KR101677308B1 - 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계 안과용 조성물 - Google Patents

오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계 안과용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정한 하이드로겔 조성물 중에 제형되는 것으로서, 즉 1종 이상의 겔화 중합체를 함유하는 수성 비히클 중에 분산된 형태의, 비타민 E 아세테이트와 혼합된 오메가-3 및 오메가-6 타입의 다가 불포화 지방산, 특히 EPA (에이코사펜타에노산), DHA (도코사헥사에노산) 및 GLA (γ-리놀렌산)을 활성 성분으로서 함유하는, 안과 질환, 특히 염증성 각막염 및 결막염과, 안구건조증을 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 제안된 조성물은 특히 인공 눈물로서 사용 가능하다.

Description

오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계 안과용 조성물 {OPHTHALMIC COMPOSITIONS BASED ON POLYUNSATURATED OMEGA-3 AND OMEGA-6 FATTY ACIDS}
본 발명은 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계 안과용 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 안정한 하이드로겔 조성물 중에 제형된 오메가-3 및 오메가-6 타입의 다가 불포화 지방산을 활성 성분으로서 함유하는, 안과 질환, 특히 염증성 각막염 및 결막염과, 안구건조증의 예방 및 치료를 위한 국소 제제에 관한 것이다. 제안된 조성물은 특히 인공 눈물로서 사용 가능하다.
알려져 있는 바와 같이, 안구 전면에 위치한 눈물막은 노출된 안구 표면 뿐만 아니라 안구 결막 및 안검까지 감싸는 복합적인 액체 구조물이다. 이러한 구조물은 각막 상피 및 당질 피질 (즉, 내피 세포 분비물로 이루어지는 내피 세포의 당단백질 코팅)의 복합체로 이루어지는 고체층과, 적당하기로는 눈물막인 액체층이 합쳐져서 만들어진다. 상기 고체층은 안구 표면에 눈물막의 액체 부분이 접착되도록 하는 작용을 하는 반면, 상기 액체층은 점막, 수성층 및 지질층의 세 개 층을 중첩시킴으로써 형성된다.
눈물막의 내부 점막층은 점탄성 수화 당단백질 (뮤신)의 혼합물로 이루어지고, 이 뮤신은 상기 고체층에 접착되어 친수성 표면을 형성한다. 수성층은 눈물막의 중간 부분이고, 친수성 표면 위에 분포되며 실질적으로 물, 유기 염, 무기 염, 당, 단백질, 효소 및 기타 복합 구조체의 생중합체 (가령, 뮤신)로 이루어진다. 이 층에 존재하는 용액 중의 물질은 구조적, 삼투압적, 완충적 및 영양적 기능을 하며, 안구 표면의 조직을 위한 눈물막 방어를 하게 된다. 얇은 외부 지질층은 왁스, 지방산 및 콜레스테롤 에스테르로 형성되고, 증발로 인한 물의 손실을 조절함으로써 눈물막을 안정화하는 역할을 한다.
전술한 삼층 구조는 복합적인 생리학적 시스템을 형성하게 되는데, 이들의 주요 기능은 안구 표면을 보호하고, 각막의 수분, 윤활 및 청결을 유지하고, 잘 볼 수 있게 도와주는 것이다. 이들의 기능을 수행하기 위하여 눈물막의 완전한 균형 및 연속적인 턴오버가 필요하다. 특히, 삼투압을 생리학적인 수준으로 유지하기 위해서는 일정하지만 과도하지 않은 눈물로부터의 물의 증발이 일어나야 하고, 눈물막은 눈 깜빡임의 결과로 각막 표면에서 일정하게 재분포되어야 한다.
전술한 층들 중 1개 이상이 비정상이거나 균형을 잃은 결과로서 안구건조증 또는 건조한 눈 (건성각결막염(乾性角結膜炎))이 발생할 수 있는데, 이는 주로 나이든 여성에게 발생하는 만성 질환이다. 건조한 눈은 눈물막의 정성적 또는 정량적 변화가 특징인 다인성 질환이고, 이는 이물감, 염증 증상 (불편함), 시각 장애 및 눈물막의 불안정성을 야기하고, 잠재적인 안구 표면의 손상이 있을 수 있으며, 눈물막의 삼투압 이상이 동반된다. 실제로, 이러한 병을 앓고 있는 환자에게는 눈물액의 증발 증가 및 턴오버 감소가 발생하는데, 눈물막의 삼투압이 330-340 mOsm/l 정도까지 높게 증가된다 (정상적인 기준 값은 약 300 mOsm/l). 안구건조증은 안구 표면으로부터 눈물샘 및 건판샘까지 이르는 염증 증상을 동반하는 것으로 알려져 있다.
안구건조증은 이러한 증후군이 만성인 점과, 직장 생활 및 평상 생활 (독서, TV 시청, 운전) 모두에 있어서 시력이 감퇴되는 점, 그리고 안과 검사 및 의료적 치료를 자주 받아야 할 필요가 있는 점 때문에, 일반적으로 이를 앓고 있는 환자의 삶의 질에 심각한 영향을 미치고 현저한 사회적 비용을 발생시킨다. 인류의 평균 연령이 점차 증가되고 있는 점을 감안하면 이러한 질병의 중요성은 미래에는 더 증가될 것이다.
안구건조증을 위한 치료는 주로 눈물막을 회복시키는 데에 집중하여 왔는데, 예컨대, 결막낭에 삽입되어 서서히 방출되는 눈 삽입물을 사용하는 것, 특히 천연 눈물 생성을 대체하거나 천연 눈물 생성과 합쳐지도록 하기 위하여 액체 안과 제제, 일반적으로 "인공 눈물"로 알려져 있는 것을 눈 안에 점안하는 것을 사용하는 것이 그것이다. 가장 단순한 사례를 들어보면, 이러한 제제는 각종 전해질의 균형 잡힌 혼합물로 이루어지거나, 또는 염화나트륨으로 이루어진 눈물액과 등장성인 생리학적 식염수 용액으로 이루어지기 때문에 습윤 작용만을 한다. 다른 사례를 들어보면, 결막낭내의 감소된 보유력의 결점을 극복하고, 조직에 윤활 작용을 하며, 각막 상피에서의 건조한 부위 형성을 더욱 효과적으로 예방하기 위하여, 대체 눈물 제형물에 증점제 기능을 가지는 고분자 성분을 함유하는 것이 있다. 이러한 히알루론산 및 셀룰로스 유도체 등의 고분자 성분은 그러한 용도를 위하여 널리 사용되어 온 합성, 반합성 또는 천연 유래의 수용성 중합체인 것이 일반적이다.
눈물막의 외부 지질층이 변형되거나 불충분한 경우에, 외부 환경에 눈물막이 지속적으로 노출되면, 수성 성분의 증발과, 감염체에 대한 안구 표면의 노출, 결과적으로는 안구 표면의 염증을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 메카니즘은 건조 증후군의 임상적인 증상 및 징후에 적용될 뿐 아니라, 낮은 습도 및 낮은 기류 환경에 노출된 정상적인 개체에서 일어날 수도 있다.
안구건조증에 일반적으로 존재하는 염증성 성분 때문에, 다가 불포화 지방산, 특히 오메가-3 및 오메가-6 타입의 다가 불포화 지방산 등의 화합물이 대체 눈물 제제에 포함될 가능성이 있는 것으로 각광 받아 왔다. 알려져 있는 바와 같이, 다가 불포화 지방산 또는 PUFA는 쇄 안에 2개 이상의 이중 결합을 가진 지방족 쇄를 가진 카르복실산 화합물로서, 쇄의 말단 탄소 원자(ω 위치)로부터 시작하여 첫 번째 이중 결합의 위치가 특징인 화합물을 말한다. 다가 불포화 지방산 중에서도 오메가-3 (또는 PUFA n-3) 및 오메가-6 (또는 PUFA n-6)는 신체의 적절한 기능을 위하여 필수 불가결한 필수 지방산 군을 나타낸다. 오메가-3 지방산의 예로는 알파-리놀렌산 (C18:3, n-3; ALA), 에이코사펜타에노산 (C20:5 n-3; EPA) 및 도코사헥사에노산 (C22:6, n-3; DHA)이 있고, 오메가-6 지방산의 예로는 리놀레산 (C18:2, n-6; LA) 및 γ-리놀렌산 (C18:3, n-6; GLA)이 있다.
Figure 112011072275605-pct00001
문헌 [N.L.J. Verbey, N.J. van Haeringen , P.T.V. M. de Jong. Current Eye Research, 1988, 7(6) 549-556]에 의하면, 오메가-3 및 오메가-6 타입 불포화 지방산을 안구 표면에 국소 처리하면 염증성 증상에서 나타나는 백혈구 침투, 신규 혈관 생성 및 각막 부종 등의 각종 과정을 억제하는 데 효과적인 것으로 보고되어 있다. 가장 효과가 좋은 것으로 알려져 있는 지방산은 에이코사펜타에노산 (EPA, 오메가-3) 및 γ-리놀렌산 (GLA, 오메가-6)이다. 이들 지방산의 작용 메카니즘은 염증 케스케이드에서 아라키돈산의 작용 메카니즘과 연관되어 있다. 실제로, 이들 지방산은 프로스타글란딘 E1 (PGE1) 및 전염증 류코트리엔의 형성을 억제하는 데 있어서 아라키돈산과 경쟁한다.
어류의 오일 (특히, 연어 및 청어 오일)로부터 얻은 오메가-3 지방산이 풍부한 다가 불포화 지방산과, 식물 (블랙커런트, 보리지 (borage))로부터 대부분 얻은 오메가-6 지방산이 풍부한 다가 불포화 지방산으로 이루어지는 영양 보충 식품은 심혈관계, 면역계, 및 신경계에 좋은 작용을 하므로 특히 건조한 눈의 치료에서 보충제로서 널리 사용되어 왔다. 사실상, 최근의 연구는 EPA 및 GLA가 모두 안구건조증에서 유의한 치료 효과를 나타내는 것임을 증명한 바 있다 (Aragona, P., et. al., Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and PGE1 tear content in Sjogren's syndrome patients. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005. 46(12): 4474-9; Barabino, S., et. al., Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. Cornea, 2003. 22(2): 97-101 ; Creuzot-Gracher, C1 et. al., Improvement of dry eye symptoms with polyunsaturated fatty acids. J. Fr. Ophthalmol., 2006 29(8): 868-73). 관련 제품들은 안과 용도로 사용하는 경우에도 경구 투여제임이 주목된다.
오메가-3 및 오메가-6 지방산을 국소 사용하면 안구 표면 감염에 좋은 영향을 미친다는 것이 증명되고 난 뒤 약 20년이 지났지만, 이러한 지방산을 함유하는 점안액은 아직까지 시판되고 있지 아니하다. 이러한 시판 가능성은 위장관에 영향을 미치는 경구 투여용 제품과 비교하여 국소 안과용 제품의 내약성 (tolerability)이 더 우수하기 때문에 안구건조증의 치료에 있어 현저한 효과를 가져 올 것은 명백하다. 전술한 바와 같이, 아직까지 시판되고 있지 아니한 점은, EPA 및 GLA의 종류의 지방산을 제형한다는 것 자체가 어렵기 때문에, 특히 이러한 성분이 물에 대한 용해성이 낮고 화학적 안정성이 낮기 때문에 유발된 것이다.
그러므로, 매우 친유성이고 물에 잘 안 녹는 물질인 다가 불포화 지방산은 국소 투여를 위한 신규 수성 안과 제제를 모색하기 위한 연구에서 해결해야 할 과제이다.
비경구 투여를 위하여 오랫동안 사용되어 온 지질 에멀젼은 몇 가지 친유성 활성 성분을 제형하고 눈에 대한 생물학적 사용 가능성을 증대시키기 위하여 연구되어 왔다 (T.F. Vandamme, Microemulsions as ocular drug delivery systems: recent developements and future challenges, Prog. Retin. Eye Res. 21 (2002) 15-34; S. Tamilvanan, R.N. et. al., Emulsion-based delivery systems for enhanced drug absorption, Pharm. Tech. 131 (2002) 156-161). 알려져 있는 바와 같이, 에멀젼은 두 가지 불혼화성 액체 상을 기계적으로 교반함에 의하여 형성되는 분산계이다. 두 가지 액체 상 중의 상이한 분자 간의 끌어당기는 힘이 다르기 때문에, 두 액체가 접촉하는 각 지점에서 표면 장력이 발생하고 이러한 장력 때문에 접촉 표면을 최소화하기 위하여 두 가지 액체 상이 서로 분리되는 것이다. 표면 장력은 에멀젼을 만드는 두 가지 상 중 최소 하나의 상에 용해되는 표면 활성제 또는 양친매성 분자를 첨가함으로써 현저하게 감소될 수 있다. 그러므로, 적당한 계면 활성제를 첨가하면 오일상으로부터 수성상이 분리되는 것을 막을 수 있으며, 또는 최소한 분리되는 것을 늦출 수 있게 된다.
의료적 제제, 특히 친유성 활성 성분의 캐리어로서 사용하기 위한 수중유 타입의 에멀젼으로 이루어지는 약학 조성물로서 사용하기 위한 지질 에멀젼은 특허 문서 EP 0391369 (Yissum Resarch Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, inventors B. Simon and L. Menashe)에 기재되어 있다. 이러한 조성물은 임의로는 예컨대 대두유 등의 식물유와, 포스포리피드 (예컨대, 레시틴, 또는 콩 포스포리피드) 및 계면 활성제, 특히 비이온성 계면 활성제 (예컨대, 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80) 및 이온성 계면 활성제 (특히, 콜린산 및 데옥시콜린산)와 함께 혼합되는 중쇄 트리글리세리드 (MCT)로 이루어지는 오일성 비히클을 포함한다.
전술한 문헌에 기재된 조성물은 높은 안정성을 가지는 에멀젼을 만드는 것으로 보고되어 있으며, 경구 및 비경구 용으로 제안되었고, 친유성 활성 성분의 국소 안과 투여용으로도 제안되었다. 전술한 예들 중에서도, 암포테리신 B 및 미코나졸계가 기재된 바 있다.
본 출원인이 수행한 연구에서는 다가 불포화 지방산계 점안액 형태로 안과용 제품을 제조하는 데에 초점을 맞추었으며, 특허 EP 0391369의 지질 에멀젼 모델을 사용함으로써 활성 성분으로서 에이코사펜타에노산 (EPA) 및 γ-리놀레산 (GLA)을 함유하는 조성물을 제조할 수 있는 가능성을 검토하였다. 이러한 실험 결과, 추가로 (비교 실시예 1) 합성하여 보고된 바에 따르면 이러한 방식으로 얻은 오메가-3 및 오메가-6 지방산계 에멀젼은, 이들이 상 분리되는 경향이 있어서 물리적 관점에서 꽤 불안정하고, 냉장 조건 (4℃)에서 1개월 보관한 후에는 아마도 산화가 일어나서 두 가지 활성 성분이 현저히 감소되기 때문에 화학적 관점에서도 불안정함이 증명되었다.
수행된 실험에서 EPA 및 GLA 농도의 감소의 요인인 주요 분해 산물은 산화 생성물이었기 때문에, 산화 방지제 존재하에 (예컨대, 비타민 E 및 Trolox, 또는 Trolox의 수용성 유도체), 에멀젼화 단계에서 질소를 스파징함으로써 질소 블랭킷 하에서 이러한 에멀젼을 제조하려는 시도를 하였다. 그러나 이 방법으로도 에멀젼은 화학적으로 불안정한 것으로 드러났고, 실온에서 1개월 보관한 후에는 EPA 및 GLA 농도가 허용되지 않는 값으로 감소되었다 (비교 실시예 2 참조). 실험 결과, 실온 및 냉장 조건 하에서 모두 약학 제품에 요구되는 기간 동안에 점안제를 보관하는 것은 불가능하다는 것이 입증되었다.
더욱 최근에는, 국제 특허 출원 공보 WO 2006/007510 (R. Dana et al., Schepens Eye Research 및 Johnson & Johnson Vision Care, Inc.에 양도됨)은 활성 성분으로서 오메가-6 및 오메가-3을 기반으로 한 국소 안과용 조성물을 기재하고 있다. 이는 이러한 제제의 항염증 활성을 인식한 후에, 장기간 거의 내약성이 없거나 바람직하지 않은 이러한 제제의 경구 투여에 대한 우려로부터 시작되었다.
이러한 문헌에서 예시된 제제에서, 오메가-3 및 오메가-6는 가령 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르 (즉, "Tween" 등의 폴리소르베이트) 및 폴리에톡실화 메틸 글루코사이드 (가령, "Glucam") 등의 적당한 계면 활성제와 함께 직접 에멀젼화되었다. 특히, 기재된 제조 과정에서 첫 번째 계면활성제를 완충 식염수에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 투명한 용액을 얻기에 충분한 시간 동안 교반한 다음에, 두 번째 계면활성제를 첨가하고, 이어서 일정 기간 혼합한 다음에, 지방산 (또는 지방산들)을 매우 천천히 첨가한다. 마지막으로, 비타민 E (항산화제 기능)를 적가하고, 이 에멀젼을 몇 시간 동안 더 교반한다.
동일한 연구 그룹은 건조한 눈의 치료에 있어 α-리놀렌산 (ALA) 및 리놀레산 (LA)의 제제의 국소 투여의 효과에 대한 임상 시험의 결과를 최근에 발표한 바 있는데, 여기서 시험된 제제는 전술한 특허 문헌에서 보고된 바와 같이, 수성 용액 중에 Tween-80 (2,6%) 및 Glucam E-20 (2,6%)을 활성 성분과 함께 에멀젼화함으로써 얻어진 것이었다 (S. Rashid et al., Topical Omega-3 and Omega-6 Fatty Acids for Treatment of Dry Eye, Arch. Ophthalmol. 126(2) (2008) 219-225).
그러나, WO 2006/007510 또는 이와 관련된 과학 논문 어디에서도, 이러한 안과용 제제에서 다가 불포화 지방산의 물리적인 안정성이나 화학적 안정성에 관해서는 언급한 바가 없다. 그러나, 본 발명자가 수행한 실험에서는 (비교 실시예 3), 이러한 문헌의 교시에 따라 만든 에멀젼 중의 EPA, DHA 및 GLA에 기초한 제제가 전술한 바와 같은 포스포리피드 에멀젼의 제제에서 관찰된 것과 유사한 산화 문제를 겪게 됨을 증명하였다.
현저한 양의 계면 활성제 (각막에 독성을 일으킬 것으로 예상된다)를 사용함으로써만 얻을 수 있는 에멀젼의 어려운 물리학적 안정성과, 특히 무엇보다도 해당 다가 불포화 지방산의 화학적 불안정성 때문에, 선행 기술과 관련하여 전술한 것을 대체하는 신규 약학 시스템이 요구된다.
본 발명과 관련하여 수행한 연구에 있어서, 친수성 중합체에 의하여 형성된 수성 하이드로겔이 에멀젼 기술을 사용할 필요가 없이, 매우 강한 소수성 활성 성분을 현탁액 중에 가두어 유지할 수 있는 지를 검토하였다. 그러므로, 본 발명에 따르면, 오메가-3 및 오메가-6의 특정 다가 불포화 지방산 또는 이들의 적당한 유도체를 비타민 E 패밀리 (토코페롤 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르)의 항산화제를 함유한 용액 중에 하이드로겔의 삼차원 네트워크 형태인 구조로 혼입시켜, 실온 및 냉장 조건 모두에서 저장이 가능한 제제를 얻을 수 있고, 점안액 형태로 쉽게 투여할 수 있고 눈에서 매우 내약성이 있는 제제를 얻을 수 있다는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
티모롤 말리에이트에 기반하고, 겔란 검을 함유하는 겔화 시스템을 가지는 가령 티모프톨 XE (Merck Sharp & Dohme)와, 또한 활성 성분으로서 티모롤 말리에이트를 함유하며, 폴리비닐 알콜 (PVA) 겔 및 카르보머 974 ("Carbopols"로 알려져 있는 카르복시비닐 중합체의 패밀리에 속함)를 담체로 사용하는 니오겔 (Novartis)등의 국소 안과용 투여를 위한 겔로서 제형된 몇 가지 의약이 이미 시판 중에 있다. 그러나, 오늘날까지 이러한 시스템은 친유성 활성 성분의 안정성을 개선시킬 목적이 아니라, 투여할 수 있는 약물의 투여 횟수가 감소되는 것을 사용함으로써 서방 전달하기 위하여 티모롤 말리에이트와 같은 친수성 활성 성분의 생물학적 사용 가능성을 완화시킬 목적으로만 이러한 시스템을 사용하여 왔다.
본 발명에 따라 제안된 안과 제제는 좋기로는 아세테이트 형태의 비타민 E와 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 급원을 수성 수단 중에 혼합한 미세 분산액으로 구성되고, 상기 분산액은 적당한 겔화 중합체를 사용함으로써 얻어진다. 추가로 제공되는 실시예 부분을 참조하면 더욱 명백한 사실이지만, 활성 성분으로서 함유되는 다가 불포화 지방산과 함께 토코페릴 아세테이트를 함유하는 하이드로겔은 보관시 매우 안정한 것으로 드러났고, 장기간 실제로 변형되지 않고 활성 성분의 함량을 유지한 것으로 드러났다.
항염증 제품의 담체로서 작용하는 것 외에도, 본 발명에 따른 겔 중의 안과용 제품은 지질 분자로 만들어진 조직에서 활성 성분으로서, 눈물막의 얇은 지질 층을 보호하고 통합시키기에 유용한 것임을 주목할 필요가 있다. 지질 성분의 통합은 눈물액의 과도한 증발을 감소시키는 동시에, 외부 지질막의 보호 기능을 회복시킨다. 알려져 있는 바와 같이, 염증의 경우에, 특히 검판선의 염증의 경우에 있어 외부 지질막은 변형되어 수성층의 증가된 증발을 막기에는 역부족인 것으로 보인다 (이는 건성각막결염을 앓고 있는 환자에서 자주 발생).
그러므로, 본 발명은 비타민 E 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 용액 중에 활성 성분으로서 1종 이상의 오메가-3 다가 불포화 지방산, 또는 1종 이상의 오메가-6 다가 불포화 지방산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 함유하고, 상기 지방산들은 16 내지 24개의 탄소 원자로 이루어진 지방족 쇄를 가지는 것이고, 상기 약학적으로 허용 가능한 유도체는 C1 내지 C6 알킬기를 가지는 이들의 에스테르, 이들의 트리글리세리드 및 이들의 포스포리피드로부터 선택되며, 상기 용액은 1종 이상의 겔화 중합체를 함유하는 수성 비히클에 기반한 하이드로겔 중에 분산되는 형태인 국소 안과용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제제에 있어서, 비타민 E는 8개 패밀리의 8개 구성원 중 어느 하나를 나타내는데, 즉 α-, β-, γ-, δ- 토코페롤 및 α-, β-, γ-, δ-토코트리에놀이지만, α-토코페롤이 확산이 더 잘 되기 때문에 좋다. 해당 에스테르 중에서도 숙시네이트 또는 장쇄 산 에스테르 외에 가장 편리하고 널리 사용되는 제품은 아세테이트이다. 본 발명의 제제를 위한 양호한 항산화제는 α- 토코페릴 아세테이트인데, 이는 해당 α-토코페롤에 비하여 국소 안과 투여를 위하여 더욱 내약성이 우수하다.
기존의 에멀젼 제형물에서 에멀젼화될 수 있는 양이 매우 적었던 점과는 달리, 본 발명에 제안된 제형물 중에 α- 토코페릴 아세테이트가 다량으로 사용될 수 있다는 점은 매우 중요한 것이다. 안구 표면에서 α- 토코페릴 아세테이트는 가수 분해되어 α-토코페롤 (비타민 E)이 되며, α-토코페롤은 강한 항산화 작용을 나타내는 것 이외에도, 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 합성을 담당하는 COX-2 억제제이다. 프로스타글란딘 E2 (PGE2)는 알려져 있는 바와 같이, 염증에서 중요한 역할을 한다. 그 외에도 비타민 E는 눈물 분비 감소를 담당하는 인터류킨-1의 형성을 억제할 수 있다.
본 발명의 일부 특정 실시 상태에 따르면, 상기 오메가-3 및 오메가-6 지방산 각각은 2개 이상의 이중 결합을 가지고, 18 내지 22개 탄소 원자 길이이며, 화학식 COOR의 카르복시 말단을 가지는 지방족 쇄를 가지는데, 여기서 R은 직쇄형 또는 분지쇄형 C1 내지 C6 알킬기 또는 수소일 수 있다. 더욱이, R기의 탄소 원자는 키랄일 수 있다.
말단기 R은 좋기로는 에틸, 프로필 및 이소부틸로부터 선택되고, 이에 따라 생성된 화합물은 해당 불포화 지방산의 에틸, 프로필 또는 이소부틸 에스테르이다.
구체적으로는, 본 발명에 따른 양호한 조성물은 하이드로겔 비히클 중에 분산된 α-토코페릴 아세테이트 용액 중의 오메가-3 활성 성분으로서, 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA) 또는 이들의 혼합물, 또는 1개 또는 2개 모두의 각각의 C1-C6 알킬 에스테르, 1개 또는 2개 모두의 각각의 트리글리세리드 또는 1개 또는 2개 모두의 포스포리피드를 함유한다.
마찬가지로, 본 발명의 다른 양호한 실시 상태에 따르면, 제안되는 조성물은 하이드로겔 비히클 중에 분산된 α- 토코페릴 아세테이트 용액 중의 오메가-6 활성 성분으로서, γ-리놀렌산 (GLA) 또는 이의 C1-C6 알킬 에스테르, 또는 이의 각 트리글리세리드 또는 이의 포스포리피드를 함유한다.
좋기로는, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 활성 성분으로서 EPA, DHA 및GLA, 또는 이들의 에틸 에스테르, 이의 트리글리세리드 또는 이의 포스포리피드를 함유한다.
오메가-6 패밀리 (가령, GLA)의 산이 풍부한 다가 불포화 지방산의 급원은 다음을 비롯한 식물유 군으로부터 선택될 수 있다.
■ 아마씨 오일, 보리지 오일 (borage oil), 밀 배아 오일, 대마씨 오일, 올리브유 오일, 땅콩 오일, 블랙커런트 오일 및 대두유.
오메가-3 패밀리 (가령, EPA 및 DHA)의 산이 풍부한 다가 불포화 지방산의 급원은 어유에서 고농도로 쉽게 발견될 수 있으며, 다음으로부터 선택될 수 있다.
■ 연어 오일, 고등어 오일, 다지어(가령, 멸치 및 정어리)유 (oily fish oil), 크릴 오일 및 이들의 혼합물.
특히, 크릴 오일은 동물성 플랑크톤, 특히 극 지방의 차가운 물에서 현저한 농도로 서식하는 크릴의 한 종류에서 추출한 오일이다. 이러한 오일에는 특히 어유와 비슷한 오메가-3 지방산과, 포스포리피드-컨쥬게이트 오메가-3 지방산 (주로, 포스파티딜 콜린, 이는 식품 보충제 분야에서 보통 불리는 것이고, 이러한 이유로 바다의 레시틴이라고 불린다)이 풍부하다.
오메가-3 패밀리의 지방산은 보통 이러한 오일에 40 내지 50%의 비율로 함유되어 있고, 이는 오메가-6 지방산의 급원으로서 전술하였던 식물유에도 존재한다.
특히, EPA, GLA 및 DHA의 약학적 용도는 고순도의 출발 물질을 사용하여 수행할 수 있다. EPA 및 GLA에 대하여 각각 90% 및 70%의 순도를 달성하기 위하여, 어유 및/또는 식물유의 지방산 혼합물로부터 상기 지방산을 분리하는 것이 필요하다. 이 목적을 위하여 알려져 있는 공정은 추출, 분자 증발 및 저온 결정화의 단계를 포함한다.
그러므로, 본 발명의 양호한 실시 상태에 따르면, 제제 중에 활성 성분으로서 함유된 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산은 이들이 용해되는 토코페롤 항산화제와 함께 혼합된 1종 이상의 식물유 및/또는 1종 이상의 어유 중에 함유되며, 이 혼합물은 수성 겔 중의 미세 액적 중에 분산된다. 좋기로는, 식물유는 아마씨 오일, 보리지 오일 (borage oil), 밀 배아 오일, 대마씨 오일, 올리브유 오일, 땅콩 오일, 블랙커런트 오일 및 대두유 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 상기 어유는 연어 오일, 고등어 오일, 다지어유 (oily fish oil), 크릴 오일 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 오메가-3 대 오메가-6의 비율은 20:1 내지 1:20, 좋기로는 1 :10 내지 10:1 범위일 수 있다. 특히 양호한 조성물에 있어서, (EPA+DHA) 대 GLA의 중량비는 4:1 내지 1:4이다.
다음 실시예를 참조하면 더욱 확실히 알 수 있겠지만, 오메가-3 및 오메가-6의 유성 혼합물 중의 비타민 E의 양은 좋기로는 50 중량% 이상이고, 일부 양호한 제형에 있어서, 비타민 E는 50 내지 75 중량%로 포함된다. 다가 불포화 지방산을 함유하는 임의로 에스테르화된 비타민 E에 기초한 제제는 하이드로겔 중에 쉽게 분산될 수 있는데, 여기에서는 상분리가 일어나지 않고 안정하게 분산되며, 무엇보다도 용액으로서의 인테그리티 (integrity)를 유지함으로써 화학적으로도 안정하게 된다. 다가 불포화 오메가-3 및 6 지방산을 함유하는 비타민 E 아세테이트의 용액의 분산은 놀랍게도 전체 제제에 대하여 상기 오일 용액 25 중량%까지 발생할 수 있다. 본 발명에 따라 제안되는 것에 따르면, α-토코페릴 아세테이트는 4:1 내지 1:4의 비율, 좋기로는 3:1 내지 1:3의 비율로, 더욱 좋기로는 3:1 내지 1:1의 비율로 오메가-3 및 오메가-6의 급원과 미리 혼합되고, 최종 제제 중의 농도는 0.1 내지 20%가 될 수 있다.
본 발명에 따른 하이드로겔 제제를 위하여 제안되는 겔화 중합체는 좋기로는 보통의 임상에 사용되는 제품, 특히 대체 눈물 성분으로 사용되는 임상 제품이다. 이러한 성분은 눈물막의 정성적 조성을 변화시키지 않을 뿐만 아니라, 다가 불포화 지방산의 항염증 작용 외에 부가 작용을 하는 제품으로부터 선택된다.
본 발명의 안과용 조성물 중에 혼합되어 사용될 수 있는 겔화 중합체 중에서도, 좋기로는 카르복시비닐 폴리머 (카르보폴 (Carbopol) 또는 카르보머 (Carbomer)라고도 알려져 있음), 히알루론산 및 이의 알칼리 금속염 및 알칼리토금속염, 셀룰로스 에스테르 및 에테르 (가령, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등), 잔탄검, 알긴산 및 알기네이트 및 겔란이 있다. 그러나 본 발명의 목적을 위하여, 수성 눈물층으로부터 눈물의 과도한 증발을 막기 위하여 적합한 인공 눈물 제형에 사용되는 다른 겔화 중합체도 역시 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 겔화 중합체는 카르보폴 (또는 카르보머)로 알려져 있는 다양하게 가교결합되는 카르복시비닐 중합체의 패밀리에 속한다. 특히, 주요 활성 성분으로서 EPA 및 GLA 또는 EPA, DHA 및 GLA에 기초한 조성물에서, 본 발명에 제시된 일부 실시예에서는 카르보폴 980 또는 카르보폴 974를, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 5 중량%의 농도로, 좋기로는 약 0.2 중량%의 농도로 사용하는 것이 유리하다.
본 발명에 따른 조성물은 예컨대, 아크릴산 중합체 (상표명 "페뮬린 (Pemulen)"으로도 알려져 있는 제품으로서, 펜타에리트리톨의 알릴 에스테르와 가교 결합된 아크릴산 및 장쇄 알킬 메타크릴레이트의 고분자량 공중합체) 및 폴록사머 ("플루로닉 (Pluronic)"으로 알려져 있는 제품 등의, 블록 공중합체 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌)로부터 선택되는 1종 이상의 중합체 에멀젼화제를 더 포함할 수도 있다. EPA 및 GLA 또는 EPA, DHA 및 GLA에 기초한 본 발명의 양호한 조성물에 있어서, 페뮬린은 좋기로는 전체 제제의 0.001 내지 2 중량%의 농도로 사용되고, 양호한 농도는 0.007 중량%이다.
제안되는 조성물은 보통 약학 기술 분야에서 흔히 사용되는 것들로부터 선택되는 pH 조절제, 완충제 및 EDTA 등의 킬레이트제와, 삼투압제를 포함할 수 있다. 양호한 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 글리세롤 등의 삼투압제를 제제를 약간 저장액으로 유지하기에 적합한 양으로 사용하는데, 이러한 특징은 안구 표면 상피의 해부학적 불편 및 기능에 반대 작용을 하기에 유용한 것이다. 실제로, 고증발 또는 감소된 눈물 생성의 경우, 염 농도의 증가는 눈물막 삼투압을 증가시키고, 결국 안구 표면에 영향을 미친다.
마지막으로, 본 발명의 특정 실시 상태에 따르면, 본 발명에 따른 다가 불포화 지방산의 안과용 제제는 토코페릴 아세테이트 외에도 1종 이상의 항산화제를 더 함유할 수 있다.
제조 공정에 있어서, 각종 부형제와 활성 성분을 하이드로겔 제조 중에 첨가하는 순서는 조성물의 화학적 및 물리학적 특징, 가령 점도, 입자 크기, 활성 성분의 분산도 및 시스템의 균일도 등에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 각종 가능한 제형 절차 중에서도 다음과 같은 순서가 최상인 것으로 드러났다.
·겔화 중합체 (카르보폴)를 용해시킴
·삼투압제를 첨가함
·중합체 에멀젼화제 (예컨대, 페뮬린)을 가능한 만큼 용해시킴
·좋기로는 아세테이트 에스테르 형태인 비타민 E와 이미 혼합시켜 둔 다가 불포화 지방산의 혼합물을 첨가함
·완충액 (가령, 포스페이트 완충액)을 첨가함
·NaOH를 첨가함으로써 겔화함
모든 첨가는 기계적 교반하에, 좋기로는 200 rpm으로 교반하여 수행한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 하이드로겔 중에 분산시킨 비타민 E 용액 중의 다가 불포화 지방산의 안과용 조성물은 선행 기술에 따른 에멀젼 중의 조성물에 비하여 보관시 현저히 더 안정한 것으로 드러났다. 활성 성분으로서 EPA의 에틸 에스테르와 에틸 에스테르 GLA, 항산화제로서 α-토코페릴 아세테이트, 겔화 중합체로서 카르보폴, 삼투압제로서 글리세롤을 포함하는 본 발명의 양호한 실시 상태에 따른 제제와 관련하여, 실험에서는 제품의 보관에 대하여 놀라운 안정성을 나타내었다.
동일한 실험 조건에서, 에멀젼 중의 EPA 및 GLA의 제제는 신속한 분해 속도를 나타내는데, 항산화제의 존재하에, 질소하에서 제제를 제조하였음에도 불구하고, 1개월 후에 평균 95%의 활성 성분 농도를 유지할 수 있다. 선행 기술의 저온 (4℃)에서 보관한 에멀젼은 25℃에서 보관한 본 발명의 하이드로겔에 비하여 덜 안정한 것으로 놀랍게도 나타났다.
선행 기술 에멀젼의 안정성에 비하여 비타민 E 용액 중의 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 안정성이 더 우수한 것은, 산화에 노출되는 분산된 오일 상의 표면이 본 발명의 제품에서 산화에 노출되는 표면에 비하여 에멀젼 (나노 크기)의 액적에 대하여 수천 배 더 넓기 때문인 것으로 생각된다. 제품을 만들기 위하여 필요한 교반 단계는 실제로 평균 약 3 ㎛ 크기, 좋기로는 1 ㎛ 이상의 액적을 얻기 위하여 조정할 수 있다. 1 ㎛ 이하에서는 비타민 E 중의 다가 불포화 지방산 용액이 하이드로겔과의 표면에 노출되는 고 표면적 때문에 분해 현상이 더욱 빈번해진다. 그러므로, 중합체 하이드로겔 중의 분산된 상의 평균 액적 크기는 1 ㎛ 이상이어야 하고, 좋기로는 2 내지 5 ㎛ 범위인 것이 좋다.
본 발명에 따라 제안되는 조성물은 하이드로겔 형태로 사용될 수 있거나, 또는 겔, 연고, 크림 또는 리포좀으로 이루어지는 비히클 또는 캐리어에, 또는 비타민 E 아세테이트 중의 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 용액의 균질성을 방해하지 않고 유지하는 국소 안과용 제제 또는 안과 투여에 적합한 다른 매트릭스에 혼입될 수 있다.
본 발명의 구체적인 특징 및 장점은 본 발명을 수행한 실험 결과와 선행 기술의 결과를 비교한 것과 함께, 다음 실시예를 통하여 나타낸 상세한 설명을 참조하면 더욱 명확해질 것이다.
실험 결과의 일부는 다음 도면으로 나타낸다.
도 1은 냉장 조건 (4℃)에서 유지된 포스포리피드 에멀젼 중의 EPA 및 GLA의 제제에 대하여 수행한 화학적 안정성의 결과를 나타내는 히스토그램을 나타낸다.
도 2는 포스포리피드 에멀젼, 즉 Lipimix (Tubilux, Italy) 중의 시판되는 대체 눈물과 비교한, 본 발명에 따른 하이드로겔 제제로 처리한 환자에서 0일째 및 7일째의 눈물막 파괴 시간 (BUT, Break-Up Time)을 나타낸다.
도 3은 도 2와 동일한 시판되는 제품 (포스포리피드 에멀젼 중의 대체 눈물)과 비교한, 본 발명에 따른 하이드로겔 중의 제제로 처리한 환자에서 0일째 및 7일째 셔머 (Schirmer) I 시험으로 측정한 눈물 분비를 나타낸다.
오메가-3 및 오메가-6 지방산의 경우, 포르모 f (formo f)에서 각 에틸 에스테르 (EE)는 본 발명에 따른 하이드로겔 시스템 중에 제형된다.
실시예 1 EPA 및 GLA 를 함유한 하이드로겔
본 발명에 따른 제형에 있어서, 순도 90%의 EPA 및 순도 70%의 GLA를 에틸레이트 형태로 사용하였다. 사용된 성분은 다음과 같다.
Figure 112011072275605-pct00002
이 제제는 전술한 절차에 따라 수행하였다.
실시예 2 페뮬린을 첨가한 EPA 및 GLA 를 함유한 하이드로겔
제제에 대하여, 전술한 실시예와 동일한 절차를 반복하였다.
Figure 112011072275605-pct00003
실시예 3-7 페뮬린을 첨가한 EPA , DHA 및 GLA 를 함유한 하이드로겔
하기 실시예의 제제에 있어서, 오메가-3 다가 불포화 지방산 EPA 및 DHA와, 오메가-6 다가 불포화 지방산 GLA를 사용하였고, 이들은 모두 이의 해당 에틸 에스테르 형태였다. 이들은 전부 비타민 E 아세테이트와 혼화되는 것으로 나타났고, 오일 상 중에 상이한 비율로 제형되었다.
이어서, 여러 가지 비율로 비타민 E 아세테이트 중의 지방산 용액을 전술한 절차에 따라 카르보폴 980/페뮬린의 하이드로겔 중에 분산시켰는데, 오일 용액은 겔 중에 상 분리 없이 분산되었고 용액의 인테그리티 (integrity)를 유지하였으며, 겔 중에 마이크로 크기 액적으로 분산된 것이 확인되었다.
여러 가지 조성물은 모두 하이드로겔 중의 오일상 1 wt%이었고, pH=7, 삼투압=155 mOsm/kg 및 오일 액적 평균 크기 3 ㎛이었다.
Figure 112011072275605-pct00004
물리적 특징 및 안정성 연구
수성상은 겔에 분산되었고, 매질 점도가 오일 액적을 차단할 정도로 충분히 높아진 경우에 이러한 조건으로 안정하게 유지되었다. 본 발명에서 수행된 연구 결과, 겔이 α-토코페릴 아세테이트 용액 중의 다가 불포화 오메가-3/오메가-6 지방산으로 이루어지는 오일 상의 유용한 양을 "트랩"시킬 수 있고 물리학적 및 화학적으로 안정성을 보존할 수 있는 것으로 나타났다.
1120Og의 원심 분리력으로 15분간 원심 분리하였더니, 실시예 1 내지 7에 기재된 제형된 겔은 분산된 오일상 및 분산 하이드로겔상 사이에 상 분리가 나타나지 않았다. 가능한 상 분리를 증명하기 위한 광 특징 측정 결과, 이러한 시스템의 놀라운 물리학적 안정성이 확인되었다.
화학적 안정성
25℃에서 1개월 보관한 후, 실시예 1의 생성물에 함유된 EPA 및 GLA는 각각 100% 및 101%의 농도를 나타내었다. 놀랍게도, 전술한 실험 조건에서 3개월 보관 후, 농도는 다음 표에 보고된 바와 같이 실질적으로 변화되지 아니하였다.
25℃에서 실시예 1의 하이드로겔의 안정성
검출 pH 삼투압 %EPA %GLA
온도 개월 6.2-7.4 135-170 mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%
25℃ 1 6.99 150 100 101
2 7.01 155 100 101
3 6.95 158 99.0 99.0
비교 실시예 1
선행 기술, 특히 EP 0391369와 관련하여 전술한 바와 같은 타입의 에멀젼 형태의 제제와 비교하여, 본 발명의 제제의 특징을 확인하기 위하여, 오일상으로서 MCT (중쇄 트리글리세리드) 및 계면 활성제로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 (Tween 80)을 사용하여 오메가-3 및 오메가-6 지방산을 함유하는 에멀젼을 아래와 같이 생성하였다.
Figure 112011072275605-pct00005
이 제제는 인용 특허의 교시에 따라 만들 수 있었다.
생성된 에멀젼을 물리 화학적 안정성을 평가하기 위하여 연구하였다.
에멀젼의 물리적 안정성은 10 mW의 강도로 레이저 소스 He-Ne (633 nm)를 사용하여 광 분산 실험을 하여 확인하였다. 그 결과, 에멀젼 중의 입자는 평균 하이드로다이내믹 반경 (r)이 110 nm이고, 다중 분산도가 0.07%인 것으로 나타났다. 전기 영동 이동성 측정으로부터, Z 포텐셜을 평가하였는데, 이는 39 ± 3 mV인 것으로 나타났다. 이는 서로 음으로 하전된 계면으로서 입자들이 밀어내어 응집 및 융합을 피하게 되는 것을 의미한다.
제조 1개월 후에 이러한 값들은 실질적으로 변화하지 않고 유지되었으며, 이에 따라 에멀젼 시스템은 양호한 물리적 안정성을 가지는 것으로 나타났지만, 2개월 후 수행된 실험에서는 Z 포텐셜이 훨씬 더 음의 값이 되었고, 입자의 크기가 상당하게 커졌음을 나타내었다 (표 2).
포스포리피드 에멀젼 EPA-GLA 중의 오일 입자의 크기 및 포텐셜 Z의 안정성
시간 (개월) 크기 (nm) 포텐셜 제타 (mV)
0 110 -39
1 135 -40
2 176 -24
상기 결과는 에멀젼이 상분리됨을 나타낸다.
화학적 관점에서 에멀젼의 안정성을 연구하기 위하여, EPA 및 GLA의 농도를 기체 크로마토그래피로 측정하였다. 다음 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 그리고 도면 중 도 1에 간략히 나타낸 바와 같이, 4℃에서 제형을 보관한 후 농도의 측정 결과, 1개월 후에 EPA 및 GLA 농도의 상당한 감소가 0시간 째의 농도 각각 97.5% 및 97.4%로 나타났다. 분해 경향은 표 3에 해당 다이어그램으로 보고된 바와 같이 몇 개월 후에 확인되었다.
4℃에서 포스포리피드 에멀젼 중의 EPA-GLA의 안정성
검출 pH 삼투압 % EPA % GLA
온도 개월 6.2-7.4 135-170mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%
4℃ 1 7.03 150 97.5 97.4
2 7.02 155 94.9 98.9
4 6.90 150 85 90
결론적으로, 연구된 조성물은 물리학적 관점에서 불안정한 것으로 드러났고, 더욱 놀랍게는 화학적 관점에서도 불안정한 것으로 드러났다.
비교 실시예 2
비교 실시예 1에서 EPA 및 GLA의 농도의 감소에 영향을 미치는 주요 분해 산물은 산화 생성물이었기 때문에, 항산화제의 존재 하에 에멀젼화 단계 중에 질소를 버블링함으로써 동일한 제제를 생성물의 산화성이 제한될 수 있는 방식으로 제조하였다.
제조된 포스포리피드 에멀젼 제제를 전술한 실시예와 동일한 절차에 따라 화학적 안정성에 대하여 분석하였다. 25℃에서 1개월 보관한 후 다음 표에 나타나 있는 바와 같이, EPA 및 GLA는 각각 0시를 기준으로 96% 및 95.2%의 농도를 나타내었다.
질소 하에 제조된 포스포리피드 에멀젼 중의 EPA-GLA의 25℃에서의 안정성
검출 pH 삼투압 % EPA % GLA
온도 개월 6.2-7.4 135-170mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%
25℃ 0 7.25 145 100 100
1 6.86 150 96.0 95.2
질소 및 추가의 항산화제 존재 하에 제조하는 것을 감안하면, 이러한 제형물에 대한 화학 안정성은 실망스러웠다. 이러한 데이터로부터, 이는 실온 조건 및 냉장 조건 모두에서, 가능한 시판용 용도를 위한 점안액으로 보관하기에는 불가능한 것임이 나타났다.
비교 실시예 3
특허 문헌 WO 2006/007510의 기재에 따라 계면 활성제의 도움을 받아 다가 불포화 오메가-3 및 오메가-6 지방산의 에멀젼을 출원인의 실험실에서 시험하였다.
특히, 활성 성분을 제형하기 위하여 유용한 계면 활성제의 최소 농도를 측정한 결과, 1% 이하의 값은 물리학적 관점에서 에멀젼이 안정될 수 있기에는 불충분한 것으로 확인되었다. 계면 활성제 함량이 높은 제형물은 알려져 있는 바와 같이, 계면 활성제가 눈 조직에 독성 문제를 불러일으킬 수 있고 만성 치료의 경우에는 특히 불안정할 수 있다는 점 때문에 불리하였다.
화학적 관점에서, 상기 제제는 비교 실시예 1 및 2에서 언급된 제제에 대하여 이미 관찰된 것과 유사한 산화 문제를 나타내었다. 실제로, 조성물을 25℃에서 1개월 보관한 후 EPA 및 GLA는 각각 96.5% 및 97.0%의 농도를 나타내었고, 따라서 다음 표에서 보이는 바와 같이, 이러한 종류의 제형에서 두 가지 "활성 성분"의 시간에 따른 신속한 분해가 증명되었다.
WO 2006/007510에 따른 에멀젼 중의 EPA 및 GLA의 안정성
검출 pH 삼투압 % EPA % GLA
온도 개월 6.2-7.4 135-170mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%
25℃ 0 7.25 150 100 100
1 6.95 155 96.5 97.0
더 우수한 안정성을 위하여, WO2006/007510의 표 1에 기재된 조성물을 아래 표 6에서와 같이 만들어, 오메가-3로서 에틸 에스테르 및 해당 트리글리세리드 (EPA EE, DHA EE, EPA TG, DHA TG)인 EPA 및 DHA와, 오메가-6로서 에틸 에스테르 및 해당 트리글리세리드 (GLA EE, GLA TG)인 GLA를 사용하여 반복하였다.
WO 2006/007510에 따른 예시적 제형
제형 번호 1 2 3 4
오메가-3 /오메가-6 중량비 0.1 / 0.1 0.4 / 01 1.0 / 1.0 4.0 / 1.0
중량 (g) / % g % g % g % g %
Glucam E-20 14.79 1.48 19.64 1.964 19.57 1.96 19.23 3.81
Tween 80 14.71 1.47 19.80 1.980 19.60 1.96 19.43 3.85
완충액1 968.4 96.85 955.8 95.58 942 94.20 442.03 87.55
오메가 3 1.01 0.1 4.01 0.401 10.0 1.0 19.23 3.81
오메가 6 0.99 0.099 0.99 0.099 9.97 1.0 4.95 0.98
비타민 E 1 방울 -- 1 방울 -- 1 방울 -- 1 방울 --

1 완충액 : NaCl 0.83%; H3BO3 0.89%; Na2B4O7 XiO H2O 0.23%; EDTA 0.01 % H2O 98.04%.
4℃ 및 25℃에서의 네 가지 제형 및 에틸 에스테르 및 트리글리세리드 형태의 세 가지 시험된 지방산 각각으로부터의 안정성 데이터를 다음 표 7 내지 10에 나타낸다.
표 6의 1번 제형의 안정성
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 96 95 96
2 92 91 91
3 88 86 85
4 82 84 81
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 99 99 97
2 97 98 96
3 95 95 94
4 91 91 89
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 88 89 90
2 82 80 79
3 65 67 64
4 49 51 47
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 90 91 92
2 81 83 82
3 76 77 77
4 67 67 64
표 6의 2번 제형의 안정성
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 96 96 98
2 91 90 93
3 87 87 87
4 82 85 81
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 98 100 98
2 97 99 96
3 94 97 95
4 92 95 91
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 94 95 93
2 85 84 82
3 78 78 75
4 66 68 64
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 98 98 100
2 91 90 90
3 82 81 82
4 73 73 70
표 6의 3번 제형의 안정성
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 95 96 97
2 92 91 91
3 88 87 86
4 81 84 82
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 98 99 98
2 97 98 97
3 94 95 94
4 91 91 89
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 94 93 94
2 87 87 82
3 75 74 74
4 68 69 68
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 99 98 98
2 92 92 91
3 82 84 80
4 73 75 71
표 6의 4번 제형의 안정성
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 94 96 96
2 90 95 91
3 86 90 86
4 81 83 82
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 1 98 100 97
2 96 98 95
3 94 96 93
4 92 93 89
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 95 93 92
2 89 88 81
3 75 77 74
4 67 70 68
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 1 97 98 99
2 90 92 92
3 83 83 84
4 75 74 73
전술한 데이터들은 국소용 에멀젼 중에 제형된 다가 불포화 지방산 오메가-3 및 오메가-6은 신속하게 분해되고, 에틸 에스테르 및 해당 트리글리세리드가 사용되었을 때 제형 내에 포함됨을 추가로 확인하여 준다. 이러한 불안정성은 선행 기술의 다른 에멀젼 시스템에서 흔하게 일어나는 것이고, 일반적으로 다가 불포화 지방산의 화학적 안정성에 관한 문헌에서 보고된 것과 일치한다.
실시예 3 내지 7의 조성에 대한 안정성 연구
선행 기술의 조성물의 안정성과 본 발명에 따른 안과용 제제의 안정성을 정확하게 비교하기 위하여, 실시예 3 내지 7에 기재된 조성물의 오일상의 화학적 안정성을 먼저 평가하였다. 해당 데이터는 다음 표에 나타낸다.
본 발명에 따른 실시예 3 내지 7의 오일상의 안정성
25℃에서 12개월 후 측정한 PUFA의 농도
실시예 번호 3 4 5 6 7
EPA EE 6.25% 5% 20% 25% 12.5
DHA EE 6.25% 5% 20% 25% 12.5
GLA EE 12.5% 40% 10% 25% 50
비타민 E 아세테이트 75% 50% 50% 25% 25%
오메가 3/6 비율 1:1 1:4 4:1 2:1 1:2
총 PUFA 25% 50% 50% 75% 75%
EPA 농도% 100 100 99 97 96
DHA 농도% 99 99 100 96 96
GLA 농도% 100 99 100 97 97
전술한 결과는 α-토코페릴 아세테이트 중에 50% 이하의 다가 불포화 지방산의 총 농도를 가지는 조성물은 놀라운 안정성을 나타냄을 증명한다. 비타민 E 아세테이트가 50% 이하로 감소되었을 때, 50% 이상의 지방산 농도에서 약간의 감소가 시작된다. 뿐만 아니라, 트리글리세리드 및 포스포리피드 (특히, 크릴 오일)로서 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 더 나은 안정성을 나타내었다. 그러므로, 앞에 기재된 표는 오메가-3 및 오메가-6의 에틸 에스테르의 경우에 해당하는 "최악의" 경우의 안정성을 나타내는 것이다.
비타민 E 아세테이트 중의 다가 불포화 지방산 제형은 매우 안정하지만, 낮은 내약성 (tolerability) 때문에 안과용 제형에 유용하지 않게 된다. 그러나, 이들은 장기간 보관이 가능하기 때문에, 순수한 PUFA 이상의 안정성을 가진다.
기재한 오일 혼합물로부터 시작하여, 카르보폴 980 및 페뮬린을 첨가하기에 충분하고, 이에 따라 중합체 하이드로겔을 생성시켜 완벽한 내약성을 얻기에, 그리고 조성물 안정성을 얻기에 충분하다. 실시예 3 내지 6 (표, 실시예 3 내지 7 참조)의 완전한 제형에서 안정성 시험 결과는 아래에 나타낸 바와 같다.
본 발명에 따른 실시예 3의 제형의 안정성, 하이드로겔 1% 농도 - 평균 오일 액적 크기 3 ㎛
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 100 100 101
6 101 99 101
9 99 100 100
12 100 99 98
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 100 99 100
6 102 100 101
9 100 99 100
12 100 99 98
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 100 100 99
6 100 99 99
9 97 98 97
12 95 95 96
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 101 99 100
6 99 100 100
9 100 97 98
12 97 97 98
본 발명에 따른 실시예 4의 제형의 안정성, 하이드로겔 1% 농도 - 평균 오일 액적 크기 3 ㎛
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 101 100 100
6 100 101 99
9 98 97 99
12 98 100 99
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 100 99 101
6 98 100 99
9 99 100 99
12 100 98 100
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 99 99 100
6 100 100 99
9 98 97 95
12 95 96 94
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 100 99 100
6 99 100 101
9 99 96 98
12 96 97 97
본 발명에 따른 실시예 5의 제형의 안정성, 하이드로겔 1% 농도 - 평균 오일 액적 크기 3 ㎛
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 101 99 100
6 99 100 101
9 100 98 99
12 98 99 99
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 100 98 99
6 101 101 100
9 100 99 98
12 101 100 99
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 98 99 100
6 97 98 99
9 95 97 97
12 95 95 94
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 99 98 99
6 98 100 100
9 100 98 97
12 96 97 96
본 발명에 따른 실시예 6의 제형의 안정성, 하이드로겔 1% 농도 - 평균 오일 액적 크기 3 ㎛
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 101 100 100
6 100 101 99
9 98 97 98
12 98 98 98
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
4℃ 3 100 99 101
6 98 100 99
9 99 99 98
12 98 98 99
검출 오메가 3
% EPA EE 		오메가 3
% DHA EE 		오메가 6
% GLA EE
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 99 99 101
6 99 98 98
9 97 96 95
12 93 92 93
검출 오메가 3
% EPA TG 		오메가 3
% DHA TG 		오메가 6
% GLA TG
온도 개월 농도% 농도% 농도%
25℃ 3 100 99 101
6 98 98 98
9 97 96 97
12 94 95 94
내약성 및 활성 시험
본 발명에 따른 점안액의 안과 급성 내약성 (tolerability)
실시예 1의 하이드로겔 중의 점안액(MDV0705 IDROGEL)의 안과 내약성을 토끼 양안에 한쪽 눈 씩 세 방울을 넣은 후 2시간 후에 평가하였다. 제품 2 방울을 2시간 간격으로 하루에 세 번 각 동물의 오른쪽 눈에 넣었다. 토끼 실험군은 8마리로 구성되었다 (수컷 4마리, 암컷 4마리).
안과 조직의 상태를 드라이제 (Draize) 테스트에 따라 관찰하였다.
처리한 당일에 세 번 투여한 후, 그리고 첫번째 투여한 후 24, 48, 및 72시간 째에 검사를 수행하여, 결막낭, 홍채 및 각막에 임의 점수를 할당하였다.
MDV0705 IDROGEL로 처리한 눈 및 위약으로 처리한 눈에서 모두, 시험 기간 동안에 결막에서 유의한 충혈은 관찰되지 않았다.
각막의 부종이나 불투명해짐은 관찰되지 않았다. 뿐만 아니라, 홍채에도 아무런 변화가 없었다.
정상적인 수준으로 흐르는 물질이 존재하였다.
실험 결과, 본 발명에 따른 하이드로겔 중의 안과용 제제는 반복되는 투여 (6시간에 3회)에도 내약성을 나타내었고, 위약군에 대하여도 변화는 없었다.
임상 내약성 시험
안구 표면에 이상 징후가 없고 정상적으로 눈물이 분비되는 20마리 정상 개체에 MDV0705 IDROGEL 점안액을 투여하였더니, 바람직하지 않은 유의한 결과는 나타나지 않았다.
구체적으로, 시험에서 점안액을 투여받은 개체에게는 2개의 질문으로 구성된 설문지를 주었는데, 개체로 하여금 1, 5, 10, 및 60분 후에 답하게 하였다. 질문 1 ("점안액을 눈에 투여한 후에 통증을 느꼈습니까?)라는 질문에는 100%의 개체가 각 대조군에서 "아니오"라고 답하였고, 질문 2 ("점안액 투여 후 생활에 방해가 됨을 느꼈습니까?)라는 질문에는 100%의 개체가 각 대조군에서 "아니오"라고 답하였다.
안구건조증의 치료에 있어서 본 발명에 따른 하이드로겔 중의 제제의 활성의 평가
오메가-3 및 오메가-6 지방산을 함유하는 MDV0705 IDROGEL 제제는 안구 표면의 보호 특징과 염증 감소 특징을 부여할 것으로 보이는 점을 고려하여, 일단 내약성이 확인된 이상, 안구건조증을 앓고 있는 환자의 치료에 대한 활성을 측정하였다. 제품을 지질 에멀젼으로 이루어진 시판 대체 눈물, 즉 현재 시판되고 있는 지질을 함유하는 대체 눈물인 Lipimix 점안액 (Tubilux, Italia)과 비교하였다.
MDV0705 IDROGEL의 활성을 안구건조증을 앓고 있는 환자 (n=5)군과, Lipimix로 치료한 안구건조증을 앓고 있는 대조군 (n=5)에서 평가하였다. MDV0705 IDROGEL 및 Lipimix를 하루에 3회 양안에 환자에게 투여하고, 대조군을 치료 7일 후에 수행하였다. 결과의 통계 분석을 위하여 오른쪽 눈을 사용하였다.
안구건조증을 앓고 있는 환자를 국제 범주에 따라 선별하였다 (건조 눈 질환의 정의 및 분류. Subcommittee of the International Dry Eye Workshop, Ocul. Surf. 2007; 5:75-92). 더욱 구체적으로는,
■ 점수 할당을 위한 시스템으로 적절한 설문지를 사용하여 검출된 안구 건조의 징후 (Shiffman RM, Dale Chris- tianson M, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index (OSDI), Arch. Ophthalmol. 2000;118:615-21);
■ NEI/lndustry workshop Scale에 따라 측정한 각막의 형광 염색값 >3 (Lemp MA, Report of the National Eye Institute/Industry workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J. 1995;21 :221-232);
■ 파괴시간 (BUT) < 10 초;
■ 셔머 I 테스트 5분에 < 8 mm.
배제 범주: 감염성 각막결막염, 안구 알러지에 대한 양성 병력, 연구 3개월 전에 안과 수술 경력, 코-눈물 병, 연구 4주 전 스테로이드계 점안액 사용, 당뇨병, 녹내장 점안액 사용.
대조군과 비교하여 MDV 0705 IDROGEL의 활성을 평가하기 위하여 사용된 파라미터는 다음과 같다.
- 안구 건조 증상 (적절한 설문지로 검사)
- 눈물막 파괴 시간 (BUT)
- 셔머 I 시험
눈물막 파괴 시간 ( BUT )을 평가하기 위한 절차
BUT는 눈물막 안정성의 지표로 간주된다. 시험은 플루오레신을 투여한 후 눈물막을 블루 코발트 필터가 장착된 슬릿 램프로 관찰하는 것으로 시험은 이루어진다. 시험 중에 환자는 자신의 전방을 똑바로 응시하면서 눈을 깜빡이지 않도록 해야하며, 마지막으로 눈을 깜빡이고 나서 각막 표면에 작은 건조 구역이 생긴 시간 (어둡게 나타난다)을 관찰한 다음에, 3회의 이어지는 검출값의 평균을 계산한다.
셔머 I 시험
셔머 I 시험은 눈물 분비에 대한 정보를 제공한다. 이는 약간 밝은 장소에서, 아래쪽 결막 구석에 종이를 끼우고 바깥쪽으로 나오게 하고 5분간 이를 두어 측정하여 수행한다. 이 시험은 값을 측정하는 데 발생하는 변수가 많기 때문에 표준 절차로 수행하여야 한다. 가장 중요한 변수는 흡수지에 의한 흡수와 흡수된 부위의 길이가 모세관 힘 및 셀룰로스 섬유의 습윤력에 영향을 받는다는 점으로부터 유래한다. 즉, 인증된 흡수지를 사용하여 시험을 수행하여야 하는 것이 중요하다.
BUT 시험 및 셔머 테스트에 관한 관찰 연구 결과는 각각 도 2 및 도 3에 나타낸다. 7일째 결과를 보면, 기준선 (0일째)에 비하여, MDV0705 IDROGEL으로 치료한 안구건조증을 앓고 있는 환자의 안구 표면에서 증후 및 증상의 유의한 개선이 있었음을 증명하고 있다.
7일째 결과 외에도, MDV0705 IDROGEL로 처리한 환자에서 대조군에 비하여 증후의 유의한 개선 (p<0.05)이 나타났다.
7일째에, 눈물막 파괴 시간 (BUT)은 MDV 0705 IDROGEL로 치료한 환자 군에서만 기준선 (0일째)에 비하여 유의한 증가를 나타내었다.
셔머 I 테스트로 관찰한 눈물 분비 (도 3)는 MDV0705 IDROGEL로 처리한 환자군에서만 시작시에 비하여 유의한 증가를 나타낸 반면, Lipimix로 처리한 환자군에서는 7일째에 눈물 분비의 유의한 증가를 나타내지 못했다. 7일 째에 MDV0705 IDROGEL 및 Lipimix로 처리한 환자 간의 비교 결과, 후자에 비하여 전자에서 유의한 증가가 나타났다.
결론적으로, 점안액 중에 오메가-3 및 오메가-6 지방산을 사용하면, 안구건조증을 앓고 있는 환자의 징후를 감소시키고 눈물막의 안정성을 개선시키면서, 결론적으로 안구 표면의 증상을 개선시키며 안구건조증을 앓고 있는 환자의 치료에 대한 중요한 혁신을 제공한다는 것이 확인되었다. 이러한 치료적 장점은 본 발명에 따른 하이드로겔 중의 조성물로 얻을 수 있는 개선된 저장 수명 덕에 약학적 관점에서 채택 가능하기에 좋은 것이다.
본 발명은 이의 구체적인 실시 상태를 참조로 하여 설명하였지만, 당업자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 일탈함이 없이, 이러한 실시 상태를 변화 및 변형시킬 수 있음을 이해하여야 한다.

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  16. 유효성분으로 에이코사펜타에노산 (eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사에노산 (docosahexaenoic acid, DHA), 알파-리놀렌산(α-linolenic acid, ALA), 이들 각각의 C1-C6 알킬 에스테르, 이들 각각의 트리글리세리드 및 이들 각각의 포스포리피드로 구성된 군 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 오메가-3 다가 불포화 지방산과,
    감마-리놀렌산(γ-linolenic acid, GLA) 및 리놀레산 (linoleic acid, LA), 이들 각각의 C1-C6 알킬 에스테르, 이들 각각의 트리글리세리드 또는 이들 각각의 포스포리피드로 구성된 군 중에서 선택된 1종 또는 그 이상의 오메가-6 다가 불포화 지방산을,
    비타민 E 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 에스테르를 함유하는 용액 중에 함유하고,
    이 용액은 1종 또는 그 이상의 겔화 중합체를 포함하는 수성 비히클에 기반한 하이드로겔 (hydrogel) 중에 분산된 형태를 갖는,
    국소 안과용 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    비타민 E 또는 이의 에스테르는 알파-토코페릴 아세테이트 (α-tocopheryl acetate)인 안과용 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    오메가-3 다가 불포화 지방산은 에이코사펜타에노산 (EPA), 또는 도코사헥사에노산 (DHA), 이들 각각의 C1-C6 알킬 에스테르, 이들 각각의 트리글리세리드 또는 이들 각각의 포스포리피드, 또는 이들의 혼합물인 안과용 조성물.
  19. 제16항에 있어서,
    오메가-6 다가 불포화 지방산은 감마-리놀렌산 (GLA), 이의 각각의 C1-C6 알킬 에스테르, 이의 각각의 트리글리세리드 또는 이의 각각의 포스포리피드인 안과용 조성물.
  20. 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 EPA, DHA 및 GLA 또는 이들의 에틸 에스테르, 또는 이들의 트리글리세리드 또는 이들의 포스포리피드인 안과용 조성물.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 1종 또는 그 이상의 겔화 중합체는 카르복시비닐 중합체, 히알루론산 및 이의 알칼리 염 또는 알칼리 토금속 염, 셀룰로스 에스테르 및 에테르, 잔탄 검, 겔란 (gellans), 알긴산 및 알기네이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안과용 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 겔화 중합체는 카르보폴 (Carbopol)인 안과용 조성물.
  23. 제16항에 있어서,
    다음의 성분 (중량/중량 %, 제형 1)을 포함하는 안과용 조성물.
    (다음)
    - 0.40 % EPA 에틸 에스테르
    - 0.10 % GPA 에틸 에스테르
    - 0.50 % 알파-토코페릴 아세테이트; 및
    - 0.20 % 카르보폴 980;
    상기에서, 에틸 에스테르는 에틸레이트 (ethylate) 형태이다.
  24. 제16항에 있어서,
    1종 또는 그 이상의 삼투압 조절제 (osmolarity adjusting agents)를 더 포함한 안과용 조성물.
  25. 제16항에 있어서,
    1종 또는 그 이상의 중합체 유화제 (polymeric emulsifying agents)를 더 포함한 안과용 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    중합체 유화제는 폴록사머 (poloxamers) 및 아크릴산 중합체 (acrylic acid polymers) 중에서 선택된 안과용 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    중합체 유화제는 페뮬린 (pemulen)인 안과용 조성물.
  28. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    알파-토코페릴 아세테이트 용액 중에 유효성분으로 EPA 에틸 에스테르, DHA 에틸 에스테르 및 GLA 에틸 에스테르를, 겔화 중합체로 카르보폴을, 그리고 중합체 유화제로 페뮬린을 포함한 안과용 조성물.
  29. 제16항에 있어서,
    상기 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산은 1종 또는 그 이상의 식물유 (vegetable oil) 및 어유 (fish oil)를 포함시키고, 추가하여 상기 비타민 E 또는 이의 에스테르를 혼합한 다음, 얻은 혼합물을 상기 하이드로겔 (hydrogel) 중 분산시킨 형태인 안과용 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 식물유 (vegetable oil)는 아마인유 (linseed oil), 보리지 오일 (borage oil), 밀 배아유 (wheat germ oil), 마실유 (hempseed oil), 올리브유 (olive oil), 땅콩유 (peanut oil), 블랙커런트유 (black currant oil) 및 대두유 (soybean oil) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되며, 상기 어유 (fish oil)는 연어유 (salmon oil), 고등어유 (mackerel oil), 유상 어유 (oily fish oil), 크릴유 (krill oil) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 안과용 조성물.
  31. 제16항에 있어서,
    염증성 결막염 (inflammatory keratitis), 결막염 (conjunctivitis) 및 안 건조증 (dry eye syndrome) 중에서 선택된 안질환 (ocular pathologies)의 예방 또는 치료용도의 안과용 조성물.
  32. 제16항에 있어서,
    상기 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산은 1종 또는 그 이상의 식물유 (vegetable oil), 또는 어유 (fish oil)를 포함시키고, 추가하여 상기 비타민 E 또는 이의 에스테르를 혼합한 다음, 얻은 혼합물을 상기 하이드로겔 (hydrogel) 중 분산시킨 형태인 안과용 조성물.
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