 y omega-6) . Los ratones se expusieron a cámara y escopolamina combinadas continuamente durante 6 días. A las 48 horas, se inició la instilación de gotas para los ojos y continuó hasta el día 6, momento en el cual, se registró la tinción de la fluoresceína en la córnea. Esto fue la sección del tratamiento, en donde el ojo primero se indujo en 48 horas y después se probaron las formulaciones y el vehículo. Figuras 7A-7E: Muestran imágenes representativas de córneas teñidas con fluoresceína, mostrando la normalización de la superficie con formulaciones que comprenden ácidos grasos omega-3 y omega-6. Figura 8: Puntuaciones de la tinción de fluoresceína en la córnea para tres grupos, el grupo no recibió gotas para los ojos, vehículo, o formulación 2 (comprendiendo ácidos grasos omega-3 y omega-6) . Los ratones fueron expuestos a cámara y escopolamina combinada continuamente durante 6 días. La instilación de las gotas para los ojos se inició a las 0 horas. En el día 6, se registró la tinción de la fluoresceína en la córnea. Esto fue la sección de prevención del estudio, en el cual la formulación y el vehículo se probaron desde el inicio de la exposición al ataque del ojo seco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención surge, en parte, a partir descubrimiento de que los trastornos y condiciones del ojo están relacionados con las deficiencias o desequilibrios en ácidos grasos esenciales (por ejemplo, ácidos grasos omega-6 y/u omega-3 ) . La presente invención provee composiciones oftálmicas que comprenden al menos un ácido graso esencial . La composición puede comprender por lo menos un ácido graso omega-6 y/o por lo menos un ácido graso omega-3. Sin embargo, cualquier número de ácidos grasos (por ejemplo, ácidos grasos esenciales) se pueden incluir en la composición. Por consiguiente, la administración de al menos un ácido graso omega-6, un ácido graso omega-3, o combinación de éstos podría ser una estrategia efectiva para intercambiar el medio ambiente de la superficie ocular hacia una reducción en la producción de mediadores pro-inflamatorios. En algunas modalidades, la composición está sustancialmente libre de ácido araquidónico o ácido linoleico. Como se utiliza aquí, el término "composición oftálmica" se refiere a una composición adecuada para la administración al ojo o superficie ocular. La composición puede estar en cualquier forma como se describe aquí y equivalentes de la misma. Como se utiliza aquí, el término "alrededor de" se refiere a un intervalo de ±5% del número que se está modificando. Por ejemplo, la frase "alrededor de 10" podría incluir tanto 9.5 como 10.5. En algunas modalidades, la presente invención provee composiciones oftálmicas que comprenden por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3. Como se utiliza aquí, el término "ácido graso insaturado" se refiere a un ácido graso que contiene por lo menos un enlace doble o triple. Los ácidos grasos en esta clase utilizan el alfabeto griego para identificar la ubicación de los enlaces dobles. El carbono (alfa) es el carbono más cercano al grupo carboxilo, y el carbono "omega" es el último carbono de la cadena. Por ejemplo, el ácido linoleico y el ácido gama-linoleico (LA y GLA respectivamente) son ácidos grasos omega-6 porque tienen 6 carbonos de enlace doble lejos del carbono omega. El ácido alfa-linoleico es un ácido graso mega-3 porque tiene 3 átomos de carbono de enlace doble desde el carbono omega. Como se utiliza aquí, el término "ácido graso omega-3" se refiere a ácidos grasos que tienen tres átomos de carbono de enlaces dobles a partir de su átomo de carbono omega. Por ejemplo, el ácido graso omega-3 incluye, pero no se limita a ácido linoleico alfa (ALA) . Otros ácidos grasos omega-3 incluyen derivados de ALA. Un "derivado" de ALA es un ácido graso que se hace a través de una modificación química llevada a cabo sobre el ácido linoleico alfa mediante, por ejemplo, una enzima o se hace a través de síntesis orgánica. Ejemplos de ácidos grasos omega-3 que son derivados de ALA, incluyen pero no se limitan a, ácido eicosapentanoico (EPA) , ácido docosahexanoico (DHA), y similares. Un "ácido graso omega-3" puede comprender uno o más ácidos grasos omega-3. Como se utiliza aquí, el término "ácido graso omega-6" se refiere a uno o más ácidos grasos que tienen 6 átomos de carbono de enlace doble desde sus átomos de carbono omega. Por ejemplo, un ácido graso omega-6 incluye, pero no se limita a ácido linoleico (LA) . Otros ácidos grasos omega-6 incluyen derivados de ácido linoleico. Un "derivado" de ácido linoleico es un ácido graso que se hace a través de una modificación química llevada sobre ácido linoleico. Los ejemplos de ácidos grasos omega-6 que son derivados de ácido linoleico, incluyen pero no se limita a, ácido gamalinoleico (GLA), ácido dihomogamalinoleico (DGLA), y similares. En algunas modalidades, la composición comprende por lo menos un ácido graso omega-6 no inflamatorio. Un ácido graso omega-6 no inflamatorio es un ácido graso omega que no promueve o causa inflamación. En algunas modalidades la inflamación está en el ojo o afecta la superficie ocular. Un experto en la técnica puede determinar si un ácido graso causa o promueve la inflamación. Si el ácido graso causa o provee la inflamación, el ácido graso puede ser excluido de la composición.

Se puede utilizar cualquier método para determinar si un ácido graso promueve o causa inflamación. Un método que determina si un ácido graso puede promover o causar inflamación se puede basar en un incremento o ólisminución de la infiltración de neutrófilos u otras citocinas en ciertos tejidos (ver, por ejemplo, Hong S y otros, J Bio. Chem. Abril 25, 2003; 278 (17) :14677-87; Serhan CN, y otros, J Exp Med. Octubre 21, 2002; 196 (8) :1025-37; Immunol. Diciembre 15, 2003; 171 (12) :6856-65; Hamrah P y otros, Arch Ophthalmol. 2003; 121:1132-40; o Luo L y otros, Invest Ophthalmol Vis Sci. Diciembre, 2004; 45 (12) : 4293-301) . La infiltración y activación de células inflamatorias en la córnea y la conjuntiva del ojo se pueden evaluar llevando a cabo, por ejemplo, tinción inmunohistoquímica para marcadores de células inflamatorias sobre secciones de tejido in vitro, y subsecuentemente analizar los especímenes de tejido teñidos utilizando microscopía confocal de láser de exploración. Estos marcadores incluyen CD 3 (marcador de célula T) , GR-1 (marcador de neutrófilo) , CDllb (marcador monolítico) , F4/80 (marcador de macrófago) , y marcadores de la activación de células inflamatorias (clase II MHC, CD 80, CD 86, CD 40) . Las células T, neutrófilos, monocitos y macrófagos todas son células inflamatorias. Los efectos pro o anti-inflamatorios de un agente sobre el ojo también se pueden evaluar a través de, por ejemplo, la determinación del nivel de proteína así como la expresión de gen de varias citocinas pro-inflamatorias tales como el factor alfa de necrosis de tumor (TNF-a) y interleucina-1 beta (IL-lb) en el tejido del ojo in vitro (córnea y conjuntiva) . Los niveles de proteína de las citocinas pro-inflamatorias en la córnea y la conjuntiva se pueden evaluar llevando a cabo el ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima (ELISA, por sus siglas en inglés) , y los niveles de expresión de gen se pueden evaluar a través del aislamiento de ARNm, la reacción de cadena de polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) de transcriptasa inversa y PCR en tiempo real . Un ejemplo de un ácido graso que causa o promueve la inflamación es el ácido linoleico o el ácido araquidónico. Si la cantidad de TNF-a y/o IL-lß se incrementa el agente se dice que es pro-inflamatorio . En algunas modalidades , el ácido graso omega- 6 no es AA, o las composiciones descritas aquí están libres o sustancialmente libres de LA o AA . En algunas modalidades , un ácido graso omega- 3 u omega- 6 tienen una estructura como se indica a continuación . 12 La estructura de la parte superior es un ejemplo de un ácido graso omega-3. La estructura de la parte inferior es un ejemplo de un ácido graso omega-6. Estas estructuras se utilizan solamente como ejemplo y son posibles otras modificaciones. Las modificaciones pueden ocurrir, por ejemplo, en el grupo carboxilo del ácido graso. Como se manifestó previamente, la composición puede comprender por lo menos un ácido graso omega-3 y/o por lo menos un ácido graso omega-6. En algunas modalidades, la composición comprende por lo menos dos ácidos grasos omega-6 y/o por lo menos dos ácidos grasos omega-3. En algunas modalidades, la composición comprende por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, o por lo menos 6 ácidos grasos omega-6 y/o por lo menos 3, por lo menos 4, por lo menos 5, o por lo menos 6 ácidos grasos omega-3. En algunas modalidades, la composición comprende 2, 3, 4, 5, o 6 ácidos grasos omega-6. La composición también puede comprender 2, 3, 4, 5, o 6 ácidos grasos omega-3. Como se explicó anteriormente, las formulaciones descritas aquí se pueden preparar como composiciones oftálmicas. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación en individuos concientes, durante la cirugía, o para tratar ojos secos de pacientes comatosos o aquellos que no pueden parpadear debido al daño muscular o del nervio, bloqueo neuromuscular o pérdida de párpados. La administración tópica de una composición de acuerdo con la invención comprende la infusión de la preparación, composición, o administración tópica de un dispositivo seleccionado de un grupo que consiste de un sistema de catéter de bomba, una matriz, o un dispositivo de liberación sostenida. La preparación para administración tópica puede comprender la dispersión de la preparación en un vehículo portador seleccionado de un grupo que consiste de gotas de líquido, geles, ungüentos, y liposomas. Como se utiliza aquí, el término "dispositivo de liberación sostenida" es un dispositivo que distribuye un agente activo o composición durante un periodo de tiempo. El "dispositivo de liberación sostenida" libera menos de la cantidad completa del agente activo o composición durante un periodo de tiempo según opuesto a la liberación de la cantidad completa de la composición o agente activo en una sola vez. Una "matriz" se puede hacer de cualquier material que es adecuado para una preparación o administración oftálmica. Una preparación o composición de acuerdo con la invención puede, a manera de ilustración no limitante, aplicarse al ojo (por ejemplo, superficie ocular) en animales y seres humanos como una gota o como ungüentos, geles, o liposomas. La composición también puede comprender agentes tensioactivos. Además, las composiciones se pueden infundir dentro de la película de lágrimas a través de un sistema de catéter de bomba. En otras modalidades las composiciones pueden estar contenidas dentro de dispositivos de liberación continua u otros de liberación selectiva, por ejemplo, una membrana. En general, se desea que el modo de aplicación sea tal que los compuestos entren en la película de lágrimas o hagan contacto con la superficie del ojo. En algunas modalidades, las composiciones o preparación pueden estar contenidas dentro de una torunda o esponja que se puede aplicar a la superficie ocular. En algunas modalidades, de la presente invención, una composición o una preparación pueden estar contenidas dentro de una aspersión líquida que se puede aplicar a al superficie ocular. En algunas modalidades, una composición o preparación se puede inyectar directamente en los tejidos lagrimales o sobre la superficie del ojo. Un dispositivo o matriz intraocular quirúrgicamente implantado puede ser un contenedor de depósito que tiene una pared difusible de alcohol polivinílico o acetato de polivinilo. Dicho dispositivo o matriz que contiene una cantidad de una composición descrita aquí se puede implantar en la esclerosis. Como otro ejemplo, una cantidad de la(s) composición (es) se puede incorporar en una matriz polimérica que tiene dimensiones de aproximadamente 2 mm por 4 mm, y hecha de un polímero tal como policaprolactona, ácido poli (glicólico) , ácido poli (láctico) , polianhídrido, o un lípido tal como ácido sebácico, y se puede implantar sobre la esclerosis o en el ojo. Esto usualmente se logra con el paciente que recibe ya sea un anestésico tópico o local y utilizando una pequeña incisión de 3-4 mm hecha detrás de la córnea. La matriz, que contiene la(s), composición (es) , después se inserta a través de la incisión y se sutura a la esclerosis utilizando nylon de 9-0. Se puede implantar un sistema de distribución del agente activo de liberación en el tiempo intraocularmente para dar como resultado la liberación sostenida de los ácidos grasos omega-6 y/u omega-3, durante un periodo de tiempo. La formulación implantable puede estar en la forma de una cápsula de cualquiera de los polímeros previamente descritos (por ejemplo, policaprolactona, ácido poli (glicólico) , ácido poli (láctico) , poli (anhídrido) o lípidos que pueden estar en la formulación como microesferas. Como un ejemplo ilustrativo, el agente activo (por ejemplo, ácidos grasos omega-6 y/u omega-3 se pueden mezclar con alcohol polivinílico (PVA) , la mezcla después se seca y se recubre con acetato de viniletileno, después se enfría otra vez con PVA. Los agentes activos enlazados con los liposomas se pueden aplicar tópicamente, ya sea en la forma de gotas o como cremas con base acuosa, o se puede inyectar intraocularmente. En una formulación para aplicación tópica, el agente activo se libera lentamente con el tiempo según la cápsula de liposomas se degrada debido al uso y desgaste desde la superficie del ojo. En una formulación para inyección intraocular, la cápsula y liposoma se degradan debido a la digestión celular. Ambas formulaciones proveen ventajas de un sistema de distribución de agente activo de liberación lenta, proveyendo al paciente una dosis constante del agente activo con el tiempo. La formulación de una liberación sostenida se logra, por ejemplo, a través de varias formulaciones del vehículo, por ejemplo, microesferas cubiertas o no cubiertas, cápsulas cubiertas o no cubiertas, componentes de lípido o polímero, estructuras unilaminares o multilaminares, y combinaciones de las anteriores, etc. Otras variables pueden incluir los parámetros farmacocinéticos, farmacodinámicos del paciente (por ejemplo, masa del cuerpo, género, grado de depuración del plasma, función hepática, etc.) . La formación y la carga de las microesferas, microcápsulas, liposomas, etc., y su implantación ocular son técnicas estándares conocidas por lo expertos en la técnica, por ejemplo, el uso de un implante de liberación sostenida ganciclovir para tratar retinitis de citomegalovirus, descrito en Vitreoretinal Surgical Techniques, Peyman y otros, Eds. (Martin Dunita, London 2001, capítulo 45); Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology, Wise, Ed. (Marcel Dekker, New York 2000) , las secciones relevantes de la cual se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden formar a través de la dispersión o disolución de los ácidos grasos seleccionados en un portador adecuado. Cualquier portador que se sabe que es oftálmicamente compatible se puede utilizar para hacer las I composiciones oftálmicas de la presente invención. Los portadores adecuados incluyen agua, solución salina, aceite mineral, jalea de petróleo, alcoholes de C?5_2o, amidas de C?5_ 20, alcoholes de Ci5_2o, sustituidos con zwiteriones, combinaciones de los mismos y similares. Cuando el portador seleccionado no puede disolver los ácidos grasos se puede adicionar un agente tensioactivo. En las modalidades en donde los ácidos grasos no son solubles en el portador seleccionado se desean combinar los ácidos grasos, el portador, y los agentes tensioactivos, si existe alguno, para formar una emulsión y en algunas modalidades una microemulsión. Las microemulsiones adecuadas pueden tener tamaños de gotícula de menos de aproximadamente 1 miera, menos de aproximadamente 0.1 mieras, o menos de aproximadamente 0.005 mieras. Las composiciones también pueden comprender agentes tensioactivos para ayudar a "solubilizar" los ácidos grasos (por ejemplo, ácidos grasos esenciales y/o no esenciales) de tal forma que se van a distribuir al ojo de un individuo. Los ácidos grasos generalmente son insolubles en el agua y cuando se colocan en solución de agua con sal (salina) serán aún más insolubles; por consiguiente, necesitan emulsificarse con agentes tensioactivos que son muy compatibles con los grupos no polares alifáticos largos de los ácidos grasos omega-3 y 6 y un sistema de emulsificación que liberará lentamente este ácido alifático insoluble al agua y en su entorno circundante. El uso de un agente tensioactivo puede variar dramáticamente dependiendo de su valor HLB. Las propiedades de un agente tensioactivo pueden incluir, pero no se limitan a, ser activo en la superficie y reducir la tensión de superficie a menos de 10 dina/cm. Ser rápidamente absorbidos alrededor de las gotas dispersadas con una película no adherente, condensada que evitará la coalescencia; impartir a las gotículas un potencial eléctrico adecuado de tal forma que ocurra la repulsión mutua; incrementar la viscosidad de la emulsión, y/o ser efectivo en una baja concentración razonable. Un agente tensioactivo farmacéutico y/u oftálmico aceptable también puede ser estable; ser compatible con otros ingredientes; ser no tóxico; poseer poco olor, sabor, o color; y/o no interferir con la estabilidad de la eficiencia del agente activo. Los aceites también tienen valores HLB asignados; sin embargo, éste "HLB" es relativo según la emulsión de aceite en agua se va a estabilizar. Los agentes tensioactivos, generalmente, deberán tener valores HLB similares a aquellos de los aceites respectivos con el fin de lograr una estabilización máxima. El aceite mineral tiene un HLB asignado entre 2 y 5 dependiendo de su número en el peso molecular promedio (Mn) . Por consiguiente, el número HLB del agente tensioactivo para el aceite mineral deberá ser de alrededor de 4 y 10.5, respectivamente. Los números HLB deseados también se pueden lograr a través de la mezcla de agentes tensioactivos lipofílicos e hidrofílicos. El valor HLB general de la mezcla se calcula como la suma de las veces de la fracción de los valores HLB individuales . Los agentes tensioactivos ilustrativos son Tween 80 (monooleato de sorbitán etoxilado) , Glucam E-20 (glucosida de metilo etoxilada) , etoxilatos de dioleatos basados en glucosida de metilo, tal como pero no limitándose a DOE 120, copolímeros de bloque que comprenden un núcleo de polietilenóxido hidrofílico (PEO) flanqueado por subunidades de polipropilenóxido hidrofóbico (PPO) (Plurónicos inversos) , agentes tensioactivos de esteres de sorbitol (agentes tensioactivos de tipo "SPAN") y combinaciones de los mismos y similares . La Tabla 1 muestra los ejemplos de varias emulsiones y cantidades de agentes tensioactivos que se pueden utilizar cuando se emulsifican los ácidos grasos. Sin embargo, también se pueden utilizar otras cantidades.

TABLA 1 Tabla 1: Ejemplos de composiciones utilizadas para emulsificar ácidos grasos omega-3 y omega-6.

Las cantidades de los ácidos grasos omega-6 y/u omega-3 se pueden manifestar como el porcentaje de la composición total. El porcentaje del ácido graso omega-6 y/u omega-3 se pueden determinar a través de cualquier método, pero puede, por ejemplo, determinarse a través de la división del peso del ácido graso por el peso total de la composición. El porcentaje de cualquier componente de una composición se puede determinar en una forma similar. Por ejemplo, el peso del componente se divide entre el peso total de la composición para dar el porcentaje del componente en esa composición. En algunas modalidades, las cantidades totales de ácido graso omega-6 y omega-3 están presentes en una cantidad igual a aproximadamente 0.01, alrededor de 10% en peso, en algunas modalidades entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 6% en peso, y en aún otras modalidades de 0.5% en peso a aproximadamente 5% en peso. La cantidad de ácido graso omega-3 que puede estar presente en las composiciones oftálmicas de la presente invención incluyen aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, en algunas modalidades de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 5% en peso, con base en todos los componentes de la formulación oftálmica. La cantidad del ácido graso omega- 6 que puede estar presente en las composiciones oftálmicas de la presente invención incluyen alrededor de 0 a alrededor de 10% en peso en algunas modalidades de alrededor de 0.01% en peso a aproximadamente 5% en peso, con base en todos los componentes de la formulación oftálmica. En algunas modalidades es deseable proveer una composición que devuelva el balance al ácido graso omega-3 : ácido graso omega-6 en el ojo a aproximadamente 1:1. Para lograr esto para muchas personas en los países del Oeste tales como Estados Unidos y Europa, es necesario proveer formulaciones que sean ricas en ácido graso omega-3. Por consiguiente, en esta modalidad es deseable proveer composiciones oftálmicas que tengan proporciones de ácido graso omega-3 : ácido graso omega-6, de aproximadamente 10: a aproximadamente 1 a no menos de aproximadamente 1 : a aproximadamente 1, y de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1, a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 6:1, aproximadamente 7:1, aproximadamente 8:1, aproximadamente 9:1, o aproximadamente 10:1. La proporción se basa en la cantidad total de cada clase de ácidos grasos omega. Las composiciones oftálmicas de la presente invención también pueden comprender por lo menos un agente tensioactivo. Los agentes tensioactivos adecuados para las composiciones oftálmicas de la presente invención tienen colas alifáticas no polares que son similares a los ácidos grasos omega-6 y/u omega-3. El uso de los agentes tensioactivos que tienen colas alifáticas similares producen una emulsión más estable y ayudan a equiparar las fuerzas dispersivas requeridas para la estabilidad de la emulsión. Las colas "de tipo" no polares de los agentes tensioactivos y el ácido graso también ayudan en la producción de emulsiones estables a concentraciones más altas del material. Los agentes tensioactivos se caracterizan de acuerdo con el balance entre las partes hidrofílicas y lipofílicas de la molécula. El balance hidrofílico y lipofílico ("HLB") es un indicador de la polaridad de las moléculas en el intervalo de 1 a 40, con los agentes tensioactivos más comúnmente utilizados teniendo valores de entre 1 20. El número HLB se incrementa con el incremento de hidrofilicidad. Para los agentes tensioactivos poliméricos el número HLB se puede calcular utilizando la siguiente fórmula: 20 (peso del monómero hidrofílico/peso del agente tensioactivo de polímero) 20 (1-S/A) S = número de saponificación del éster A = número ácido del ácido El número de la saponificación es el número de los ácidos libres y combinados totales en una grasa, cera, o resina expresado como el número de miligramos de KOH requeridos para la saponificación completa de un gramo de la sustancia. El número ácido es el número de miligramos de KOH neutralizado por el ácido libre en un gramo de la sustancia. Cuando un número de saponificación no puede ser obtenido, se puede utilizar la siguiente fórmula para determinar el HLB.

HLB = (E + P) /5 En donde E es el porcentaje en peso de oxietileno P es el porcentaje en peso de alcohol polihídrico Generalmente, los agentes tensioactivos que son adecuados para uso en composiciones oftálmicas de la presente invención tienen números HLB de entre 10 y aproximadamente 20, en algunas modalidades de entre 12 y aproximadamente 18, y aún otras modalidades de entre aproximadamente 14 y aproximadamente 16. En algunas modalidades, la composición comprende de 0.5 a 20.0% en peso del agente tensioactivo, con base en todos los componentes en la composición. En algunas modalidades, el porcentaje del agente tensioactivo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10%, de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso, y similares. Las composiciones pueden comprender más de un agente tensioactivo. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros componentes que podrían facilitar la distribución del agente activo (por ejemplo, ácidos grasos omega-6 y/u omega-3). Las composiciones de la presente invención además pueden comprender componentes adicionales tales como antioxidantes, agentes reguladores de pH, agentes de ajuste de tonicidad, agentes de quelatación, conservadores, agentes de humectación, aglutinantes, combinaciones de los mismos y similares. Los ejemplos adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. En algunas modalidades, la composición comprende salina. En algunas modalidades, la composición comprende vitamina E. En algunas modalidades, la cantidad de vitamina E en la composición es igual a una gota (aproximadamente 50 µl ) . Las composiciones también pueden tener otras propiedades que pueden efectuar las propiedades de la solubilización y la distribución del agente activo y que, por consiguiente, se pueden modificar. Ejemplos de los tipos de propiedades que se pueden modificar se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Propiedades de las formulaciones 1-4 mostradas en la Tabla 1. En algunas modalidades, el pH de la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.5, de aproximadamente 6 a aproximadamente 7.5 a aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5, de aproximadamente 6.9 a aproximadamente 7.3, de aproximadamente 6.95 a aproximadamente 7.2, de aproximadamente 7.2, de aproximadamente 6.95, de aproximadamente 6.12, a aproximadamente 5.54. En algunas modalidades, la conductividad de una composición puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 14, de aproximadamente 10 a aproximadamente 12, de aproximadamente 10 a aproximadamente 14, de aproximadamente 13 a aproximadamente 14, de aproximadamente 13 a aproximadamente 13.5, de aproximadamente 13.5 a aproximadamente 14, de aproximadamente 12 a aproximadamente 13, de aproximadamente 10.5, de aproximadamente 11, de aproximadamente 13.5, de aproximadamente 13.75, de aproximadamente 14, y similares. En algunas modalidades, el pH de la composición es de 5 a 8, de 5.5 a 7.5, de 6 a 7.5, de 6.5 a 7.5, 6.9 a 7.3, de 6.95 a 7.2, 7.2, 6.95, 6.12, 5.54. En algunas modalidades, la conductividad de una composición puede ser de 10 a 14, de 10 a 12, de 10 a 14, de 13 a 14, de 13 a 13.5, de 13.5 a 14, de 12 a 13, 10.5, 11, 13.5, 13.75, 14, y similares. En algunas modalidades, la osmolaridad de la composición es de aproximadamente 100 a aproximadamente 600, de aproximadamente 150 a aproximadamente 500, de aproximadamente 200 a aproximadamente 300. En algunas modalidades, la osmolaridad de la composición es de 400 a 600, de 400 a 550, de 450 a 525, 100, 200, 300, 400, 500, 150, 250, 300, 350, y similares. En algunas modalidades, la osmolaridad es menor de 550, 525, 500, o 450. En algunas modalidades, la osmolaridad es de mayor de 400, 425, 450, 475, 500 o 525. En algunas modalidades, la invención está dirigida a la aplicación tópica de una composición que comprende una combinación de por lo menos uno de los ácidos grasos omega-6 (por ejemplo, GL y DGLA), y por lo menos un ácido graso omega-3 (por ejemplo, incluyendo ALA, EPA y/o DHA) como una estrategia terapéutica efectiva para disminuir la inflamación de superficie ocular. Como se explicó aquí, la inflamación de la superficie ocular puede ser vista en, por ejemplo, el síndrome de ojo seco, en la disfunción de la glándula meibomiana, blefaritis, queratoconjuntivitis atópica y una amplia escala de otras condiciones. La presente invención abarca los compuestos de ácidos grasos terapéuticos en una cantidad terapéuticamente efectiva y se pueden dispersar en un vehículo portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración ocular, tal como, pero no limitándose a, ácido hilaurónico u otros vehículos basados en metilcelulosa. También se contempla una formulación de liberación controlada. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden administrar en una formulación de liberación sostenida utilizando un polímero biocompatible biodegradable, o a través de micelas, geles, o liposomas utilizando la distribución en el sitio. Oralmente, los ácidos grasos comprendidos en la composición de la invención parece que son bien tolerados en una dosificación de hasta varios gramos por día. La dosificación y los modos de administración óptimos para uso tópico de la composición de la invención pueden fácilmente determinarse a través de protocolos convencionales. En algunas modalidades, el compuesto del ácido graso omega-6 es DGLA y los compuestos de ácido graso omega-3 son EPA y DHA. En algunas modalidades, EPA y ALA se pueden utilizar como la combinación de ácido graso omega-3. En algunas modalidades, la composición comprende ya sea GLA o DGLA, o ambos, o cualquiera de EPA o Ala, o ambos. Adicionalmente, la presente invención incluye métodos para tratar condiciones y trastornos del ojo que comprenden la administración a una superficie ocular de una composición como se describe aquí. En alguna modalidad, la presente invención provee métodos para incrementar la edad en la cual los individuos pueden utilizar lentes de contacto que comprende la administración de la composición en la superficie ocular. En algunas modalidades, la administración es una administración tópica. Las composiciones de la presente invención también se pueden utilizar para tratar una condición tal como pero no limitándose a, inflamación adenexal.

El término "condición y trastorno del ojo" incluye los síndromes de ojo seco. De acuerdo con el Seminario del Instituto del Ojo Nacional en Ensayos Clínicos en Ojos Secos, Síndrome de Ojo Seco (DES) se define como un trastorno de las películas de las lágrimas, que resulta de la deficiencia de lágrimas y/o evaporación excesiva de lágrimas, causando daño a la superficie ocular (ojo) y causando los síntomas de molestias oculares. El Seminario de la Industria del Instituto del Ojo Nacional también produjo una clasificación que esencialmente separa el síndrome del ojo seco en dos tipos principales: formas deficientes de lágrima (incluyendo el síndrome de Sjógren y deficiente de lágrimas no de Sjógren) y formas evaporativas . La película de lágrimas normalmente cubre la parte frontal del ojo, principalmente la córnea y la conjuntiva. La película de lágrimas está constantemente expuesta a factores ambientales múltiples, incluyendo temperatura variable, flujo de aire, y humedad, lo cual puede estimular o retardar su evaporación. En particular, un establecimiento de humedad bajo en la presencia de un flujo de aire significativo incrementa la velocidad de evaporación de las lágrimas, como se reporta frecuentemente a través de sujetos en ambientes de desecación. Ciertamente, aún personas con una velocidad normal de secreción de lágrimas puede experimentar los síntomas de ojo seco cuando se exponen a ambientes secos, tales como en aeroplanos y lugares de trabajo secos. De manera interesante, se ha mostrado que las pruebas de superficie ocular resultan para ojo seco, tales como la prueba de Schirmer, y tiempo de interrupción de lágrimas, se disminuyen en sujetos que viven en climas secos. La presente invención provee el tratamiento de dichas condiciones así como otras condiciones que se consideran como siendo parte de ojo seco ya que sin importar la causa, todo el ojo seco comparte el "denominador común" de la sequedad de la superficie ocular y el daño epitelial, puntos extremos medidos como parte de los datos contenidos aquí . Una "condición y trastorno del ojo" también se puede referir a, pero no se limita a: queratoconjuntivitis seca (KCS, por sus siglas en inglés) , ojo seco relacionado con la edad, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjógren, pemfigoide de cicatriz ocular, blefaritis, daño córneo, infección, síndrome de Railey-Day, alacrima congénita, trastornos o deficiencias nutricionales (incluyendo vitaminas) , efectos laterales farmacológicos, tensión del ojo, destrucción glandular y de tejido, exposición ambiental (por ejemplo, contaminación, humo, aire excesivamente seco, partículas transmitidas por el aire) , trastornos autoinmunes y otros inmunodeficientes, y pacientes comatosos que se convirtieron en incapaces de parpadear. El ojo seco también puede definirse como una condición con una disminución o cambio en la calidad de las lágrimas y respectiva de la presencia o ausencia de las lesiones en las córneas o conjuntivas. Incluye condiciones de ojo seco encontradas en los pacientes de hipolacrimación, alacrima, xeroftalmia, y diabetes, VIH/SIDA, etc.; ojo seco después de cirugía de cataratas, ojo seco asociado con conjuntivitis alérgica; y síndrome de ojo seco relacionado con la edad. El ojo seco también puede incluir las condiciones encontradas en pacientes con hipolacrimación inducida por operaciones terminales de despliegue visual de largo tiempo (VDT, por sus siglas en inglés) , sequedad de la habitación debido al aire acondicionado, y similares. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación en individuos concientes, durante cirugía o para mantener a pacientes comatosos o aquellos que no pueden parpadear debido al daño muscular o del nervio, bloqueo neuromuscular o pérdida de los párpados. La presente invención también se puede administrar a un individuo que ha sido identificado en la necesidad de la misma de una composición descrita aquí. El individuo puede estar en la necesidad de la misma, si el individuo ha sido identificado como que sufre o tiene la condición del síndrome de ojo seco. Un experto en la técnica sabrá como identificar al paciente en la necesidad de un tratamiento para síndrome de ojo seco.

En algunas modalidades, la presente invención también puede utilizarse en métodos para tratar inflamación del ojo. En algunas modalidades, la presente invención provee métodos para normalizar la proporción de ácidos omega-3 a omega-6 en el ojo. Como se explicó aquí, la proporción de los ácidos omega-3 a omega-6 se puede determinar a través de la dieta de un individuo. En ciertas poblaciones, la cantidad de ácidos grasos omega-3 se disminuye, lo cual puede tener efectos perjudiciales tales como pero no se limitan al síndrome o condición del ojo seco. Por consiguiente, los métodos comprenden la administración de al menos un ácido graso omega-3 y/o por lo menos un ácido graso omega-6 a la superficie ocular o al ojo que se pueden utilizar para normalizar la proporción de los ácidos grasos omega-3 a ácidos grasos omega 6. La proporción se puede normalizar a, por ejemplo, pero no se limita a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 2:1, de aproximadamente 3:1, de aproximadamente 4:1, de aproximadamente 5:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1, o aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar al ojo como una preparación tópica. En algunas modalidades una preparación tópica comprende las composiciones descritas aquí hechas a través de la combinación de una composición (por ejemplo, conteniendo ácido graso omega-6 y/o ácido graso omega-3) con un conservador apropiado. La preparación típicamente también puede contener un vehículo fisiológicamente compatible, según aquellos expertos en la técnica se puede seleccionar utilizando un criterio convencional. Los vehículos se pueden seleccionar de vehículos oftálmicos conocidos que incluyen, pero no se limitan a, poliéteres de agua tales como polietilenglicol, polivinilos tales como alcohol polivinílico y povidona, derivado de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral, con petrolato, grasas animales tales como lanolina, grasas vegetales tales como aceite de cacahuate, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, polisacáridos tales como dextrinas, glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio y sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el vehículo es una preparación oftálmica no tóxica que tiene la siguiente composición: aproximadamente 22.0 a 34.0 milimoles de potasio por litro; aproximadamente 29.0 a 50.0 milimoles de bicarbonato por litro; aproximadamente 130.0 a 140.0 milimoles de sodio por litro; y aproximadamente 118.0 a 136.5 milimoles de cloro por litro.

En algunas modalidades, aunque es generalmente deseable para las preparaciones que sean isotónicas, la osmolaridad o tonicidad final de la solución puede variar. En algunas modalidades la preparación o composición se puede diluir a concentraciones hipotónicas cuando esto es terapéuticamente deseable. En algunas modalidades, la preparación o composición también se puede concentrar a concentraciones hipertónicas cuando esto es terapéuticamente deseable. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad efectiva" de una composición es cualquier cantidad que es suficiente para proveer el resultado deseado. Un experto en la técnica podría fácilmente ser capaz de determinar cual es una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva se puede referir a una cantidad de una composición efectiva para prevenir, aliviar, o mejorar los síntomas de una enfermedad, un trastorno o una condición en un individuo. En algunas modalidades, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser preparaciones oftálmicas. Las composiciones o preparaciones oftálmicas se formulan de acuerdo con el modo de administración que se va a utilizar. Generalmente, los aditivos para la isotonicidad pueden incluir cloruro de sodio, dextrosa, manitol, sorbitol y lactosa. En algunas modalidades, se utilizan las soluciones isotónicas tales como salina regulada en su pH con fosfato. Los estabilizadores incluyen gelatina y albúmina. En algunas modalidades, se agrega un agente de vasoconstricción a la formulación. Las preparaciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención pueden ser estériles y libres de pirógeno. Las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, oftálmicas) de acuerdo con la invención incluyen componentes de distribución en combinación con las composiciones descritas aquí que además comprenden un portador o vehículos oftálmicamente aceptables, tales como, por ejemplo, soluciones salinas. Se puede utilizar cualquier medio que permita la distribución exitosa de las composiciones descritas aquí. Un experto en la técnica podrá fácilmente comprender la multitud de medios farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, oftálmicamente, que se pueden utilizar en la presente invención. Los portadores oftálmicos adecuados se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences, A . Osol , un texto de referencia estándar en este campo, que se incorpora aquí por referencia. Las composiciones y/o las composiciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención se pueden administrar en una sola dosis o múltiples dosis. Las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden administrar ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los tratamientos de la presente invención se pueden combinar con terapias convencionales, que se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente . La dosificación varía dependiendo de factores conocidos tales como características farmacodinámicas del agente particular, y su modo y ruta de administración; edad; salud y peso del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas; clase de tratamiento concurrente; frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. La formulación de las composiciones terapéuticas y su administración subsiguiente está dentro de la experiencia en la técnica. Usualmente, la dosificación puede ser de aproximadamente 1 a 3000 miligramos por 50 kilogramos del peso corporal; de 10 a 1000 miligramos por 50 kilogramos del peso corporal; de 25 a 800 miligramos por 50 kilogramos del peso corporal. La dosificación también se puede formular como una concentración del ingrediente activo (por ejemplo, ácidos grasos omega-6 y/u omega-3) en una solución, tales como una gota para los ojos. La presente invención también provee métodos para preparar un procedimiento para hacer una composición (por ejemplo, farmacéutica) que comprende un ácido graso omega-6 y/u omega-3. En algunas modalidades, el método comprende mezclar (por ejemplo, agitación) y al menos uno a un primer agente tensioactivo con una solución salina. La solución salina puede ser cualquier solución que es apropiada para la composición, por ejemplo, pero no limitándose a solución salina regulada en su pH con borato. En algunas modalidades se pone en contacto un segundo agente tensioactivo (por ejemplo, mezclado) con una solución que comprende un primer agente tensioactivo y la solución salina. En algunas modalidades, el procedimiento ocurre a temperatura ambiente. En algunas modalidades, el ácido graso (por ejemplo, omega-6 y/u omega-3) se adiciona durante un cierto periodo de tiempo. En algunas modalidades, el periodo de tiempo es de aproximadamente 30 minutos, a aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas. Cuando una sustancia (solución o sólido) se agrega durante un cierto periodo de tiempo, se agrega en aproximadamente cantidades iguales en un periodo de tiempo. Se puede agregar en cualquier intervalo (por ejemplo, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 60 minutos, y similares) . La velocidad de mezclado también se puede modificar de tal forma que una primera mezcla se hace lentamente y después se incrementa el RPM del aparato de mezclado. Se puede utilizar cualquier aparato de mezclado. En algunas modalidades, el aparato de mezclado es una barra de agitación magnética (o paleta) en una solución en la parte superior de un agitador magnético. Otros aparatos de mezclado incluyen agitadores mecánicos equipados con ejes de agitación. En algunas modalidades, el mezclado se inicia a 5 RPM y se incrementa a una velocidad de 5 rpm cada 2 minutos. En algunas modalidades, el RPM máximo del (de los) paso(s) de mezclado es de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, menos de 200, menos de 150, menos de 100, menos de 50, y menos de 25. En algunas modalidades, el rpm del (de los) paso(s) de mezclado es de aproximadamente 50 a aproximadamente 75, de 50 a 75, de aproximadamente 40 a aproximadamente 100, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100, de 50 a 100, de 40 a 100, y similares. En algunas modalidades el rpm del aparato de de mezclado se incrementa a 100 rpm. Durante los pasos de mezclado la mezcla se puede detener durante un periodo de tiempo. En algunas modalidades, la agitación se detiene durante aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, menos de 30, más de 30, menos de 60, más de 60, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 minutos, y similares. En algunas modalidades, se agrega vitamina E a una solución que comprende un primer agente tensioactivo y un ácido graso. Los pasos de agitación (por ejemplo, mezclado) descritos aquí pueden ser durante cualquier periodo de tiempo que mezcla completamente las soluciones a un estado deseado. Un estado o condición deseada puede determinarse por un experto en la técnica. En algunas modalidades, las soluciones se agitan durante aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 50 minutos, aproximadamente 60 minutos, aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas, aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, aproximadamente 3 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, mas de 2 horas, más de 3 horas, más de 4 horas, durante la noche (por ejemplo, aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas), y similares. En algunas modalidades, se adiciona un primer agente tensioactivo a una solución salina para hacer una solución de agente tensioactivo-salina. En algunas modalidades, se adiciona un segundo agente tensioactivo a dicha solución para hacer un sistema que comprende una solución de 2 agentes tensioactivos-salina. En algunas modalidades se agrega por lo menos un ácido graso omega-6 y/o por lo menos un ácido graso omega-3 a la solución de 2 agentes tensioactivos-salina para hacer una solución que comprende por lo menos un ácido graso y una solución de dos agentes tensioactivos-salina. En algunas modalidades, se adiciona por lo menos una gota, aproximadamente 2 gotas, aproximadamente 3 gotas, aproximadamente 4 gotas, aproximadamente 5 gotas, por lo menos 5 gotas, por lo menos 10 gotas, por lo menos 1 gota, por lo menos 2 gotas, por lo menos 3 gotas, por lo menos 4 gotas, por lo menos 20 gotas, 1 gota, 2 gotas, 3 gotas, 4 gotas, 5 gotas, 6 gotas, 7 gotas, 8 gotas, 9 gotas, o 10 gotas de vitamina E a la solución de ácido graso-agente tensioactivo-salina. En algunas modalidades, se agregan otros antioxidantes para evitar la activación de los ácidos grasos. Se pueden utilizar otros antioxidantes en el lugar de o, además de la (las) gota(s) de vitamina E de tal forma que la oxidación de las cadenas de ácido graso se evitan o se retrasan. Ahora se describe la invención con referencia a los siguientes ejemplos. Esos ejemplos se proveen para el propósito de ilustración solamente y la invención no deberá ser construida con una limitante a estos ejemplos sino deberá construirse para abarcar cualquiera y todas las variaciones que serán evidentes como un resultado de las enseñanzas provistas aquí. EJEMPLOS EJEMPLO 1: MODELO DE ANIMAL DE OJO SECO Se indujeron ratones normales saludables para tener ojo seco a través de la exposición continua a un ambiente seco en una cámara de ambiente controlada (CEC, por sus siglas en inglés) , descrita a continuación. Los ratones CEC fueron continuamente expuestos a lo largo de la duración de los experimentos, a una humedad relativamente baja de menos de 30% (media y desviación estándar 19%±4%) , un alto flujo de aire (15 litros/minuto) y una temperatura constante (21-23 grados Celsius) . Los ratones en jaulas normales se expusieron a una humedad relativa sobre 70% (media y SD 78%±5%) , ningún flujo de aire y a la misma temperatura. Además, los ratones colocados en CEC también se trataron con escopolamina, un agente activo que causa la inhibición farmacológica de la secreción de lágrimas . La combinación de CEC y escopolamina produce un severo ojo seco. Los parches de escopolamina transdérmica de liberación sostenida (parche scop) se obtuvieron de Norvartis (Summit, NJ) . Se aplicó un cuarto del parche a la parte media de la cola depilada de los ratones cada 48 horas. Cámara ambiental controlada: El CEC se creó permitiendo la regulación de flujo de aire y humedad, y el control de la temperatura. La cámara consistió de una jaula (Lab Products Inc., Seaford, DE) modificada con el fin de permitir el uso de desecantes. El área del piso utilizable de nuestra jaula modificada fue de 725 cm2. El techo de la jaula se selló con material aislante con el fin de convertir la cámara en independiente de la humedad del cuarto en donde estaba colocada. Un orificio en el techo permitió que el aire se moviera fuera de CEC. Se había colocado un sistema de barrera de acero inoxidable dentro de la cámara con el fin de colocar los desecantes sin el riesgo de ningún contacto con los ratones. Para los desecantes, se utilizó gel de sílice de señalización, empacado en cartuchos con un diámetro de 114 mm (Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL) , y Drierite de señalización (CaS0 anhidro; W. A. Hammond Drierite Co . , Xenia, OH) , ambos de los cuales son comúnmente utilizados para remover la humedad del ambiente, y son no tóxicos para seres humanos y animales . El CEC se conectó a una línea de aire y a un registrador de temperatura y humedad. Se colocó una bomba lineal baja en aceite y baja en ruido pequeña (38 dB) (38 litros por minuto de flujo abierto, 26 wats; Gast Manufacturing Inc., Benton Harbor, MI) de 1 m desde la cámara cuando se utilizó como la fuente de aire. El flujo se reguló a través de un flujómetro (0-50 l/min, exactitud ±5%) con una válvula colocada sobre la línea de aire. El aire se bombeo dentro de la cámara a través de 4 puntas (1 mm de diámetro) colocada en dos paredes opuestas, con el fin de crear un flujo laminal de aire, y evitando las turbulencias. La altura de las puntas (3.5 y 4.5 cm en uno de los lados, 3 y 4 cm en el otro) se seleccionó para corresponder con la altura de los ojos de los ratones. La humedad del aire bombeado en la cámara se puede regular a través de una válvula que puede dividir el aire dentro de un sistema desecante hecho de un separador de agua (SMC Corporarion, Tokio, Japón) , y columnas de secado de aire conteniendo Drierite. En el CEC, la temperatura (en la escala de 5-45sC, exactitud ± 12C) , y humedad (0-100%, exactitud ± 2%) , fue constantemente monitoreada a través de una sonda, y registrada en gráficas circulares a través de un registrador de humedad de temperatura (Supco, Allenwood, NJ) . Otras pruebas de superficie ocular para señales de ojo seco Las señales de ojo seco se evaluaron llevando a cabo: a) la prueba de la trama de algodón para medir la producción de lágrimas acuosas, la cual generalmente se disminuye en pacientes con DES; y b) tinción de fluoresceína en la córnea que es un marcador del daño en la superficie de la córnea, y generalmente se incrementa en pacientes con DES. Prueba de la trama de algodón: La producción de lágrima se midió con la prueba de trama de algodón, impregnada con rojo fenol (Zone-Quick, Lacrimedics, Eastsound, WA) . La validez de esa prueba en ratones había sido previamente descrita. Bajo una lámpara fluorescente magnificada, la trama se mantuvo con fórceps de joyero y se colocaron en el canto lateral de la bóveda conjuntiva del ojo derecho durante 60 segundos. La distancias de las lágrimas en nm se leyeron bajo un microscopio (Zeiss S4, West Germany) utilizando la escala de un hemacitómetro . La secreción de lágrima se midió en tres grupos de ratones (Figura 1) . En los ratones tratados con CEC solo durante 6 días la secreción de lágrimas disminuyó significativamente según comparado con la línea base (día 0) en el día 3, y a través del día 6 (Figura 1) . El segundo grupo de ratones se trató con un parche Scop solo durante 6 días (Figura 1) y el tercer grupo tanto con CEC como con el parche Scop durante 6 días (Figura 1) . En ambos grupos segundo y tercero de ratones, la secreción de lágrimas disminuyó marcadamente en el día 3 y en el día 6 según comparado con la línea de base, el efecto fue más profundo que la cámara sola y se sostuvo a lo largo de la duración del experimento. Tinción de fluoresceína en la cornea: La tinción de la fluoresceína en la córnea se llevó a cabo a través de la aplicación de 1.0 µl de fluoresceína al 5% a través de una micropipeta dentro del saco conjuntivo inferior del ojo. La córnea se examinó con un biomicroscopio de lámpara de corte utilizando una luz azul cobalto 3 minutos después de la instilación de la fluoresceína. Se registró la tinción acentuada en una forma enmascarada utilizando el sistema de graduación del Instituto del Ojo Nacional estandarizado (NEI) de 0-3 para cada una de las 5 áreas en las que se había dividido la superficie de la córnea (Figura 2) .

Como se muestra en la Figura 3, la cámara sola, o la escopolamina sola produjeron un incremento significativo en la tinción de la fluoresceína en la córnea según comparado con los controles en el día 3 y en el día 6. Sin embargo, la tinción fue marcadamente más incrementada con el efecto combinado de escopolamina y la cámara en cada punto en el tiempo . Este modelo recreó el ojo seco clínico en ratones normales. EJEMPLO 2 Formulaciones La formulación 3 comprende 1% de EPA+DHA, y 1% de GLA, y la formulación 1 comprende 0.1% de ácidos grasos. Las formulaciones 2 y 4 comprenden una relación de 4:1 de omega-3 a omega-6. Las formulaciones se constituyeron en aceite mineral como el vehículo y vitamina E se adicionó como el agente anti-oxidante . Los ácidos grasos se almacenaron en la oscuridad para adicionalmente disminuir el riesgo de oxidación. Las formulaciones se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3: Formulaciones de Acido Graso. Relaciones molares de EPA:DHA en todas las formulaciones es de 1:1. Peso molecular de EPA: 302.5; Peso molecular de DHA: 328.6; Peso molecular de GLA: 278.4. EJEMPLO 3: Diseño del Estudio del Agente Activo El estudio fue un ensayo enmascarado prospectivo.

Se seleccionó de manera aleatoria un ojo de cada ratón para recibir ya sea vehículo (control negativo) o una de las formulaciones. Los agentes activos se administraron en una forma enmascarada. Se administraron 5 µl de gotas para los ojos en uno de los ojos, dos veces al día, que es el intervalo entre las dosis de 12 horas. El ojo seco se indujo a través de un ambiente combinado y el efecto farmacológico (colocando los ratones en CEC y aplicando un parche de escopolamina durante 6 días) . Hubo dos grupos principales del ensayo de agente activo. El grupo de tratamiento: se instilaron gotas para los ojos después de la exposición a CEC+parche Scop durante 48 horas. La administración del agente activo continuó durante 48 horas en el día 6. Las señales de ojo seco se evaluaron al final del día 6, 12 horas después de la última dosis. Grupo de prevención: se instilaron gotas para los ojos a partir del día 0 y continuaron hasta el día 6. Las señales del ojo seco se evaluaron al final del día 6, 12 horas después de la última dosis. Análisis Estadístico Se utilizaron la prueba t de student para la producción de lágrimas acuosas, y la prueba de Mann-Whitney para la tinción de fluoresceína en la córnea para comparar las diferencias entre el vehículo y los grupos de formulación. Dentro de los cambios en el grupo a partir de la línea de base se analizaron a través de la prueba t de pares (producción de lágrimas acuosas) y a través de la prueba Wilcoxon (tinción de fluoresceína en la córnea) . Todas las pruebas tuvieron dos colas, y un valor p menor de 0.05 se consideró como siendo estadísticamente significativo. Resultados : Prueba de Lágrimas: Tratamiento con la Formulación 1 y la Formulación 2. La Figura 4 resume los resultados de las mediciones de lágrimas en el día 0, día 2 y día 6 para los cuatro grupos, el grupo no recibiendo gotas para los ojos, vehículo, formulación 1 o formulación 2. En el día 0, los cuatro grupos tuvieron una secreción de lágrimas normal . Cuarenta y ocho horas después de la exposición a CEC+parche Scop, todos los grupos desarrollaron señales de ojo seco, es decir, una disminución significativa en la secreción de lágrima según comparado con la línea base (día 0) . En este punto (48 horas) , se administraron 5 ul de gotas para los ojos por ojo cada 12 horas según los ratones continuaron siendo expuestos a CEC+Scop. En el día 6, el grupo que no recibió gotas para los ojos continuó teniendo una disminución significativa en la secreción de lágrimas según comparado con la línea base (día 0) y comparado con los grupos que recibieron el vehículo o la formulación 1 o 2. Los grupos recibieron ya sea vehículo o las formulaciones tuvieron un incremento en la secreción de lágrima según comparado con 48 horas (ojo seco antes de la administración del agente activo) pero los valores de las lágrimas no alcanzaron el de la línea base (día 0) . De esta forma, la prueba de lágrimas (un punto extremo secundario) ambas formulaciones 1 y 2 fueron efectivas en el revestimiento de la lacrimación disminuida en el ojo seco. Tinción de Fluoresceína en la Cornea: Tratamiento con Formulaciones 1 Y 2 Las Figuras 5 y 6 resumen los resultados de las puntuaciones de fluoresceína en la córnea para ojos que no recibieron gotas para los ojos, vehículo, formulación 1 o formulación 2. Todos los grupos fueron similares en el día 0 (línea base) . Cuarenta y ocho horas después de la exposición a CEC+parche Scop, todos los grupos desarrollaron un incremento en la tinción de fluoresceína en la córnea según comparado con la línea base (día 0) . La instilación de gotas para los ojos inició a las 48 horas y continuó hasta el día 6 según los ratones en todos los grupos fueron continuamente expuestos a CEC+parche Scop. Ambos en el día 4, y en el día 6, el vehículo no mostró una disminución significativa en la tinción de fluoresceína en la córnea según comparado con el grupo que no recibió gotas para los ojos, y según comparado con el día 2 (Figura 5 y 6) . En los días 4 y 6, la tinción de fluoresceína en la córnea en el grupo de vehículo continuó siendo significativamente más alta que la línea base (día 0) . La formulación 1 mostró una disminución significativa en la tinción de fluoresceína de córnea tanto en el día 4 como en el día 6, comparado con el día 2 y también comparado con los grupos que recibieron vehículo o no recibieron gotas para los ojos (Figura 5). Además, las puntuaciones de la tinción de fluoresceína en la córnea en los ojos recibieron formulación 1 regresaron a la línea base (valores normales) en el día 6. Los ojos que recibieron formulación 2 (Figura 6) mostraron una disminución significativa en la tinción de fluoresceína en la córnea en el día 4 según comparado con el vehículo y los ojos que no recibieron gotas para los ojos en el día 4. También hubo una disminución significativa dentro del grupo, según comparado con el día 2 (48 horas) . En el día 6, las puntuaciones de la tinción de fluoresceína se incrementaron ligeramente, sin embargo, la formulación 2 aún mostró una disminución (sin embargo no estadísticamente significativa) en las puntuaciones de tinción según comparado con el vehículo. Tanto en el día 4 como en el día 6, el grupo de la formulación 2 tuvo puntuaciones de tinción significativamente más bajas según comparado con los ojos que no recibieron gotas. La Figura 7 muestra imágenes representativas de córneas teñidas con fluoresceína, mostrando la normalización de la superficie de la córnea con las formulaciones 1 y 2. Ambas formulaciones 1 y 2 tuvieron un efecto profundo y significativo y sostenido en la supresión de la enfermedad epitelial en la córnea (medido a través de la tinción) . Este efecto supresor en el tratamiento del ojo seco fue significativamente más potente que con la aplicación de vehículo solo ofrecido. Tinción de Fluoresceína Córnea: Prevención con Fórmula 2. La Figura 8 resume los resultados de las puntuaciones de la fluoresceína en la córnea para ojos que no recibieron gotas para los ojos, vehículo o formulación 1. En los grupos de prevención, la instilación de las gotas para los ojos inició en el día 0 y continuó hasta el día 6. Todos los ratones fueron expuestos a CEC+parche Scop a lo largo de este tiempo. En el día 6, el grupo de vehículo mostró una disminución significativa de la línea divisoria en las puntuaciones de tinción por fluoresceína según comparado con el grupo que no recibió gotas para los ojos. En el día 6, la formulación 2 mostró una disminución significativa en las puntuaciones de tinción ambas comparadas con el vehículo y el grupo que no recibió gotas para los ojos. De esta forma, las formulaciones 1 y 2 demostraron que conducen a una disminución en las señales de ojo seco. Las formulaciones 1 y 2 demostraron una eficacia terapéutica comparada con la aplicación de vehículo con respecto al resultado primario, la tinción en la córnea.

EJEMPLO 4: Preparación de las Formulaciones En una emulsión del material de solubilización típico, se agregó Glucam E-20 a salina regulada en su pH con borato (% en peso de cada componente: NaCl 0.83; H3BO30.89; Na2B 07.10H2O 0.23; EDTA 0.01; H20 98.04) . Esta solución se agitó durante al menos 30 minutos a temperatura ambiente después de que la solución se hizo homogénea. La agitación inició con la agitación siendo incrementada a 5 rpm por cada intervalo de 2 minutos hasta que se lograron 100 rpm. La hoja de agitación pudiera ser de tipo paleta de tal forma que la agitación de esfuerzo cortante alta se obtiene durante el mezclado. Después de que la solución se había agitado durante al menos 30 minutos a 100 rpm se logró una solución transparente. La solución transparente se dejó reposar sin agitación durante 10 minutos, tiempo en el cual se agregó Tween 80. Inicialmente el material parece ser insoluble y estar envuelto alrededor del eje de agitación, pero después de que se agregó todo el Tween la agitación se resumió y el Tween 80 se disolvió utilizando el mismo procedimiento de agitación que se utilizó con el Glucam-E a temperatura ambiente.

Con la solución agitada entre 50 y 75 rpm el ácido graso se agregó lentamente durante un periodo de 1 hora, después de este periodo la solución puede aparecer lechosa. Al final del periodo de 1 hora el ácido graso se agregó durante un periodo de 1 hora manteniendo la agitación entre 50 y 75 rpm. En este momento las soluciones aparecen como siendo blancas si se utilizaron concentraciones más altas de ácidos grasos. Las soluciones de baja concentración produjeron microemulsiones y aparecen translúcidas. Después de este tiempo la solución se agitó y se agregó una gota de vitamina E y la solución continuó en agitación durante 3 a 4 horas a la velocidad de esfuerzo cortante que había sido obtenida, por ejemplo, 75 rpm. Las descripciones de todas y cada una de las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad . Ya que la invención ha sido descrita con referencia a modalidades específicas, es evidente que otras modalidades y variaciones de esta invención pueden ser divisadas a través de otros expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Las reivindicaciones anexas pretenden construirse para incluir todas dichas modalidades y variaciones equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (44)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una composición oftálmica caracterizada porque comprende por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3.
2. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido graso omega-6 no es un promotor de la inflamación.
3. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición está sustancialmente libre de ácido linoleico y/o ácido araquidónico .
4. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende un agente tensioactivo.
5. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente tensioactivo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% en peso.
6. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el agente tensioactivo es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso.
7. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente tensioactivo es monooleato de sorbitan etoxilado, glucosida de metilo etoxilada, DOE 120, agentes tensioactivos Plurónicos inversos, agentes tensioactivos SPAN, o mezclas de los mismos .
8. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es adecuada para administración ocular.
9. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende gotas para los ojos.
10. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de ácido graso omega-6 es un derivado no inflamatorio de ácido linoleico .
11. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de ácido graso omega-3 es ácido linoleico alfa o un derivado del mis o .
12. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de ácido graso omega-6 es ácido gamalinoleico, ácido dihomogamalinoleico, o ambos.
13. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de ácido graso omega-3 es ácido eicosapentanoico, ácido docosahexanoico, o ambos.
14. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se formula para administración tópica.
15. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica es una composición inyectable.
16. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende un dispositivo de liberación sostenida.
17. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del ácido graso omega-3 con el ácido graso omega-6 es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:1.
18. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del ácido graso omega-3 al ácido graso omega-6 es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:1.
19. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción de ácido graso omega-3 a ácido graso omega-6 es de aproximadamente 5:1.
20. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del ácido graso omega-3 al ácido graso omega-6 es de aproximadamente 1:1.
21. 21.- Un método para tratar ojo seco en un individuo caracterizado porque comprende poner en contacto una superficie ocular del individuo con una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 1.
22. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido graso omega-3 es ácido eicosapentanoico, ácido docohexanoico, o una combinación de éstos.
23. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido graso omega-6 es ácido gamalinoleico, ácido dihomogamalinoleico, o una combinación de estos.
24. 24.- El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la composición comprende gotas para los ojos.
25. 25.- Un método para tratar inflamación adenexal caracterizado porque comprende la administración a un ojo afectado de un individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 1.
26. 26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el individuo ha sido identificado que está en la necesidad del mismo.
27. 27.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ácido graso omega-3 es ácido eicosapentanoico, ácido docosahexanoico, o ambos.
28. 28.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el ácido graso omega-6 es ácido gamalinoleico, ácido dihomogamalinoleico, o ambos.
29. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición comprende gotas para los ojos.
30. 30.- Un método para aumentar el alivio del ojo en un individuo caracterizado porque comprende la administración tópica de una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 1.
31. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la composición se administra como una gota para los ojos.
32. 32.- Una preparación estéril para la administración al ojo caracterizada porque comprende por lo menos un ácido graso omega-6 y por lo menos un ácido graso omega-3.
33. 33.- La preparación estéril de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porgue la preparación está sustancialmente libre de ácido linoleico y/o ácido araquidónico .
34. 34.- La preparación estéril de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido graso o ega- 3 comprende ácido eicosapentanoico, ácido docohexanoico, o ambos .
35. 35.- La preparación estéril de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido graso omega- 6 comprende ácido gamalinoleico, ácido dihomogamalinoleico, o ambos .
36. 36.- La preparación estéril de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque la administración es administración tópica.
37. 37.- Un método para normalizar la proporción de ácidos grasos omega-3 a ácidos grasos omega-6 en un ojo de un individuo caracterizado porque comprende la administración de la composición de conformidad con la reivindicación 1. '
38. 38.- El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la proporción normalizada es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
39. 39.- Un método para preparar una composición que comprende un ácido graso omega-6 y/u omega-3 caracterizado porque comprende: a) mezclar un primer agente tensioactivo con una solución salina; b) poner en contacto por lo menos un ácido omega- 6 y/o por lo menos un ácido graso omega-3 con la solución del paso a) .
40. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el mezclado y/o la puesta en contacto se hace a temperatura ambiente.
41. 41.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el al menos un ácido graso omega-6 y/o al menos un ácido graso omega-3 se pone en contacto con-una solución del paso a) durante 1 hora.
42. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque se mezcla un segundo agente tensioactivo con una solución del paso a) antes de ser el paso c) .
43. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el primer agente tensioactivo es glucosida de metilo etoxilada, monooleato de sorbitan etoxilado, DOE 120, agentes tensioactivos Plurónicos inversos, agentes tensioactivos SPAN o mezclas de los mismos.
44. 44.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el segundo agente tensioactivo es glucosida de metilo etoxilada, monooleato de sorbitan etoxilado, DOE 120, agentes tensioactivos plurónicos inversos, agentes tensioactivos SPAN, o mezclas de los mismos .