MX2015002208A - Composiciones oftalmicas con acidos grasos omega-3. - Google Patents

Abstract

Una suspensión que comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación. El vehículo de formulación comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de menos de 0.1. La suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G´>G" y un valor de rendimiento de suspensión mayor que 1 Pa. También, durante la adición de 30 ml de la suspensión a un volumen de 6 ml a 12 ml de fluido lagrimal simulado, la mezcla lagrimal resultante se transforma a una forma líquida en donde, G">G´ y la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento inferior a 0.1 Pa.

Description

COMPOSICIONES OFTÁLMICAS CON ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas que incluyen una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación de gel acuoso, y un uso médico de las composiciones para aliviar los síntomas asociados con el ojo seco u otros trastornos oculares.

Antecedentes de la Invención Desde un punto de vista estadístico, cada cinco pacientes que buscan un oftalmólogo sufren de sequedad en los ojos. Es de conocimiento general que, en la vida moderna, los ojos están sujetos a alta tensión, por ejemplo, mirar en la pantalla de la computadora durante muchas horas, ver la televisión, el uso de lentes de contacto o por el aire seco de los calentadores o acondicionadores de aire. Esta tensión puede provocar, entre otras cosas en ardor, picazón o lagrimeo de los ojos. La razón de esto es un trastorno de la película lagrimal causada por una alta evaporación o una baja producción de lágrima. Los cambios hormonales durante el envejecimiento, debido a la ingesta de ciertos medicamentos (por ejemplo antibióticos, antihipertensivos, antihistamínicos, vasoconstrictores, anticonceptivos, diuréticos o antidepresivos) o debido a enfermedades internas como el síndrome de Sjógren, reumatismo, o diabetes también Ref. 254331 pueden promover una condición de ojo seco. El ojo seco, que frecuentemente resulta de la disfunción del sistema sensible de la producción de lágrimas y la distribución de lágrimas, requiere tratamiento continuo. También, los trastornos de la película lagrimal se pueden ver en una serie de patologías.

Los síntomas más frecuentes de ojo seco incluyen sensación de sequedad o sensación de una presencia de un cuerpo extraño en el ojo, o una sensación de presión en el párpado. Secreción lagrimal normal y el flujo lagrimal normal, son de importancia sustancial para el funcionamiento y el bienestar de los ojos. La película lagrimal sobre la córnea tiene numerosas funciones importantes. Por ejemplo, se produce una superficie de la córnea lisa que es importante tanto para la propiedad óptica, así como el movimiento de los ojos y los párpados, evita una irritación de la córnea debido a la deshidratación, apoya el suministro de nutrientes a la córnea y su metabolismo, y elimina mecánicamente materia extraña del ojo por lavado frecuente. La película de la lagrima consiste de la capa de moco interna, la capa acuosa intermedia, y la capa lipídica externa.

Las composiciones que contienen ácidos grasos omega-3 son conocidos en el arte previo. O 2004/004599 A3 (Advanced Vision Research) describe un método para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo que consiste de ojo seco, irritación de las glándulas de Meibomio, disfunción de las glándulas de Meibomio, y boca seca. El método comprende la administración de un suplemento dietético, que contiene un ácido graso omega-6 que contiene aceite y aceite rico en omega-3, en el que el aceite rico en ácidos grasos omega-3 tiene una alta concentración de ácido eicosapentaenoico (EPA) y una alta concentración de ácido docosahexaenoico (DHA).

Las composiciones oftálmicas se utilizan para proporcionar alivio de una variedad de condiciones oculares y estados de enfermedad ocular. En la mayoría de los casos, las composiciones oftálmicas son administradas o instiladas en el ojo a través de gotas para los ojos de un recipiente de múltiples dosis en la forma de soluciones, ungüentos o geles. Si el componente activo oftálmico es soluble, o incluso ligeramente soluble en agua, un formulador puede proceder con un producto de gotas para los ojos en solución. Sin embargo, si el producto de solución tiene baja viscosidad; por ejemplo, menos de aproximadamente 30 cp (o mPa s), durante la instilación el activo oftálmico se puede descargar rápidamente del área precorneal del ojo debido a la secreción lagrimal y el drenaje nasolagrimal. Como resultado, se ha estimado que aproximadamente el 80-99% del componente activo oftálmico es simplemente lavado o eliminado del ojo antes de que los activos realmente se pongan en contacto con el tejido ocular deseado para alcanzar su efecto clínico deseado. El poco tiempo de residencia del activo en el ojo por lo tanto requiere la instilación frecuente o uso de un producto activo más concentrado para conseguir el efecto clínico deseado. Para alargar el tiempo de residencia del activo oftálmico, y por lo tanto, para mejorar la biodisponibilidad del activo oftálmico por instilación, se han desarrollado vehículos oftálmicos no basados en solución. Ejemplos de tales vehículos oftálmicos incluyen pomadas o emulsiones estabilizadas. Sin embargo, estos vehículos oftálmicos pueden tener sus desventajas también. Por ejemplo, el uso de ungüentos a menudo causa visión borrosa justo después de la instilación. En algún caso, el paciente puede sentir una "sensación pegajosa" en sus ojos, que, por supuesto, también es indeseable.

Algunos formuladores oftálmicos han recurrido a los llamados sistemas de formación de gel in situ. Estos vehículos oftálmicos pueden extender el tiempo de residencia precorneal y mejorar la biodisponibilidad ocular del activo oftálmico. Típicamente, en los sistemas de formación de gel in si tu son generalmente soluciones acuosas y contienen uno o más polímeros. Los productos oftálmicos tienden a existir como un líquido de baja viscosidad durante el almacenamiento en el recipiente dispensador y formar un gel durante el contacto con el fluido lagrimal. La transición de líquido a gel puede ser desencadenada por un cambio de temperatura, pH, fuerza iónica, o la presencia de proteínas lagrimales en función del sistema de polímero particular empleado.

Por ejemplo, A. Rozier et al., Int. J. Pharm, (1989), 57: 163-168, describe una composición que comprende una goma gellan de gelificación activada por iones (un polisacárido) con el nombre comercial de Gelrite® y un contenido de iones debajo de la concentración de gelificación. La composición de goma gellan de Rozier et al. se gelifica rápidamente cuando se mezcla con el fluido lagrimal simulado que tiene una concentración combinada de cationes mono y divalentes (sodio y calcio) de aproximadamente 0.14 M. La Patente Estadounidense 5,192,535 describe una composición oftálmica acuosa que comprende un polímero que contiene carboxi reticulado. La composición tiene una viscosidad en el intervalo de 1,000-30,000 cp y el pH de 3-6.5, que se gelifica rápidamente (a la viscosidad de 75,000-500,000 cp) durante el contacto con el pH más alto de fluido lagrimal. La Patente Estadounidense 5,252,318 de Joshi et al. describe composiciones acuosas de gelificación reversible que contienen por lo menos un polímero gelificante reversiblemente sensible a pH (tal como polímeros de carboxi vinil lineal o ramificados o reticulados de los monómeros) y por lo menos un polímero gelificante reversible sensible a la temperatura (tal como alquilcelulosa, hidroxialquilcelulosa, copolímeros en bloque de polioxietileno y polioxipropileno. y polímeros en bloque tetrafuncionales de polioxietileno y polioxipropileno y etilendiamina). Se contempla que una alta cantidad de sal (hasta 0.2-0.9%) se utiliza para tener una baja viscosidad en el estado sin gelificar. Las composiciones se formulan para tener un pH de 2.5-6.5; Preferiblemente, 4-5.5. La viscosidad de las composiciones aumenta en varios órdenes de magnitud (hasta 1,000.000 cp) en respuesta a sustancialmente cambios simultáneos en ambos temperatura y pH.

La patente Estadounidense 6,511,660 describe una composición que comprende Carbopol® y Pluronic (un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno) formulado a pH de 4. La composición se convierte en un gel rígido cuando está en contacto con la condición fisiológica (37°C y pH de 7.4). Kumar et al., J. Ocular Pharmacol, Vol. 10, 47-56 (1994), describe un sistema de liberación de fármaco ocular basado en una combinación de Carbopol y metilcelulosa, preparado a pH de 4. Este sistema se convierte en un gel rígido cuando el pH se incrementa a 7.4. Kumar et al., J. Pharm. Sci. Vol.84, 344-348 (1995), describe otro sistema de liberación de fármaco ocular que contiene Carbopol e hidroxipropilmetilcelulosa, también preparado a pH de 4. Este sistema se convierte en un gel rígido cuando el pH se incrementa a 7.4 y la temperatura a 37°C. En ambos sistemas, se agrega un polímero que mejora la viscosidad (metilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa) con el fin de no tener cantidad excesiva de concentración de Carbopol sin comprometer las propiedades de gelificación in situ, así como comportamientos reológicos generales. La Patente Estadounidense de Finkenaur et al. No. 5,427,778 describe formulaciones de gel que contienen un factor de crecimiento de polipéptido y un material polimérico farmacéuticamente y oftálmicamente compatible soluble en agua, para proporcionar viscosidad dentro de varios intervalos determinados por la aplicación del gel.

Las composiciones oftálmicas del arte previo todas tienen una característica común que tiene una baja viscosidad en el recipiente de suministro y convertirse en un gel rígido al ser instilado en el ojo debido a un aumento en por lo menos uno de pH, temperatura, y fuerza iónica. Aunque un gel rígido puede tener una residencia prolongada en el ojo y ayudar a promover una mayor biodisponibilidad del fármaco, y quizás mejorar el resultado clínico por instilación, tales geles, como los ungüentos, pueden interferir negativamente con la visión y dar lugar a la insatisfacción del paciente. Además, estas composiciones del arte previo frecuentemente deben ser formuladas en pH significativamente ácido, lo que no es cómodo durante la instalación en el ojo del paciente.

Sumario de la Invención Una composición oftálmica que comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación, el vehículo comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de menos de 0.1. La suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G" y un valor de rendimiento de suspensión mayor que 1 Pa. Además, durante la adición de 30 mi de la suspensión a un volumen de 6 mi a 12 mi de fluido lagrimal simulado, la mezcla lagrimal resultante se transforma a una forma líquida en donde, G">G' y la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento inferior a 0.1 Pa.

Una suspensión que comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación, el vehículo comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada desde 0.03 hasta 0.08. La suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G" y un valor de rendimiento de suspensión desde 2 Pa hasta 8 Pa. Además, durante la adición de 30 mi de la suspensión hasta un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de mezcla lagrimal desde 0 Pa hasta 0.1 Pa y un valor de adelgazamiento de lágrima desde 5 hasta 30.

Un método para suspender una mezcla de ácidos grasos omega-3 en una suspensión oftálmica de base acuosa. El método comprende combinar el activo oftálmico con un vehículo de formulación, el vehículo comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de 0.03 hasta 0.08. La suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G", un valor de rendimiento de suspensión desde 2 Pa hasta 8 Pa, y durante la adición de 30 mi de la suspensión a un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de la mezcla lagrimal de menos de 0.1 Pa y un valor fino de lágrima desde 5 hasta 30.

Un envase de dosificación unitaria para la administración de una composición oftálmica en la forma de una gota ocular, la composición oftálmica comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación, el vehículo de formulación comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada desde 0.03 hasta 0.08. La formulación oftálmica tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G", y un valor de rendimiento de suspensión de 2 Pa hasta 8 Pa, y durante la adición de 30 mi de la suspensión hasta un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de mezcla lagrimal desde 0 Pa hasta 0.1 Pa y un valor de adelgazamiento de lágrima de 5 a 30.

Descripción Detallada de la Invención Debido a las condiciones fisiológicas y biomecánicas únicas de las composiciones oftálmicas que formulan el ojo para optimizar la eficacia clínica y conformidad del paciente, todavía minimizar o evitar la insatisfacción del paciente después de la instilación en forma de gotas sigue siendo un gran desafío. El desafío es aumentado considerablemente con composiciones oftálmicas que incluyen una mezcla de ácidos grasos omega-3. Debido a la limitada, o cerca de inexistente, solubilidad dé los ácidos grasos omega-3 en el agua, los ácidos grasos deben ser suspendidos en un vehículo, típicamente como una emulsión de aceite-en-agua o como un ungüento. En el caso de emulsiones o pomadas, sin embargo, es muy difícil formular ácidos grasos omega-3 para mantener una suspensión sustancialmente uniforme o distribución en un vehículo de formulación con el fin de tener una dosificación unitaria consistente (instilación). En casi todos los casos, el paciente tendrá que agitar enérgicamente el producto (como un inhalador utilizado por pacientes con asma), para garantizar una mejor dosis uniforme y precisa. Por esta razón, es especialmente difícil suspender una mezcla de ácidos grasos omega-3 en una formulación de vehículo acuoso para la instilación de gotas que no requiere una pre-agitación del producto. El vehículo de formulación descrito en este documento se ocupa de estas deficiencias con las presentes formulaciones de suspensiones oftálmicas.

Como se usa en el presente documento, el uso del término "solubilidad en agua" de un compuesto orgánico, que incluye una mezcla de ácidos grasos omega-3, en agua significa que el compuesto tiene una solubilidad en agua, medida a 25°C y pH de 7 de menos de 0.1 veces la concentración del compuesto en g/ml en la composición oftálmica. Por ejemplo, si el compuesto está presente en una composición oftálmica a una concentración de 0.1 mg/ml, el compuesto tendrá una solubilidad en agua a 25°C y un pH de 7 de menos de 0.1 (0.1 mg/ml), que es inferior a 0.01 mg/ml. Del mismo modo, para un compuesto que está presente en una composición oftálmica a una concentración de 10 mg/ml, el compuesto tendrá una solubilidad en agua a 25°C y un pH de 7 de menos de 0.1 (10 mg/ml), que es inferior a 1.0 mg/ml. Por lo tanto, el término "solubilidad en agua" se refiere a la solubilidad en agua de un compuesto en una composición oftálmica, así como la concentración de compuestos en la composición en mg/ml. Por ejemplo, una mezcla de ácidos grasos omega-3 presente en una concentración relativamente alta en una composición oftálmica puede tener una solubilidad en agua algo mayor que una mezcla diferente de ácidos grasos de omega-3 con una solubilidad de agua inferior presente en otra composición a una concentración inferior, pero debido a la mayor concentración de la mezcla de ácidos grasos de omega-3 en la composición anterior una parte significativa de la mezcla permanece suspendida en la composición.

El vehículo de la formulación oftálmica descrito proporciona una suspensión estable en almacenamiento, de una mezcla de ácidos grasos omega-3 en la forma de un gel. Sin embargo una vez que se aplica al ojo a través de una o más gotas para los ojos, el gel se transforma a una forma líquida, en este caso, pierde su carácter de gel. Esta transición de gel a líquido es importante para la conformidad del paciente debido a la insatisfacción que expresan pacientes después de haber instilado geles o pomadas oftálmicas. Estas formulaciones de vehículos del arte previo permanecen por un período de tiempo en el ojo como geles, particularmente durante los primeros 1 a 3 minutos después de la instilación, y causan deterioro visual. Los geles o pomadas también pueden causar malestar ocular, que puede conducir a los pacientes saltarse uno o más de un régimen de dosificación programado. El término "estable en almacenamiento" significa que una composición agitada o sacudida de una mezcla de ácidos grasos omega-3 en el vehículo de la formulación descrita proporcionará una suspensión de los ácidos grasos omega-3 en el vehículo de formulación, y los ácidos grasos omega-3 permanecerán suspendidos efectivamente en el vehículo de formulación durante por lo menos dos semanas, y en muchos casos, por un máximo de cuatro semanas o incluso ocho semanas sin tener que agitar o mezclar el medicamento en su envase empaquetado. El término "suspendido eficazmente" significa una formulación de suspensión oftálmica que proporciona 90% a 110% de una dosis predeterminada de una mezcla de ácidos grasos omega-3 por gota en el ojo sin que un paciente tenga que agitar a propósito el recipiente del producto de fármaco más de una vez cada dos semanas. Por qué es tan importante la estabilidad en el almacenamiento de una suspensión oftálmica? porque con formulaciones no estables en almacenamiento muchos pacientes se olvidan de agitar el producto antes de la instilación. Como resultado, el paciente no está instilando una dosificación consistente y apropiada. Esto puede ser un problema, ya que después de las primeras veinte gotas o cada gota ocular posterior puede contener mayores concentraciones de lo que uno está tratando de liberar al ojo, lo que no puede ser algo bueno.

En muchas de las composiciones oftálmicas preferidas descritas en este documento, zinc catiónico, por ejemplo en forma de sulfato de zinc, está presente. Se cree que la presencia de zinc promueve el efecto antiinflamatorio de las composiciones. Ácidos grasos Omega-3, así como ácidos grasos omega-6 son conocidos para metabolizar en el cuerpo, entre otras cosas a las prostaglandinas PGE1 y PGE3, la última de las cuales tiene un perfil antiinflamatorio. Hay una creciente evidencia de que la condición de ojo seco tiene una etiología en la inflamación. La adición de zinc en forma de un compuesto de zinc en composiciones oftálmicas que incluyen ácidos grasos omega-3 promueve la conversión de estos ácidos grasos en PGE1 y PGE3, lo que conduce a mejores resultados en el tratamiento del síndrome del ojo seco. Por ejemplo, en una modalidad, los ácidos grasos omega-3 tendrán una alta concentración de ácido eicosapentaenoico (EPA) o una alta concentración de ácido docosahexaenoico (DHA) en combinación con por lo menos un compuesto de zinc.

La composición oftálmica comprende una concentración total de ácidos grasos omega-3 en un intervalo de 0.4 a 5 por ciento en peso, o de 0.5 a 2 por ciento en peso, calculado en triglicéridos. Los ácidos grasos omega-3 de elección incluyen ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA) o una mezcla de EPA y DHA. Otros ácidos grasos omega-3 de interés se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido docosapentaenoico y, por supuesto, cualquier mezcla de los ácidos grasos omega-3 anteriores.

La composición oftálmica también puede comprender ácidos grasos omega-6. Los ácidos grasos omega-6 de elección incluyen ácido gamma-linolénico en una concentración en el intervalo desde 10 hasta 50 por ciento en peso, o desde 15 hasta 25 por ciento en peso, de los ácidos grasos omega-6 totales incluidos en la composición. Otros ácidos grasos omega-6 que pueden estar presentes en la composición pueden ser seleccionados del grupo que consiste de ácido linoleico, ácido dihomo-gamma-linolénico, y combinaciones de los mismos. En muchas modalidades, la concentración de los ácidos grasos omega-6 está en un intervalo de 0.05 hasta 1.5 por ciento en peso, o desde 0.05 hasta 0.5 por ciento en peso, de la composición total.

Como se ha indicado, las composiciones oftálmicas descritas pueden proporcionar tejidos oculares con un suministro adicional de precursores bioquímicos para la biosíntesis de PGEi y PGE3. Una posible fuente de los precursores bioquímicos son los ácidos grasos omega-3 presentes como triglicéridos de los aceites de origen natural que comprenden predominantemente los ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. Una fuente natural de ácidos grasos omega-3 incluyen, pero no se limitan a, aceite de colza, aceite de linaza, y aceite de pescado.

Por otra parte, un ácido graso omega-6 en forma de ácido gamma-linolénico puede obtenerse de aceite de semilla de borraja, aceite de onagra y/o aceite de núcleo de grosellas negras.

En una modalidad, una proporción en peso de ácidos grasos omega 3 calculados como triglicéridos y ácido gamma-linolénico es desde 20:1 hasta 100:1, o desde 50:1 hásta 60:1. Se cree que el ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico (EPA) compite por la enzima delta-5-desaturasa contra el ácido dihomo-gamma-linolénico derivado de la clase de los ácidos grasos omega-6. La mayor concentración de EPA en las composiciones comparadas no solamente puede aumentar la síntesis de PGE3, sino también compiten indirectamente por la acción de delta-5-desaturasa que resulta en una reducción de la síntesis del ácido araquidónico no deseada y, en consecuencia, una síntesis reducida de PGE2. Además, el EPA se puede convertir al PEG3 deseable en una vía de la ciclooxigenasa. La adición de un compuesto de zinc, y, opcionalmente, las vitaminas descritas aquí, puede tener un efecto positivo y sinérgico que todavía no es totalmente conocido. En general, las composiciones descritas pueden proporcionar una influencia positiva en las proporciones relativas de mediadores de inflamación, en este caso, las proporciones de la secreción anti-inflamatoria y lagrimal deseada mejoran PGE1 y PGE3 por una parte y la inflamación no deseada que promueve PGE2 por otra parte.

Además de la mezcla de ácidos grasos omega-3, las composiciones oftálmicas pueden incluir una mezcla de ásteres de cera. Es bien reconocido que las secreciones de las glándulas de Meibomio del párpado proporcionan la capa lipídica de la película lagrimal. El componente principal de las secreciones lipídicas de las glándulas de Meibomio son ásteres de cera (Driver and Lemp, Meibomian Gland Dysfunction, Surv Ophthalmol 40:343-367, 1996). Varios ásteres de cera han sido identificados en las secreciones de las glándulas de Meibomio (meibum) (Butovich I A et al., Lipids 2007, 42, 765). Las tres especies más abundantes fueron ásteres de ácidos grasos C18:l de alcohol graso C24:0, C25:0 y C26:0. Un componente importante lipídico se basa en el ácido graso C18:l y un alcohol graso saturado fue acompañado por un compuesto poco relacionado basado en un ácido graso C18:2, C18:3, y C18:4 (Butovich I A et al, J Lipid Res 2009, 50, 2471). Meibomio es una parte intrínseca de la película lagrimal humana, el papel principal de la cual es la de proteger la superficie ocular de la deshidratación.

Tal como se utiliza aquí, el término "mezcla de ásteres de cera" es una mezcla de compuestos que comprenden un enlace de áster intercalado entre dos cadenas alifáticas largas, saturado o parcialmente insaturado, cada cadena tiene por lo menos doce (12) carbonos, por ejemplo, C12 a C34.

En una modalidad, la mezcla de ásteres de cera puede incluir uno o más compuestos de ásteres de cera con un núcleo de glicérido. En otra modalidad, la mezcla de ásteres de cera tendrá menos de 20 por ciento en peso de uno o más compuestos de ásteres de cera con un núcleo de glicérido. En muchos de estos casos, la mezcla de ásteres de cera tendrá menos de 6 por ciento en peso de uno o más compuestos de ásteres de cera con un núcleo de glicérido.

En una modalidad preferida, la mezcla de ásteres de cera se deriva o se extrae de una cera natural, los compuestos de los cuales son el resultado de una condensación de un alcohol graso de cadena larga con un ácido graso de cadena larga. Las fuentes naturales de ásteres de cera incluyen, pero no se limitan a, cera de abejas, jojoba, carnauba y lanolina. Una de las ventajas de los ásteres de cera de origen natural es que la mezcla tendría menos de 10% de ásteres de cera con un núcleo de glicérido.

Esteres de Cera de Jojoba La cera de jojoba se extrae de las semillas y las hojas del árbol de jojoba (Simmondsia chinensis) cultivado en las condiciones del desierto del suroeste de Estados Unidos y otros lugares. La cera de jojoba tiene un punto de fusión de aproximadamente 6°C, y su estructura química normalmente no varía con el tipo de planta, lugar de cultivo, tipo de suelo, lluvia o altitud. El extracto producido de la jojoba incluye una mezcla de ásteres de cera, que está en realidad en la forma de una cera líquida, que protege el arbusto de su hábitat natural árido grave. La cera de jojoba o la mezcla de ásteres de cera así mantienen el arbusto bien lubricado e hidratado.

La jojoba natural, es 97% de ásteres de cera con pocas impurezas. Los componentes de los ásteres de cera de jojoba incluyen alcoholes de cadena larga esterificados con ácidos grasos de cadena larga con un total de 38 a 44 átomos de carbono con un doble enlace en cada resto de alquilo. Esteres de cera de jojoba comprenden principalmente 18:1 (6%), 20:1 (35%) y 22:1 (7%) de ácidos grasos ligados a 20:1 (22%), 22: 1 (21%) y 24:1 (4%) de alcoholes grasos. Ácidos grasos de cadena larga ejemplares incluyen ácidos gadoleico, palmítico, palmitoleico, esteárico, oleico, linoleico, araquídico, linolénico, eicosenoico, behénico, erúcico, lignocérico, láctico, decato, acético y graso mirístico. Los ácidos grasos tienen típicamente cadenas de carbono de C12 a C30, con o sin diferentes grados de saturación o insaturación. Los componentes de alcohol de áster de cera contienen cadenas de carbono entre C16 y C32 con o sin diferentes grados de saturación o insaturación. El componente de alcohol puede ser eicos-ll-enol, docos-13-enol, tetracos-15-enol, alcohol miristílico, alcohol octildodecil estearoílico o alcohol cetílico.

Otros derivados de mezcla de jojoba de ésteres de cera incluyen ésteres de jojoba, que son el resultado de una inter-esterificación de diversas proporciones de cera líquida de jojoba y cera sólida de jojoba hidrogenada. La consistencia física varía de pastas o cremas líquidas a semisólidas. La cera sólida de jojoba se deriva de la hidrogenación y la reducción completa de los ésteres de cera insaturados. Es una cera cristalina dura comparable a la cera de abejas con un punto de fusión de 69°C. Alcoholes de jojoba de fusión se generan de una reducción de sodio de cera líquida de jojoba y cera sólida de jojoba hidrogenada con refinamiento adicional posterior. Jojobutter-51 es una mezcla isomorfa de cera líquida de jojoba, cera líquida de jojoba parcialmente isomerizada y cera sólida de jojoba hidrogenada (J Amer College Toxicology, 11 (1), 1992).

Otros ésteres de cera Natural La cera de abejas es una secreción abdominal de abejas ( Apis mellifera) , y es lo que las abejas usan para formar y sellar las celdas de la colmena. La cera de abejas es fácilmente saponificable y emulsionable debido a su contenido en ácidos grasos libres, dioles e hidroxiácidos. La cera de abejas es principalmente una mezcla de palmitato, palmitoleato, hidroxipalmitato y ésteres de oleato de alcoholes de cadena larga (C30-32) (aproximadamente 70 a 80% del peso total). La proporción de triacontanilpalmitato (o melisilpalmitato, alcohol esterificado C30 por el ácido graso C16) con respecto al ácido cerótico (C26:0), el otro componente principal de la cera de abeja es de 6:1. Etil ásteres también están presentes, las especies más abundantes son palmitato de etilo, tetracosanoato de etilo y oleato de etilo (Jiménez JJ et al, J Chromatogr A 2004, 1024, 147).

La lanolina o cera de lana es secretada por las glándulas sebáceas de las ovejas y se recolecta a partir de lana cruda por lavado alcalino diluido o detergente. La lana sin lavar contiene aproximadamente 10-24% de un material graso y una pequeña proporción de sales de ácidos grasos de cadena larga. La lanolina contiene ésteres grasos (14-24%), esteróles y ésteres de alcoholes de triterpeno (45-65%), alcoholes libres (6-20%), esteróles (colesterol, lanosterol) y terpenos (4-5%). Ácidos grasos hidroxilados (principalmente hidroxi palmitato) se encuentran ya sea libres o esterificados. Cadenas de ácidos grasos tienen cadenas desde 14 hasta 35 átomos de carbono, muchos de ellos tienen cadenas ramificadas (conformaciones iso o anteiso). Su punto de fusión es de 35 a 42°C. La lanolina cruda contiene aproximadamente 17% de alcoholes primarios y 9% de dioles. Entre los monoalcoholes, 9% tienen una cadena normal, el 38% pertenecen a la serie de normas ISO y el 53% a la serie anteiso. Dos tercios de los dioles pertenecen a la serie ISO (Fawaz F et ah, Ann Pharm Fr 1974, 32, 215). Entre los ácidos, el 27% son a-hidroxilados, el 5.2% son w-hidroxilados y el 4.7%.son poli-hidroxilados (Fawaz F et al, Ann Pharm Fr 1974, 32, 59).

La cera de carnauba también llamada cera de Brasil y cera de palma es una cera de las hojas de la palma Copernicia prunifera, una planta nativa y cultivada solamente en los estados brasileños del noreste de Piauí, Ceará y Río Grande do Norte. La cera de carnauba se obtiene de las hojas de la palmera carnauba mediante la recolección y el secado de ellas, golpeándolas para aflojar la cera, seguido por el refinado físico y/o químico, por ejemplo, filtración, centrifugación o decoloración, de la cera. La carnauba comprende principalmente ésteres alifáticos de cera (aproximadamente 70-80% en peso), diésteres de ácido 4-hidroxicinámico (aproximadamente 10.0% en peso), ácidos w-hidroxicarboxílico (aproximadamente 7.0% en peso), y alcoholes de ácidos grasos (aproximadamente 7% en peso). Los compuestos se derivan principalmente de ácidos grasos y alcoholes grasos en el intervalo de C26-C30. Una preparación preferida de cera de carnauba es una que se refina para eliminar la mayor parte de los ácidos libres y alcoholes libres de la cera, dejando de ese modo una preparación que comprende principalmente una mezcla de ésteres de cera.

En otra modalidad, una composición oftálmica, además de los ácidos grasos omega-3, pueden incluir por lo menos una vitamina seleccionada del grupo que consiste de vitamina A, vitamina E, vitamina C, vitamina D, vitamina B6, vitamina B 12, y cualquier mezcla de los mismos. Vitamina lipofílica E o vitamina C pueden ínter alia actuar como antioxidante, y por lo tanto, minimizar la oxidación de los ácidos grasos omega-3 en la composición. Otras ventajas de la composición de la invención se pueden lograr mediante el uso de vitamina B6 y/o vitamina B12 en combinación con ácidos grasos omega-3 y zinc. Esta combinación puede tener ventajosamente un efecto positivo en la producción de lágrimas. Los solicitantes creen que el uso de vitamina B6 y/o vitamina B12 en combinación con ácidos grasos omega-3 pueden contribuir al mantenimiento de la película lagrimal natural en el ojo y para la mejora del suministro de la humedad natural al ojo.

El vehículo de formulación descrito se utiliza para proporcionar una suspensión de una mezcla de ácidos grasos omega-3 en una formulación de vehículo que comprende un polímero ligeramente reticulado que contiene carboxi y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de menos de 0.1. Además, la suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G" y un valor de rendimiento de suspensión mayor que 1 Pa. Por ejemplo, desde 2 Pa hasta 10 Pa o desde 3 Pa hasta 6 Pa. Además, durante la adición de 30 mi de la suspensión hasta un volumen de 6 mi, a 12 mi de fluido lagrimal simulado, la mezcla lagrimal resultante se transforma a un estado más líquido en donde, G">G' y la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de menos de 0.1 Pa, y más probable menos de 0.05 Pa o menor que 0.01 P . De hecho, en muchos casos, la mezcla no tendrá ningún valor de rendimiento medible utilizando los métodos experimentales descritos en el Ejemplo 1 bajo el subtítulo, experimentos de reología.

La viscoelasticidad de un fluido de composición puede en parte ser descrita por lo que se conoce como un módulo de cizallamiento complejo definido por la siguiente fórmula.

G* = G' + iG", en donde i2 = -1, y G' se conoce como un módulo de almacenamiento y G" se conoce como un módulo de pérdida.

G' se refiere frecuentemente como el módulo elástico o módulo de almacenamiento y se refiere a la capacidad del fluido para almacenar energía elástica. G" es frecuentemente referida como el módulo de pérdida o módulo viscoso y se relaciona con la viscosidad del fluido o su capacidad para disipar la energía cuando se aplica una fuerza de cizallamiento al fluido. Cuando G'>>G", entonces las propiedades viscoelást icas son dominadas por 1.a propiedades elásticas e indica que la composición es clasificada como un gel (semisólido). Cuando G">G', entonces las propiedades viscoelásticas son dominadas por el comportamiento viscoso y la composición se clasifica como una sol (líquido).

La magnitud relativa de G' y G" también pueden cuantificarse utilizando un ángulo delta, d, que es definido por tan5=G"/G'. Bajo condiciones en donde G'=G", entonces, tañó = 1 y d = 45 grados. Cuando G'>>G", entonces tañó <<1 y d << 45 grados. Para las formulaciones de vehículos que exhiben el comportamiento deseado de mantener una suspensión estable físicamente en la botella, d es menor que 10° y tañó menos de 0.2. Muchas de las formulaciones de vehículos preferidas exhibirán una d es menor que 6o, por ejemplo, desde 2o hasta 5o, o una tañó de menos de 0.105, por ejemplo, una tañó desde 0.035 hasta 0.0875, respectivamente. Este requerimiento de que tan6 sea inferior a 0.2 asegura que G' es por lo menos 5 veces mayor que G". Debido a que los valores de G' y G" pueden ser afectados por la frecuencia oscilatoria utilizada en la medición, se prefiere que los valores de d y tañó sean medidos a 1 rad/s.

El fluido lagrimal simulado utilizado para determinar las propiedades reológicas de la mezcla se enumera en la Tabla 1 a continuación. Solución salina equilibrada de Hanks (Gibco HBSS con calcio y magnesio, P/N 14025, Invitrogen Corp, Carlsbad, CA) fue utilizada como fluido lagrimal simulado. Una vez más, la adición del líquido lagrimal se utiliza para simular el entorno ocular de la suspensión después de la instilación en el ojo. Si se calcula la fuerza iónica del fluido lagrimal simulado se obtiene un valor de 0.15. La fuerza iónica es esencialmente equivalente a la fuerza iónica de 0.9% de solución salina, que también se calculó que es 0.15. Esto es esperado porque el fluido lagrimal simulado está compuesto de 0.8% de solución salina, y las sales adicionales y los agentes amortiguadores hacen una pequeña contribución a la fuerza iónica de la solución. Tabla 1.

En muchas modalidades, la suspensión tendrá una viscosidad en el recipiente para la instilación de gotas oculares desde 1000 cp hasta 2000 cp, y la fuerza iónica calculada es de 0.3 unidades a 0.1 unidades. La viscosidad se mide con un reómetro Ultra C LVDV-III de Brookfield Engineering Laboratories (un reómetro de cono y placa), con husillo CPE-52, a 25°C, y la velocidad de cizallamiento de 7 ± 1 s_1. Información adicional sobre las mediciones de viscosidad se describen en la sección de Ejemplos.

El control de la fuerza iónica de la suspensión con el vehículo de formulación es importante para conseguir las propiedades reológicas deseadas. Por lo tanto, la suspensión tendrá una fuerza iónica calculada de 0.03 unidades hasta 0.1 unidades, preferiblemente de 0.05 unidades hasta 0.09 unidades.

La fuerza iónica de la formulación se calcula de acuerdo con la ecuación estándar que indica: en donde la fuerza iónica, m, es ½ la suma, sobre todas las especies cargadas, i, del producto de la concentración molar, Ci, y el cuadrado de la carga de iones, ZÍ. La fuerza iónica se calcula usando la concentración de equilibrio de especies cargadas en el pH de la formulación y no se basa únicamente en la receta de formulación. La concentración de equilibrio de especies cargadas para componentes de la formulación, en el pH de la formulación, se puede estimar usando los exponentes de disociación, pKa, para las especies ionizables y la ecuación de Henderson-Hasselbach. Más preferiblemente, la concentración de equilibrio de especies cargadas y fuerza iónica se calculará simultáneamente utilizando un enfoque iterativo similar al que se describe en Okamoto et al. [H. Okamoto, K. Mori, K. Ohtsuka, H. Ohuchi, and H. Ishii. Pharmaceutical Research, vol.14, N° 3, 1997] en donde se utiliza un programa de computadora para incluir también el efecto de la fuerza iónica sobre el pK. La contribución del polímero que contiene carboxi reticulado a la fuerza iónica se incluye mediante el tratamiento del polímero como simplemente compuesto de ácido acrílico con un peso de monómero de 72 g/mol y un pKa de aproximadamente 4.5. Por ejemplo, a un pH por debajo del pKa, el polímero no contribuye significativamente a la fuerza iónica, pero a un pH por encima del pKa, acrilato de sodio (presente cuando el polímero se neutraliza por adición de hidróxido de sodio) contribuirá a la fuerza iónica.

La transición relativamente rápida de gel a líquido durante la instilación de una suspensión descrita en un ojo es una importante característica reológica del vehículo de formulación oftálmica. Se cree que esta transición de gel a líquido puede ser provocada por el cambio repentino en la fuerza iónica resultante de la dilución de la suspensión con pequeñas cantidades de líquido lagrimal, particularmente dentro de los cinco primeros minutos después de la instilación. La fuerza iónica de líquido lagrimal es relativamente bastante alta debido a las altas concentraciones de sal en las lágrimas. A medida que la suspensión oftálmica se mezcla con el fluido lagrimal la fuerza iónica de la mezcla de suspensión-lagrima resultante, en lo sucesivo mezcla lagrimal, aumenta en relación a la suspensión y provoca que la suspensión se adelgace. Además, debido a la concentración del polímero que contiene carboxi en la formulación de vehículo descrita es típicamente menor que el vehículo de formulación de suspensiones de fármaco del arte previo el aumento de la fuerza iónica durante la dilución con fluido lagrimal tiene efecto mayor y conduce a un mayor adelgazamiento de la lágrima. La diferencia relativamente grande en los entornos de fuerza iónica antes y después de la instilación, y las cantidades relativamente pequeñas de polímero que contiene carboxi en las formulaciones de vehículos descritas en el presente documento, se cree que acciona el adelgazamiento de la suspensión en el ojo.

Como se ha indicado, las características de adelgazamiento de la lágrima de las formulaciones de vehículo descritas son impulsadas principalmente por las diferencias en la fuerza iónica entre la formulación del vehículo, que tiene una fuerza iónica baja en relación a la alta fuerza iónica de fluido lagrimal, representada por el fluido lagrimal simulado. Como la formulación de vehículo es administrada en la forma de una gota ocular en un ojo, el aumento de porcentaje en la fuerza iónica de la mezcla lagrimal causa que la formulación del vehículo se adelgace. En consecuencia, se puede definir un % de fuerza iónica como una proporción por ciento de la fuerza iónica del vehículo sobre la fuerza iónica del fluido lagrimal simulado, que es 0.154. Debido a que la concentración de polímero también desempeña un papel en las características de adelgazamiento de las formulaciones del vehículo se puede multiplicar la concentración de polímero por el % de fuerza para dar un valor de adelgazamiento de lágrima que se puede utilizar para predecir con cierta confianza si se observará el adelgazamiento de la lagrima deseado de una formulación del vehículo. % de Fuerza iónica = [formulación i.s./lágrima i.s.] x 100 valor de adelgazamiento de la lágrima =% de iónica fuerza x [polímero,% en peso] Por lo tanto, en una modalidad, una composición oftálmica comprenderá una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación. El vehículo tendrá desde 0.3 % en peso hasta 0.5 % en peso de un polímero que contiene carboxi reticulado descrito a continuación, y desde 0.01 % en peso hasta 0.2 % en peso de sales de sodio y/o potasio. La suspensión también puede incluir pequeñas cantidades de cloruro de calcio/magnesio divalente, que es conocido que tiene un efecto algo mayor en la fuerza iónica. En muchos casos, el polímero que contiene carboxi reticulado será un poli(ácido acrílico) tipo polímero, por ejemplo, los polímeros referidos en el arte previo como policarbofilo o carbómero. La proporción en peso preferida de polímero carboxi con respecto a la sal es de aproximadamente 4:1 a 20:1, o desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 12:1.

Los polímeros que contienen carboxi ligeramente reticulado para uso en la presente invención son polímeros ligeramente reticulados de ácido acrílico o similar y son, en general, bien conocidos en el arte previo. Ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense de Robinson No. 4,615,697, y Publicación Internacional No WO 89/06964. Estos polímeros también son descritos por Davis et al en la patente Estadounidense No. 5,192,535.

En modalidades preferidas del vehículo de formulación, los polímeros apropiados son los preparados desde por lo menos aproximadamente 90% y preferiblemente desde aproximadamente 95% en peso, con base en el peso total de monómeros presentes, de uno o más grupos carboxilo que contienen monómeros monoet ilénicamente insaturados. El ácido acrílico es el monómero monoetilénicamente insaturado que contiene carboxilo preferido, pero otros monómeros que contienen carboxilo polimerizable insaturado, tales como ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido b-metilacrílico (ácido crotónico) , ácido cis-a-metilcrotónico (ácido angélico) , ácido trans-a-metilcrotónico (ácido tíglico), ácido a-butilcrotonico, ácido a-fenilacrílico, ácido a-bencilacrílico, ácido b-ciclohexilacrílico, ácido b-fenilacrílico (ácido cinámico), ácido cumárico (ácido o-hidroxicinámico) , ácido umbrilíco (ácido p-hidroxicoumárico) , y similares se pueden utilizar además de o en lugar de ácido acrílico.

Los polímeros que contienen carboxi ligeramente reticulados se preparan mediante el uso de un pequeño porcentaje, en este caso, menos de aproximadamente 5%, tal como desde aproximadamente 0.01% o desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5%, y preferiblemente desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 3%, con base en el peso total de monómeros presentes, de un agente de reticulación polifuncional. Incluidos entre tales agentes de reticulación están monómeros de reticulación difuncional de poliéter sin polialquenil tales como divinil glicol; 3,4-dihidroxi -hexa-1,5-dieno; 2,5-dimetil-1,5-hexadieno; divinilbenceno; N,N-dialilacrilamida ; N,N-dialilmetacrilamida y similares.

Los polímeros ligeramente reticulados, por supuesto, pueden estar hechos de un monómero o monómeros que contienen carboxilo como el único monómero monoetilénicamente insaturado presente, junto con un agente o agentes de reticulación. También pueden ser polímeros en los que hasta aproximadamente 40%, y preferiblemente desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 20% en peso, del monómero o monómeros monoetilénicamente insaturado que contiene carboxilo ha sido sustituido por uno o más monómeros monoetilénicamente insaturados que no contienen carboxilo contienen solamente substituyentes fisiológicamente inocuos (y, en su caso, oftalmológicamente) , incluyendo ásteres de ácido acrílico y metacrílico tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, 2-etilhexilacrilato, acetato de vinilo, 2-hidroxietilmetacrilato, 3-hidroxipropilacrilato, y similares. Los polímeros particularmente preferidos son polímeros de ácido acrílico ligeramente reticulados en el que el monómero reticulante es 3,4-dihidroxihexa-1,5-dieno o 2,5-dimetilhexa-l,5-dieno.

Un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado especialmente preferido para su uso aquí es policarbofilo, particularmente NOVEON AA1, un polímero que contiene carboxilo preparado mediante polimerización de suspensión de ácido acrílico y divinilglicol. NOVEON AA1 (también llamado Carbopol 976) está disponible en el mercado de The BF Goodrich Company. Un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado preferido diferente para su uso aquí es Carbopol 974P, que se prepara usando un agente de reticulación polifuncional diferente del tipo de polialquenil poliéter. Todavía otra clase de polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado se conoce en el arte previo como carbómero, por ejemplo, carbómero 940.

Los polímeros ligeramente reticulados pueden estar disponibles en el mercado, o, en general se preparan preferiblemente mediante polimerización de suspensión o emulsión de los monómeros, utilizando catalizadores de polimerización de radicales libres convencionales. En general, tales polímeros variarán en peso molecular estimado que es desde aproximadamente 250,000 hasta aproximadamente 4,000,000, y preferiblemente desde aproximadamente 500,000 hasta aproximadamente 2,000,000.

En general, la presente invención proporciona una formulación oftálmica que es administrable por vía tópica en un ojo de un sujeto como una gota. Las composiciones oftálmicas descritas toman ventaja del carácter delgado de la lágrima de la formulación de vehículo descrito en el presente documento. En una modalidad, la viscosidad de la formulación del vehículo no aumenta durante el contacto con el fluido lagrimal en el ojo. La formulación del vehículo es suficientemente viscosa (> 1000 cps a 7.5 s_1 de cizallamiento) para asegurar que la mezcla de ácidos grasos omega-3 permanece suspendida en el vehículo y no se separa del gel y coalesce durante un período prolongado de tiempo. La formulación de gel estabilizado generalmente no requiere agitación del empaque de dosificación para volver a suspender la mezcla de ésteres de cera antes de la administración de la gota.

Las formulaciones de vehículos descritas en este documento también pueden incluir otros diversos ingredientes, incluyendo pero no limitados a agentes tensioactivos , agentes de tonicidad, soluciones amortiguadoras, conservantes, cosolventes y agentes que aumentan la viscosidad.

Los tensioactivos que se pueden usar son los agentes tensioactivos que son aceptables para usos oftálmicos u otorrinolaringológicos . Agentes tensioactivos útiles incluyen, pero no se limitan a polisorbato 80, tyloxapol, Tween 80 (ICI America Inc., Wilmington, Del.), Pluronic F-68 (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y los tensioactivos de poloxámero también pueden ser utilizados. Estos tensioactivos son condensados de óxido alcalino no iónicos de un compuesto orgánico que contiene grupos hidroxilo. La concentración en la que se puede utilizar el agente tensioactivo solamente está limitada por la neutralización de los efectos bactericidas en los conservantes de acompañamiento (si están presentes), o por concentraciones que puedan causar irritación.

Varios agentes de tonicidad pueden emplearse para ajustar la tonicidad de la formulación. Por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dioles no iónicos, preferentemente glicerol, dextrosa y/o manitol pueden añadirse a la formulación para aproximarse a la tonicidad fisiológica. Tal cantidad de agente de tonicidad variará, dependiendo del agente particular a añadir. En general, sin embargo, las formulaciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la formulación final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente de aproximadamente 150-450 mOsm/kg) . Se prefiere un agente de tonicidad no iónico. Sin embargo, si un compuesto iónico se utiliza para ayudar en el ajuste de la tonicidad, tal compuesto se utiliza en una cantidad tal que la concentración total de cationes en la formulación no perturbe excesivamente las propiedades de adelgazamiento del gel establecido de la formulación.

Un sistema de solución amortiguadora apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) puede añadirse a las formulaciones para prevenir la desviación del pH bajo condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará, dependiendo del agente empleado.

Los productos oftálmicos tópicos se envasan típicamente en forma de múltiples dosis. Por lo tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: biguanidas, peróxido de hidrógeno, productores de peróxido de hidrógeno, cloruro de benzalconio, clorobutanol , bromuro de benzododecinio, metil parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1, u otros agentes conocidos por las personas experimentadas en la téenica. Tales conservantes se emplean típicamente a un nivel de 0.001 hasta 1% (peso/peso). Las formas de dosis unitarias serán estériles y generalmente no contienen conservantes.

Los co-disolventes y agentes formadores de viscosidad pueden añadirse a las formulaciones para mejorar las características de las formulaciones. Tales materiales pueden incluir polímero soluble en agua no iónico. Otros compuestos diseñados para lubricar, "húmedos" , aproximan la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudan en construir lágrimas naturales, o de otra manera proporcionan un alivio temporal de los síntomas de ojo seco y condiciones durante la administración ocular del ojo son conocidos en el arte previo. Tales compuestos pueden mejorar la viscosidad de la formulación, e incluyen, pero no están limitados a: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol , etilenglicol; polioles poliméricos, tales como, polietilenglicol , hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximet ilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, tales como, dextrano 70; proteínas solubles en agua, tales como gelatina; y polímeros de vinilo, tales como, alcohol poliviní lico, polivinilpirrolidona, povidona y carbómeros, tales como, carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940, carbómero 974P. Otros compuestos también se pueden añadir a las formulaciones oftálmicas de la presente invención para aumentar la viscosidad del portador. Ejemplos de agentes potenciadores de viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisacáridos, tales como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, diversos polímeros de la familia de la celulosa; polímeros de vinilo; y polímeros de ácido acrílico .

Las composiciones oftálmicas descritas en este documento están previstas para administración a un paciente humano que sufre enfermedades oftálmicas tales como el ojo seco o síntomas de ojo seco. Preferiblemente, las composiciones se administrarán por vía tópica. En general, las dosis utilizadas para los fines descritos anteriormente variarán, pero estarán en una cantidad eficaz para eliminar o mejorar las condiciones de ojo seco. Generalmente, 1-2 gotas de tales composiciones se administrarán de una a varias veces por día. La composición está prevista a ser proporcionada como un envase para el tratamiento de ojo seco. En ciertas modalidades en las que la composición está libre de conservante, el envase contendrá un recipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para un solo uso por un usuario. Preferiblemente, el empaque externo contendría una multiplicidad de recipientes de un solo uso, por ejemplo, recipientes de un solo uso suficientes para proporcionar un suministro de un mes de la composición. Para minimizar o evitar la pérdida de agua de las formas de dosificación unitaria las formas de dosificación unitarias pueden ser en envasadas en aluminio en unidades de empaques semanales .

La invención se describirá ahora adicionalmente por medio de varios ejemplos que están previstos para describir, pero no limitar el alcance de la invención como se define por las reivindicaciones en el presente documento .

Las composiciones de gotas oculares representativas son proporcionadas por los Ejemplos y Ejemplos Comparativos siguientes. Todos los experimentos se llevaron a cabo bajo condiciones de mesa de laboratorio a temperatura ambiente (aproximadamente 23°C) a menos que una temperatura diferente sea expresamente establecida en el Ejemplo.

Ej emplo 1 Una solución de polímero de ácido poliacrílico acuosa estéril se mezcla con una solución filtrada estéril de una mezcla de ácidos grasos omega-3, agente conservante, agente de isotonicidad, y agente quelante. Después de una mezcla cuidadosa y completa de los materiales de partida, la adición de solución de sosa cáustica filtrada estéril inicia la formación de gel, y el gel se somete además a agitación hasta que es homogénea. Alternativamente, una mezcla de los ácidos grasos omega-3 primero puede ser disuelta o suspendida en una pequeña cantidad de aceite mineral y se añade a la solución de polímero de ácido poliacrílico. La suspensión resultante se decanta a continuación convencionalmente o extrae en condiciones estériles en recipientes estériles.

La suspensión de gel es así aceptable para el paciente porque durante la instilación no tiene las características deseadas de los ungüentos conocidos y no es grasosa. Además, los estudios de estabilidad han mostrado que el gel tiene una vida útil relativamente larga sin ningún cambio en sus propiedades físicas. En particular, hay poca, o ninguna, separación de la mezcla de ácidos grasos omega-3 del gel durante el almacenamiento (25-40°C) durante por lo menos 2 meses. Esta suspensión de gel estéril representa una forma de dosificación significativamente mejorada para aplicaciones oftálmicas. Tabla 2. Formulaciones de suspensión omega-3 Se mezclan los componentes del Ejemplo 1 durante más de 15 minutos y se ajusta el pH a 6.3 a 6.6 usando NaOH 2N (para la formulación anterior, aproximadamente 1.6- 1.7 g de NaOH 2N es apropiada) .

MEDICIONES DE REOLOGÍA Materiales de prueba : Las propiedades reológicas de las formulaciones basadas en polímero carboxi ligeramente reticulado son evaluadas puras, así como después de la dilución con líquido lagrimal sintético. Solución salina equilibrada de Hanks (Gibco HBSS with calcium and magnesium, P/N 14025, Invitrogen Corp, Carlsbad, CA) se utiliza como fluido lagrimal simulado para la dilución de la formulación debido a que imita la osmolalidad, pH, fuerza iónica, y la capacidad amortiguadora del fluido lagrimal y tiene niveles representativos de magnesio y calcio, que podrían afectar a la viscosidad de la formulación a base de ácido poliacrílico reticulado durante la dilución.

Instrumento de Reología : Un Reómetro de tensión controlada (TA Instruments AR2000 with Firmware V7.20, New Castle, DE) se utiliza para la medición de las propiedades reológicas de la formulación. El sistema de medición incluye un álabe de rotor de acero inoxidable (P/N 545025.001) y copa de cilindro concéntrico de aluminio (P/N 545622,001), que requiere aproximadamente 30 mi de muestra para cada medición. La temperatura de la copa de muestra está controlada por una chaqueta de peltier y se mantiene a 25°C para todos los experimentos . Los datos se recogen usando software Reology Advantage V5.7.13 (TA Instruments, New Castle, DE) . El espacio de medición se establece en 4 mm y el método de cerrar el espacio se establece como 'exponencial' . Después de cerrar el espacio, la muestra se equilibra durante 10 minutos antes de ejecutar cada experimento. Los datos se recogen mediante software Reology Advantage V5.7.13 (TA Instruments, New Castle, DE) .

Barrido de frecuencia oscilatoria Un experimento de barrido de frecuencia se realiza a una tensión oscilatoria constante de 1%, mediante escaneo de 50 a 0.2 rad/s (escala log, 10 puntos/década) . Las formulaciones de vehículos compuestos por polímeros de ácido poliacrílico reticulados generalmente tienen valores de G', d, y tañó que son relativamente constantes sobre este intervalo de frecuencia. Para la caracterización de las propiedades del gel en la formulación o la mezcla lagrimal, los valores G' , d, y tañó a 1 rad/s son utilizados .

Flujo en Estado Estacionario Un experimento de flujo en estado estacionario se lleva a cabo mediante el escaneo de la velocidad de cizallamiento desde 100 s-1 a 0 s-1 (escala log, 10 puntos/década). El equilibrio de estado estacionario se define como 3 mediciones consecutivas dentro de la ventana de tolerancia de 2%. El período de la muestra es de 5 segundos y el tiempo/punto máximo se establece en 10 minutos. El modo de motor se establece en 'auto'.

La viscosidad de la formulación o la mezcla lagrimal es significativamente más alta a baja velocidad de cizallamiento y baja a alta velocidad de cizallamiento debido al comportamiento de adelgazamiento por cizallamiento exhibido por polímeros de ácido poliacrílico reticulado. El valor de rendimiento para la formulación o la mezcla lagrimal se determina de la gráfica de tensión de cizallamiento frente a velocidad de cizallamiento. El valor de rendimiento se puede determinar gráficamente, pero un método preferido es para adaptarse a la velocidad de cizallamiento frente a los datos de tensión de cizallamiento a la ecuación de Herschel -Bulklcy y utilizar el valor de rendimiento de mejor ajusté .

El ajuste de los datos de flujo en estado estacionario, en el intervalo 10 s1 a 0 s_1, a la ecuación de Herschel -Bulkley se realiza utilizando el Programa Rheology Advantage Data Analysis (v.5.7.0) . En el caso en donde el valor de rendimiento de mejor ajuste fue <0, el valor de rendimiento se reporta como cero .

Ejemplo 2 Una formulación de vehículo de la invención que incluye una mezcla de ácidos grasos omega-3 y ásteres de cera de jojoba se describe en la Tabla 3.

Tabla 3. Formulaciones de Suspensión de Omega-3/Jojoba Ejemplo 3 Una formulación de vehículo de la invención que incluye una mezcla de ácidos grasos omega-3 y un fosfolípido se describe en la Tabla 4.

Tabla 4. Formulaciones de Suspensión de Omega-3/Fosfolípido Para determinar las características de adelgazamiento de lágrimas del Ejemplo 1, 30 mi de la composición se mezclan con 10 mi de fluido lagrimal simulado, como se ha indicado, se cree que las características de adelgazamiento de las formulaciones de vehículo descritas es impulsado principalmente por las diferencias en la fuerza iónica entre la formulación del vehículo, que tiene una fuerza iónica relativamente baja, y la fuerza iónica relativamente alta de fluido lagrimal, representada por el fluido lagrimal simulado. Como la formulación de vehículo se administra en la forma de una gota ocular en un ojo, el porcentaje incrementa en la fuerza iónica del vehículo-mezcla lagrimal causa que la formulación del vehículo se adelgace. La concentración del polímero carboxi ligeramente reticulada, la fuerza iónica calculada de la formulación del ejemplo (vehículo), y la proporción del porcentaje en fuerzas iónicas de la formulación del vehículo sobre el fluido lagrimal simulado dada por la ecuación a continuación. La fuerza iónica del fluido lagrimal simulado es 0.154. Debido a que la concentración de polímero también juega un papel en las características de adelgazamiento de las formulaciones de vehículos se puede multiplicar la concentración de polímero por el % de fuerza iónica para dar un valor de adelgazamiento de la lágrima que se puede utilizar para predecir con cierta confianza si se observará el adelgazamiento de la lágrima deseada de una formulación de vehículo. % de fuerza iónica= [formulación i.s./lágrima i.s.Jx 100 valor de adelgazamiento de la lagrima = % de iónica fuerza x [polímero, % en peso] Algunas de las formulaciones de vehículos más preferidas de la invención tendrán un % de fuerza iónica de 60% o menos, por ejemplo, desde 20% a 60%, o un valor de adelgazamiento de lágrima de 30 o menos, por ejemplo, desde 5 hasta 30, o desde 10 hasta 25.

Esta invención se ha descrito con referencia a ciertas modalidades preferidas; Sin embargo, debe entenderse que puede realizarse en otras formas o variaciones específicas de la misma sin apartarse de sus características especiales o esenciales. Las modalidades descritas anteriormente son, por lo tanto, consideradas como ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención es indicado por las reivindicaciones adjuntas más que por la descripción anterior.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una suspensión caracterizada porque comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación, el vehículo comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de menos de 0.1, en donde la suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G" y un valor de rendimiento de suspensión mayor que 1 Pa, y durante la adición de 30 mi de la suspensión a un volumen de 6 mi a 12 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene G">G' y un valor de rendimiento de mezcla lagrimal de menos de 0.1 Pa.

2. Una suspensión caracterizada porque comprende 0.2 % en peso o 2.0 % en peso de una mezcla de ácidos grasos omega-3, suspendida en un vehículo de formulación, el vehículo comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de los componentes de sal iónica para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de 0.03 a 0.08, en donde la suspensión tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G" y un valor de rendimiento de suspensión de 2 Pa a 8 Pa, y durante la adición de 30 mi de la suspensión a un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de mezcla lagrimal de 0 Pa a 0.1 Pa y un valor de adelgazamiento lagrimal de 5 a 30.

3. La suspensión de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque los ácidos grasos omega-3 son seleccionados del grupo que consiste de ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y cualquier mezcla de los ácidos grasos omega-3.

4. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la mezcla de ácidos grasos omega-3 incluye ácido eicosapentaenoico, y la mezcla de ácidos grasos omega-3 está presente en una concentración desde 0.4 % en peso o 1.0 % en peso.

5. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque comprende una mezcla de ásteres de cera, en donde la mezcla de ásteres de cera está presente en una concentración de 0.01 % en peso hasta 0.5% en peso.

6. La suspensión de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la mezcla de ásteres de cera se obtiene de una fuente natural seleccionada del grupo que consiste de cera de jojoba, cera de abejas, lanolina y carnauba.

7. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende además una mezcla de ácidos grasos omega-6 seleccionados del grupo que consiste de ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido dihomo-gamma-linolénico, y combinaciones de los mismos, y la mezcla de los ácidos grasos omega-6 está presente en una concentración de 0.05 % en peso a 1.5 % en peso.

8. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque tiene una tañó medida a 1 rad/s de 0.035 hasta 0.105.

9. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque tiene un valor de rendimiento de 2 Pa a 10 Pa.

10. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el valor de rendimiento de la mezcla lagrimal es desde 0 Pa hasta 0.05 Pa si 30 mi de la suspensión se diluyen con un volumen de 6 mi de fluido lagrimal simulado.

11. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la mezcla lagrimal no tiene valor de rendimiento medible si 30 mi de la suspensión se diluyen con un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado.

12. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende un valor de adelgazamiento lagrimal de 5 a 30 cuando 30 mi de la suspensión se diluyen con un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado.

13. La suspensión de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el valor de adelgazamiento de la lágrima es desde 10 hasta 25.

14. La suspensión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el vehículo de formulación comprende 0.2-0.5% del polímero que contiene carboxi, 0.3-0.6% de propilen glicol, 0.6-1% de glicerina, y agua, en donde todos los porcentajes son en por ciento en peso de la suspensión.

15. Un envase de dosificación unitaria para la administración de una formulación oftálmica en forma de una gota ocular, la formulación oftálmica comprende una mezcla de ácidos grasos omega-3 suspendidos en un vehículo de formulación, el vehículo de formulación comprende un polímero que contiene carboxi ligeramente reticulado y una concentración de componentes salinos iónicos para proporcionar la suspensión con una fuerza iónica calculada de 0.03 hasta 0.08, caracterizado porque la formulación oftálmica tiene las siguientes propiedades reológicas, G'>G", y un valor de rendimiento de suspensión de 2 Pa a 8 Pa, y durante la adición de 30 mi de la suspensión hasta un volumen de 10 mi de fluido lagrimal simulado para proporcionar una mezcla lagrimal de la suspensión en una condición ocular simulada, la mezcla lagrimal tiene un valor de rendimiento de mezcla lagrimal de 0 Pa a 0.1 Pa y un valor de adelgazamiento de la lagrima desde 5 hasta 30.

16. El envase de dosificación unitaria de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la mezcla de ácidos grasos omega-3 incluye ácido eicosapentaenoico, y la mezcla de ácidos grasos omega-3 está presente en una concentración de 0.4 % en peso o 1.0 % en peso.

17. El envase de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque comprende una mezcla de ásteres de cera, en donde la mezcla de ésteres de cera está presente en una concentración de 0.01 % en peso hasta 0.5 % en peso.

18. El envase de dosificación unitaria de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque comprende además una mezcla ácidos grasos de omega-6 seleccionada del grupo que consiste de ácido linoleico, ácido gamma-linolénico, ácido dihomo-gamma-linolénico, y combinaciones de los mismos, y la mezcla de ácidos grasos omega-q está presente en una concentración de 0.05 % en peso hasta 1.5 en peso.