KR20190055153A - 약학 조성물 - Google Patents

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KR20190055153A
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필립 한센
안데르스 륭크비스트
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아벡신 에이에스
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Abstract

특정 다중불포화 장쇄 케톤 및 폴리솔베이트를 포함하는 유화액, 특히 수중유적형 유화액 형태의 약학 조성물. 이 조성물은 특정 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

약학 조성물
본 발명은 유화액, 구체적으로는 특정 다중불포화 장쇄 케톤을 포함하는 수중유적형 유화액 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 사용하여 특정 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정 다중불포화 장쇄 케톤은 건선, 피부염, 피부암, 사구체신염 및 류마티스성 관절염을 비롯한 질병의 치료를 위해 다양한 종래 기술 문헌에 기재되어 있다(EP-A-1469859 호, WO 2010/139482 호, WO 2012/028688 호, WO 2014/082960 호 및 WO 2015/181135 호 참조).
이들 참조문헌에 기재되어 있는 다중불포화 장쇄 케톤은 양쪽 친매성 특징을 가지나, 주로 소수성이고, 따라서 물에 불용성이다. 수용성의 결여는 화합물의 생체내 이용 효율을 제한하고, 당 업자가 이들 화합물의 유용한 투여량을 환자에게 투여할 수 있는 능력을 한정한다. 특히, 수용성의 결여는 당 업자가 화합물을 환자에게 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 투여하는 능력을 제한한다.
본 발명의 다중불포화 케톤 화합물의 다른 문제점은 이들이 열화되기 쉽다는 것이다. 이들 화합물의 임의의 제형은 또한 이들 화합물이 장시간동안 안정하게 유지됨을 보장해야 한다.
본 발명자들은 이들 화합물의 비경구 투여 문제점 및 이들의 안정성 문제점에 대한 해결책을 강구하였다. 이제, 본 발명자들은 이들 화합물을 유화액, 특히 수중유적형 유화액으로 유리하게 제형화시킬 수 있음을 발견하였다. 유화액의 사용이 더 긴 저장 수명을 이끌어낼 수 있고, 또한 정맥내(i.v.), 근육내(i.m.) 및 피하(s.c.) 같은 비경구 경로에 의한 본 발명의 화합물의 투여를 허용할 수 있을 것으로 예상된다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염; (ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제; (iii) 임의적으로는 트리글리세라이드; 및 (iv) 완충제, 킬레이트화제 및/또는 지용성 산화방지제를 포함하는 수성 유화액 형태의 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
R-L-CO-CF3
상기 식에서,
R은 치환되지 않은 선형 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하며;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에서 2 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이고, L은 연결기의 주쇄에 S, SO, SO2중 적어도 하나를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염; (ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제; (iii) 트리글리세라이드; 및 (iv) 완충제 및/또는 킬레이트화제를 포함하는 수중유적형 유화액 형태의 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
R-L-CO-CF3
상기 식에서,
R은 선형 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하며;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에서 2 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이고, L은 연결기의 주쇄에 S, SO, SO2중 적어도 하나를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염; (ii) 폴리솔베이트 계면활성제; (iii) 트리글리세라이드; 및 (iv) 완충제를 포함하는 수중유적형형 유화액 형태의 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
R-L-CO-CF3
상기 식에서,
R은 선형 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 상기 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하며;
L은 R 기와 카보닐 CO 사이에서 2 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이고, L은 연결기의 주쇄에 S, SO, SO2중 적어도 하나를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방할 필요가 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 사람에게, 상기 정의된 조성물 효과량을 투여함을 포함하는, 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 기재된 유화액의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 동물에서 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 상기 기재된 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 조성물을 보유하는 용기를 포함하는 제품을 제공한다.
정의
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 활성 약제, 또는 그의 염 또는 용매화물, 구체적으로는 본원에 정의되는 화합물 A 또는 B에 관한 것이다.
용어 "수중유적형 제형" 및 "수중유적형 유화액"은 수성 상중의 분산액을 기재하기 위해 호환성 있게 사용된다. "분산 상"은 수성 상("연속 상")중 본 발명의 화합물을 포함한다.
용어 "나노 유화액"은 분산 오일 상이 연속 수성 상 중에서 나노미터, 즉 1 내지 1000nm의 직경을 갖는 소수성 소적인 "나노소적"을 포함하는 수중유적형 유화액에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 유화액, 특히 수중유적형 유화액, 및 염증성 또는 증식성 질병 같은 다양한 질병의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 수중유적형 유화액의 분산 상에 바람직하게 존재한다.
본 발명의 화합물
유화액은 하기 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
R-L-CO-CF3
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 하나만이 본 발명의 유화액에 존재한다.
기 R은 바람직하게는 5 내지 9개의 이중 결합, 바람직하게는 5 내지 8개의 이중 결합, 예컨대 5 내지 7개의 이중 결합, 예를 들어 5 또는 6개의 이중 결합을 포함한다. 이들 결합은 비-공액이어야 한다. 이중 결합이 카보닐 작용기와 공액되지 않는 것이 바람직하다.
기 R에 존재하는 이중 결합은 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으나, 존재하는 이중 결합중 다수(즉, 50% 이상)가 시스 형태인 것이 바람직하다. 추가의 유리한 실시양태에서는, 기 R의 모든 이중 결합이 시스 형태이거나 또는 트랜스 형태일 수 있는 카보닐기에 가장 근접한 이중 결합을 제외하고는 모든 이중 결합이 시스 형태이다.
기 R은 10 내지 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 17 내지 19개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
R 기는 치환되지 않는다. R 기는 선형이다. 이는 바람직하게는 장쇄 지방산 또는 에스터 같은 천연 공급원으로부터 유도된다.
연결기 L은 R 기와 카보닐 사이에 주쇄 원자 2 내지 5개, 바람직하게는 주쇄 원자 2 내지 4개의 가교 기를 제공한다. 연결기의 주쇄중 원자는 탄소 및 헤테로원자일 수 있으나, S, SO 또는 SO2중 적어도 하나를 포함한다. 연결기는 바람직하게는 치환되지 않는다. 이는 바람직하게는 선형이다.
연결기의 바람직한 성분은 -CH2-, -S-, -SO- 및 -SO2-이며, 이들은 임의의(화학적으로 의미있는) 순서대로 서로 결합하여 연결기를 형성할 수 있다. 따라서, 2개의 메틸렌기와 -S- 기를 사용함으로써, 연결기 -SCH2CH2-를 형성한다.
연결기 L은 주쇄에 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. R기에 부착된 연결기의 제 1 주쇄 원자가 -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자의 기인 것이 바람직하다.
연결기 L이 주쇄에 하나 이상의 -CH2- 연결기를 함유하는 것이 매우 바람직하다. 이상적으로, 카보닐에 인접한 연결기의 원자는 -CH2-이다.
헤테로원자 -S-, -SO- 또는 -SO2-가 카보닐에 대해 α, β, γ 또는 δ로, 바람직하게는 카보닐에 대해 β 또는 γ로 위치하는 것이 바람직하다.
따라서, 매우 바람직한 연결기는 -SCH2-, -SOCH2- 또는 -SO2CH2-이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I'의 화합물이다:
[화학식 I']
R-Y1-CH2-CO-CF3
상기 식에서,
R은 상기 정의된 바와 같고,
Y1은 S, SO 또는 SO2로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 매우 바람직한 화합물은 아래에 도시된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CF3이다.
하기 화합물 A 또는 화합물 B, 특히 화합물 B는 본 발명에 사용하기 매우 바람직하다:
[화합물 A]
Figure pct00002
[화합물 B]
Figure pct00003
가능한 경우, 화합물은 염 또는 용매화물로서 유화액에 존재할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 이러한 형태를 사용하지 않는다.
화학식 I의 화합물은 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, 2271-2276 또는 J. Immunol., 1998, 161, 3421]에서 발견되는 공지의 화학적 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
이제, 놀랍게도, 본원에 기재된 구조를 갖는 화합물이 폴리솔베이트 또는 폴록사머 계면활성제 및 임의적으로는 트리글리세라이드 부형제와 합쳐질 때 유화액, 예컨대 수중유적형 유화액, 바람직하게는 나노유화액으로서 제형화될 수 있다는 사실이 확인되었다. 놀랍게도, 기재된 화합물의 유화액이 특히 냉장고 또는 냉동고 온도에서 탁월한 장기 저장 안정성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
임의의 이론에 얽매이고자 하지 않으면서, 기재된 화합물은 양쪽 친매성 특징을 갖지만 주로 소수성이다. 이들 특징의 결과, 본 발명의 화합물은 수성 환경에서 미셀 같은 정돈된 나노 구조를 형성할 수 있는 것으로 생각된다. 이들 미셀은 순수한 형태로 또는 종래의 용매 중에서 화합물에 의해 통상적으로 채택되는 구조가 아니다. 이제, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 트리글리세라이드 부형제 둘 다를 포함하는 혼합된 미셀 같은 특히 안정한 구조체가 탁월한 저장 안정성을 가짐을 확인하였다.
유화액중 본 발명의 화합물의 양은 변할 수 있다. 적합한 양은 유화액 1ml당 1 내지 500mg, 예컨대 1 내지 300mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 250mg, 특히 1 내지 150mg, 특히 1 내지 100mg을 포함한다. 1 내지 20mg/ml, 예컨대 1 내지 10mg/ml의 값이 특히 바람직하다.
폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제
본 발명의 유화액은 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 적절한 수준은 유화액 1mL중 계면활성제 0.1 내지 100mg, 예를 들어 0.1 내지 25mg, 바람직하게는 유화액 1mL당 0.2 내지 20mg, 예컨대 0.5 내지 15mg, 특히 1 내지 12mg이다.
폴리솔베이트 계면활성제는 분자 1개당 4개의 OH 기를 갖는 당 유도체인 솔비탄을 기제로 한다. 적합한 계면활성제는 솔비탄의 OH 기가 반복되는 에톡시기로 캡핑되고 반복되는 에톡시기 자체중 하나가 지방산 에스터로 캡핑되는 것이다.
폴리솔베이트 20, 40, 60 또는 80 같은 폴리솔베이트를 사용할 수 있다. 특히 바람직한 계면활성제는 폴리솔베이트 80이다.
다르게는, 계면활성제는 폴록사머일 수 있다. 용어 "폴록사머"는 기술 용어이고, 폴리옥시프로필렌의 중심 블록 및 폴리옥시에틸렌의 두 외부 블록을 갖는 블록 중합체를 기재한다. 특히 바람직한 폴록사머는 폴록사머 188이다.
일반적으로, 폴리에톡실화된 비이온성 계면활성제가 본원에서 적합하다.
둘 이상의 폴리솔베이트, 둘 이상의 폴록사머, 또는 폴록사머와 폴리솔베이트 같은 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 하나의 계면활성제를 사용한다.
바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 상기 정의된 화합물 A 또는 B이고, 계면활성제는 폴리솔베이트, 특히 폴리솔베이트 80이다.
트리글리세라이드 부형제
계면활성제에 덧붙여, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 트리글리세라이드, 바람직하게는 하나의 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 트리글리세라이드 성분은 이상적으로는 본 발명의 화합물을 용해시켜 계면활성제의 존재하에 수성 환경에서 미셀의 형성을 조장하는 작용을 한다.
트리글리세라이드가 미량 성분을 형성하는 경우, 이는 미셀 형성을 보조하고/하거나 본 발명의 화합물에 의해 형성되는 미셀의 안정성을 개선하는 것으로 보일 수 있다. 부형제가 주요 성분을 구성하는(즉, 화합물보다 더 많은 중량% 양으로 존재하는) 경우, 이는 화합물에 대한 한 유형의 담체로서 보일 수 있다.
트리글리세라이드는 바람직하게는 중간쇄 트리글리세라이드(MCT)이며, 이는 3개의 C6-C12 지방산, 특히 카프로산(C6:0), 카프릴산(C8:0), 카프르산(C10:0) 또는 라우르산(C12:0)으로 에스터화된 글리세롤 주쇄를 갖는 화합물이다. 적합한 공급원은 옥수수유, 해바라기유, 땅콩유, 올리브유, 코코넛유, 또는 가장 바람직하게는 MCT유(이는 고도로 정제된 코코넛유임)를 포함한다.
부형제의 적합한 수준은 유화액 1mL중 트리글리세라이드 0.1 내지 500mg, 예컨대 0.1 내지 25mg, 바람직하게는 유화액 1mL당 0.2 내지 20mg, 예컨대 0.5 내지 15mg, 특히 1 내지 12mg이다. 트리글리세라이드의 혼합물을 부형제로서 사용하는 경우, 이들 수준은 트리글리세라이드의 혼합물에 관련된다.
바람직한 실시양태에서, 화합물은 본원에 정의되는 화합물 A 또는 B이고, 트리글리세라이드는 MCT유이다. 더욱더 바람직한 실시양태에서, 화합물은 A 또는 B이고, 트리글리세라이드는 MCT유이며, 계면활성제는 폴리솔베이트 80이다.
바람직한 실시양태에서는 하기가 존재할 수 있다:
(i) 상기 기재된 화학식 I의 화합물 1 내지 20mg/ml;
(ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제 1 내지 20mg/ml; 및 임의적으로는
(iii) 트리글리세라이드 1 내지 20mg/ml.
바람직한 실시양태에서는 하기가 존재할 수 있다:
(i) 상기 기재된 화학식 I의 화합물 1 내지 10mg/ml;
(ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제, 예를 들어 폴리솔베이트 80 1 내지 10mg/ml; 및
(iii) 트리글리세라이드, 예를 들어 MCT유 1 내지 10mg/ml.
이상적으로, 유화액의 나머지는 완충제 및/또는 킬레이트화제(및 물)이다.
기타 성분
본 발명의 유화액은 완충제, 지용성 산화방지제 및/또는 킬레이트화제를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 유화액은 완충제 및/또는 킬레이트화제를 포함한다. 이상적으로, 유화액은 완충제를 포함한다.
이상적으로, 존재하는 임의의 완충제는 유화액의 pH를 약 7로 유지한다. 바람직하게는, 완충제는 유화액의 pH를 6 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8, 더욱 바람직하게는 pH 7±0.5로 유지한다. 임의의 적합한 완충제를 사용할 수 있다. 그러나, 특히 바람직한 완충제는 시트레이트 완충제이다. 이상적으로, 유화액은 등장성이다. 완충제의 몰 농도는 5 내지 20mmol(밀리몰), 예컨대 10밀리몰일 수 있다.
시트레이트 완충제 같은 특정 완충제는 또한 미량 금속을 결합시킬 수 있고, 이로써 본 발명의 화합물의 산화에 의한 열화를 감소시킬 수 있다.
다르게는 또는 완충제에 덧붙여, 별도의 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA 또는 그의 염도 존재할 수 있다.
조성물은 또한 토코페롤 또는 다른 비타민 E 유사체 같은 지용성 산화방지제도 포함할 수 있다.
본 발명의 유화액은 또한 다른 활성 성분, 예를 들어 다른 약물도 함유할 수 있으나, 이는 바람직하지 않다.
가장 바람직한 실시양태에서, 유화액은 본 발명의 화합물, 폴리솔베이트 또는 폴록사머 계면활성제, 트리글리세라이드 부형제 및 완충제 및/또는 킬레이트화제(물과 함께)로 이루어진다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물 A 또는 화합물 B 약 1mg 내지 약 500mg; 폴리솔베이트 80 약 0.1mg 내지 약 10mg; MCT유 약 0.1mg 내지약 10mg; 및 완충제, 예를 들어 시트레이트 완충제를 포함하는 수성 유화액 형태의 약학 조성물을 제공한다:
[화합물 A]
Figure pct00004
[화합물 B]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 CF3이다.
나노 유화액
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 유화액은 나노 유화액이다. 나노 유화액은 분산 오일 상 및 연속 수성 상을 포함한다. 분산 상의 입자는 1 내지 1000nm, 바람직하게는 5 내지 200nm의 평균 입자 크기를 갖는다. 입자 크기는 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 현미경법(TEM, SEM, AFM), 광 산란 기법(광자 산관법(PCS)) 등에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 나노 유화액 같은 본 발명의 유화액은 일반적으로 성분(화합물, 계면활성제, 부형제 및 임의의 첨가제)을 혼합하고, 주사용 증류수(WFI)를 사용하여 소정 수준까지 부피를 늘림으로써 형성된다. 계면활성제를 첨가하기 전에 본 발명의 화합물을 트리글리세라이드와 미리 접촉시킬 수 있다. 완충제/킬레이트화제를 함유하는 물을 전형적으로 첨가한다.
이어, 예를 들어 쉐이커를 이용하고/하거나 초음파에 의해 성분의 혼합물을 진탕시킬 수 있다. 유화액을 생성시킨 후 멸균 여과할 수 있다.
안정성
본 발명의 조성물에 존재하는 화합물은 다양한 부산물로 분해될 수 있다. 안정성 연구에서, 본 발명자들은 특히 중요한 부산물이 본 발명의 화합물로부터 유도되는 설폭사이드 및 티올 화합물인 것으로 결정하였다. 화합물을 본원에 기재된 유화액으로서 제형화함으로써 부산물의 생성믈 감소시킬 수 있다.
실시예에 의해 예시되는 바와 같이, 계면활성제 및 본 발명의 부형제를 포함하는 유화액은 탁월한 장기 저장 안정성을 갖는다. "안정하다"는 것은, 크로마토그래피에 의해 측정한 화합물 피크 면적이 불활성 대기 중에서 5℃에서 1개월 저장한 후 20% 이하, 바람직하게는 5℃에서 3개월 저장한 후 20% 이하, 바람직하게는 5℃에서 6개월 저장한 후 20% 이하 감소됨을 의미한다.
바람직하게는, 피크 면적은 5℃에서 1개월, 3개월 또는 6개월 저장한 후 10% 이하 감소된다. 가장 바람직하게는, 피크 면적은 불활성 대기 중에서 5℃에서 1개월, 3개월 또는 6개월 저장한 후 5% 이하 감소된다.
바람직하게는, 크로마토그래피에 의해 측정되는 화합물 피크 면적은 불활성 대기 중에서 -20℃에서 1개월 저장한 후 5% 이하, 바람직하게는 -20℃에서 3개월 저장한 후 5% 이하, 바람직하게는 -20℃에서 6개월 저장한 후 5% 이하 감소된다. 바람직하게는, 피크 면적은 불활성 대기 중에서 -20℃에서 1개월, 3개월 또는 6개월 저장한 후 3% 이하 감소된다. 가장 바람직하게는, 피크 면적은 불활성 대기 중에서 -20℃에서 1개월, 3개월 또는 6개월 저장한 후 2% 이하 감소된다.
제품
본 발명의 조성물은 환자에게 투여하기 적합하다. 유화액을 투여하기 위하여, 조성물은 유화액을 보유하는 용기에 제공될 수 있다. 용기는 조성물 투여 안내문과 함께 키트의 일부를 형성할 수 있다. 투여 경로가 피하, 근육내 또는 정맥내 같은 비경구 투여인 경우, 용기는 제형의 소정량을 포함하는 투여 장치, 예를 들어 미리 채워진 주사기일 수 있다.
용기는 바람직하게는 공기를 대체하고 따라서 저장 안정성을 최대화하기 위해 첨가되는 불활성 기체를 포함한다.
적합한 용기는 10ml 이하, 예컨대 1 내지 10ml의 부피를 가질 수 있다.
치료
본 발명의 유화액은 건선, 사구체신염, 루푸스 신염, 당뇨병성 신장 질환, 류마티스성 관절염, 피부염 및 피부암 같은 암을 비롯한 염증성 질환 또는 증식성 질병의 치료 또는 예방에서의 사용을 위해 제안된다. 특히, 본 발명의 유화액은 당뇨병성 신장 질환 및 류마티스성 관절염 같은 관절염을 비롯한 염증성 질환 또는 증식성 질병의 치료 또는 예방에서의 사용을 위해 제안된다.
치료하다 또는 치료란, 하기중 하나 이상을 의미한다:
(i) 질환을 억제함, 즉 질환의 발생 또는 그의 재발, 또는 그의 하나 이상의임상적 또는 준임상적 증상을 저지하거나 감소시키거나 지연시킴, 또는
(ii) 질환의 임상적 또는 준임상적 증상중 하나 이상을 완화하거나 약화시킴.
예방이란, (i) 포유동물에서 발생되는 질환의 임상적 증상의 출현을 방지하거나 지연시킴을 의미한다.
치료되는 개체에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 또는 적어도 환자 또는 의사에게 인지가능하다. 일반적으로, 당 업자는 "치료"가 이루어지는 시점을 알 수 있다. 본 발명의 조성물이 예방보다는 치료 면에서, 즉 발현된 질병을 치료하기 위해 사용되는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물은 예방보다는 치료 면에서 사용될 때 더욱 효과적일 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의의 동물 개체에서, 구체적으로는 포유동물, 더욱 구체적으로는 사람 또는 질환의 모델로서의 역할을 하는 동물(예를 들어, 마우스, 원숭이 등)에서 사용될 수 있다.
질환을 치료하기 위하여, 효과량의 활성 조성물을 환자에게 투여할 필요가 있다. "치료 효과량"은 상태, 질환 또는 질병을 치료하기 위해 동물에게 투여될 때 그러한 치료를 수행하기에 충분한 조성물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 조성물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료되는 개체의 연령, 체중, 신체적 조건 및 응답에 따라 달라지며, 궁극적으로는 담당 의사가 판단한다.
본 발명에 따라 암을 치료하기 위하여 본 발명의 조성물은 특정 간격을 두고 재투여되어야 할 수 있다. 적합한 투여 방법은 의사가 처방할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 이상적으로는 비경구 투여되는 형태, 예컨대 주사용 유화액 형태인 것으로 생각된다.
치료 투여량은 일반적으로 약 10 내지 2000mg/일, 바람직하게는 약 30 내지 1500mg/일이다. 예를 들어 50 내지 500mg/일, 50 내지 300mg/일, 100 내지 200mg/일을 비롯한 다른 범위도 이용할 수 있다.
투여는 하루에 1회, 하루에 2회, 또는 그보다 더 자주일 수 있으며, 질환 또는 질병의 유지기 동안에는 감소될 수 있다(예를 들어, 매일 또는 하루에 2회 대신 매 이틀 또는 매 사흘마다 1회). 투여량 및 투여 빈도는 당 업자에게 공지되어 있는 급성기의 임상적 징후중 하나 이상 또는 더욱 바람직하게는 하나보다 많은 징후가 감소되거나 없어지는 완화기의 유지를 확인시켜주는 임상적 징후에 따라 달라진다.
하기 비제한적인 실시예를 참조하여 아래에서 본 발명을 추가로 기재한다.
실시예
하기 화합물 A 또는 화합물 B를 실험에서 사용한다:
[화합물 A]
Figure pct00006
[화합물 B]
Figure pct00007
실시예 1: 안정성 연구
안정성 연구를 위해 제형을 이중으로 제조하였다:
[표 1a]
Figure pct00008
아래 표 1b에서는, 시험 물질을 정확하게(약 500mg) 10ml들이 부피 측정 플라스크 내로 칭량해넣음으로써 샘플을 제조하고, ACN/물 95:5가 되는 부피까지 희석시킨다. 각 시점에 대해 샘플을 이중으로 제조한다.
[표 1b]
AY15-01 샘플(이중 샘플)중 화합물 B 함량의 계산
Figure pct00009
일반적인 절차
성분: 2mg 화합물 B/ml 나노 유화액: MCT유 2mg/ml 및 P80 2mg/ml 및 시트레이트 완충제 10mM
1. 화합물 B 791mg
2. MCT유 750mg
3. 폴리솔베이트 80 750mg
4. 375ml를 만들기 위한 시트르산나트륨 완충제 10mM pH 7
성분 1과 2를 용기에서 주위 온도에서 혼합하고 아르곤으로 플러쉬시킨다. 성분 3을 혼합하면서 첨가한다. 블렌드를 수욕에서 80 내지 85℃로 가열한다. 자주 혼합/볼텍싱하면서 60 내지 80℃에서 성분 4를 서서히 첨가한다. 생성물을 여과에 의해 멸균시키고, 아르곤으로 퍼지한 다음, 10ml들이 바이알 내로 충전시킨다. 바이알을 닫기 전에 아르곤으로 플러쉬시킨다. 바이알을 -20℃에서 동결시켰다.
검정, 순도 및 불순물:
이용되는 방법은 UV 검출을 이용하는 RP HPLC 방법이다. 조건은 아래에 요약된다:
[표 2]
Figure pct00010
AY-14의 경우, 3개월 데이터는 시험된 매개변수의 변화를 보이지 않아 -20℃에서의 우수한 안정성을 나타낸다.
제형 A 내지 D 및 4중 AY14의 안정성이 아래 표에 기재된다:
[표 3]
Figure pct00011
Figure pct00012
크로마토그램을 수동으로 적분함을 알아야 하며, 약간의 부정확성은 중첩 피크/꼬리끌림 피크 및 "고스트 피크"로 인해 적분에 내재된 것이다. 그러나, 고스트 피크/중첩 피크가 이 체류 면적에서 발견되지 않기 때문에, 보고된 설폭사이드의 양은 정확한 것으로 간주되어야 한다.
상기 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 제형 A/B에 있어서의 화합물 B 피크 면적은 -20℃에서 6개월간 저장한 후에도 본질적으로 변하지 않았다.
실시예 2
추가적인 제형을 제조하였다:
[표 4]
AY12 미셀
Figure pct00013
세 제형 모두 pH 7이고, 공기를 대체하기 위해 아르곤을 사용한다. 이들 실시예는 다음과 같이 요약될 수 있다:
AY12-01: 화합물 B 1.0mg/ml IV 주사("미셀": P80 5mg/ml MCT유 5mg/ml Na-EDTA 5mM pH 7),
AY12-02: 화합물 B 2.0mg/ml SC 주사("미셀": P80 10mg/ml MCT유 10mg/ml Na-EDTA 5mM pH 7),
AY12-03: 화합물 B 5.0mg/ml SC 주사("미셀": P80 25mg/ml MCT유 25mg/ml Na-EDTA 5mM pH 7).
이들 물질을 대조예에 대해 시험한다:
AY12-04: 화합물 B 2.0mg/ml SC 주사(순수한 MCT유중),
AY12-05: 화합물 B 5.0mg/ml SC 주사(순수한 MCT유중),
AY12-06: 화합물 B 2.5mg/ml IP 주사(순수한 DMSO중).
데이터는 표 5에 보고된다.
[표 5]
Figure pct00014
실시예 3
배경
콜라겐 유도된 관절염(CIA)은 임상전 연구에서 통상적으로 이용되는 관절염이다. 이 모델에서는, 고응답군 DBA/1 마우스 균주(또는 래트 또는 원숭이 같은 다른 종)에서 완전 프로인트(Freund's) 보조제에 유화된 유형 II 콜라겐(연골 성분)을 주사함으로써 질환을 유도한다. 콜라겐의 도입은 관용도를 파괴하고, 관절염 지수 점수에 기초하여 표준 질환 매개변수를 평가함으로써 측정될 수 있는 관절에서의 면역-매개되는 염증 공격을 유도한다[Animal models for arthritis: innovative tools for prevention and treatment, Ann Rheum Dis. 2011년 8월; 70(8):1357-62].
시험 제품 및 제형
하기 화합물 B를 사용한다:
[화합물 B]
Figure pct00015
2mg/ml 화합물 B, 2mg/ml MCT유(리포이드), 2mg/ml 폴리솔베이트 80[플루카(Fluka)] 및 시트르산나트륨 완충제 10mM(pH 7)을 함유하는 나노 유화액에서 피하 투여를 위해 화합물 B를 제형화시켰다. 최종 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 아르곤 5.0 AGA로 포화시킨 다음, 추후 사용할 때까지 -20℃에서 저장되는 10ml들이 튜브에 분취하였다.
동물
중국 베이징 바이탈 리버 래보러토리즈(Beijing Vital River laboratories)에서 7 내지 10주령 수컷 DBA/1 마우스를 공급받았다(연구 시작시 평균 체중: 18 내지 25g). 12시간 광/12시간 암흑 사이클하에, 23±2℃의 온도, 40 내지 70%의 습도로 설정된 우리에 동물을 넣었다. SPF(혈청 병원균 비함유) 마우스 성장 사육 사료[베이징 키아오시엘리 피드 캄파니 리미티드(Beijing KeaoXieli feed Co. LTD)]는 연구의 생존 부분 전체에 걸쳐 무제한으로 제공되었다. 물도 마음껏 먹을 수 있었다.
콜라겐 유도된 관절염(CIA) - 실험 디자인
군
40마리의 수컷 DBA/l 마우스를 4개의 군으로 나누고, 아래 디자인에 따라 치료하였다.
[표 6]
Figure pct00016
CIA의 유도
소 유형 II 콜라겐 용액(2mg/ml) 및 프로인트 완전 보조제(FCA)를 같은 부피로 함유하는 유화액 0.1ml로 꼬리 기저부에서 면역화시킴으로써, 수컷 DBA/l 마우스(모의군 제외)에서 CIA를 유도하였다. 0일째에 첫 번째로 주사하였고, 21일째에 촉진제로서 두 번째로 주사하였다. 치료는 두 번째로 콜라겐을 주사하기 1시간 전에 개시하였고, 21일 이상동안 지속시켰다.
CIA 평가 및 치료
두 명의 블라인드 관찰자에 의해 마우스에서 CIA를 평가하여, 용량 측정 방법으로 발 팽윤을 측정하였다. 아래와 같이 0(팽윤 없음) 내지 4(심각한 팽윤 및 홍반)의 임상적 점수를 사용하여[16(발 4개×발 1개당 최고 점수)의 최대 관절염 지수(AI) 점수를 생성시킴] 홍반 및 팽윤의 중증도에 대해 4개의 발 모두의 점수를 매김으로써 관절염의 발생을 관찰하였다: J Med Chem, 2014년 9월 25일; 57(18):7523-35, 코코토스(Kokotos) 등.
점수 등급:
Figure pct00017
치료군 각각에 대한 상세한 투여 정보는 다음과 같았다:
군 1: 콜라겐을 받지 않고 3주간 비히클 DMSO(매일)로 치료받은 마우스 7마리.
군 2: 11마리의 마우스가 콜라겐에 의해 유도되었고, 3주간 비히클 DMSO(매일)로 치료받았다.
군 3: 11마리의 마우스가 콜라겐에 의해 유도되었고, 3주간 화합물 B(5mg/kg, 매일)로 치료받았다.
군 4: 11마리의 마우스가 콜라겐에 의해 유도되었고, 3주간 화합물 B(10mg/kg, 매일)로 치료받았다.
연구가 끝난 후, 적용가능한 윤리적 법에 따라 모든 마우스를 이산화탄소 흡입에 의해 안락사시켰다.
임상적 관찰
치료 개시 전에 한 번, 또한 연구 동안 매일 1회씩, 개별 동물에 대해 동물의 신체적 상태와 임상적 징후(존재하는 경우)를 기록하였다. 매일 동일한 시간 간격으로 관찰을 수행하였다. 해당 군으로 할당하는 날, 그리고 관절염 평가동안 매일, 체중 측정을 또한 수행하였다.
통계적 분석
데이터는 평균±SD로 제공되었다. 독립-샘플 t 시험에 의해 결과의 통계적 분석을 수행하였다. p<0.05 값이 유의한 것으로 간주되었다.
결과
CIA 마우스 모델에서 체중에 대한 화합물 B의 효과
32일째부터 실험 끝까지, 모의 마우스와 비교하여 CIA 대조용 마우스에서 상당한 체중 감소가 관찰되었다(p<0.005). 이러한 체중 손실 또는 소모는 CIA가 진행될 때 이 모델에서 전형적이다. 비히클 처리된 CIA 군에 비해, 34일째 및 39일째 내지 43일째 화합물 B 5mg/kg 군(p<0.05~0.005) 및 25일째 및 32일째 내지 43일째 화합물 B 10mg/kg 군에서(p<0.05~0.005) 체중 손실의 상당한 억제가 있었다(표 7).
CIA 마우스 모델에서 관절염 지수(AI)에 대한 화합물 B의 효과
CII-면역화된 마우스에서 32일째까지 CIA의 100% 발병이 관찰되었으며, 면역화시킨 후 43일째에 4.18의 최대 AI가 관찰되었다. 모든 군의 AI 및 발병은 27일째 내지 43일째에 시간-의존 방식으로 증가하였다.
41일째 내지 43일째 화합물 B 10mg/kg 군의 AI는 CIA 대조군에 비해 크게 감소되었다(p<0.05). 화합물 B 5mg/kg 군의 AI 지수도 CIA 대조군과 비교할 때 감소되었으나, 감소는 통계학적 유의성에 도달하지 않았다(p>0.05)(표 8).
화합물 B로 치료된 동물에서 부작용의 다른 임상적 관찰은 없었다.
연구 결과는, 특히 DBA/l 마우스에서 관절염이 성공적으로 유도되었음을 나타내었다. 피하 투여로 치료하였다. 화합물 B는 부작용 없이 관절염 증상 및 질환 점수를 감소시켰다.
[표 7]
CIA 마우스 모델에서 체중에 대한 화합물 B
Figure pct00018
[표 8]
CIA 마우스 모델에서 관절염 지수(AI)에 대한 화합물 B의 효과
Figure pct00019
실시예 4
하기 화합물 B를 사용한다:
[화합물 B]
Figure pct00020
STZ 당뇨병성 신장 질환 모델은 사람 질환의 몇 가지 특징을 반복하기 때문에 임상전 당뇨병 및 신장 연구에서 흔히 사용된다. 이 모델에서는, 곰팡이 스트렙토마이세스 그리세우스(Streptomyces griseus)로부터의 매우 반응성인 니트로소우레아기를 갖는 글루코스 잔기인 스트렙토조토신(STZ)을 래트(또는 마우스)에 주사하여 췌장의 인슐린-생성 β-세포의 선택적인 파괴를 유도한다. 이는 혈중 글루코스 수준을 증가시키고, 이는 4 내지 6주(24주까지 연장됨) 내에 변화된 신장 혈액통태학, 증가된 사구체 기저 막 두께 및 신장에서의 염증 및 섬유증의 발병 촉진을 그 특징으로 하는 진행성 신장 질환을 야기한다. 중요하게는, 다양한 생화학적 마커(뇨단백, 알부민, 단백질 대 크레아티닌 비 등) 또는 조직학적 마커(α-SMA, 피브로넥틴 등)의 수준 증가를 분석함으로써, 이 모델에서의 질환 진행을 모니터링하여, 만성적으로 투여되는 약제의 작용을 직접적으로 평가할 수 있다. 테쉬(Tesch), Nephrology (Carlton), 2007년 6월;12(3):261-6.
시험 제품 및 제형
화합물 B 2mg/ml, MCT유(리포이드) 2mg/ml, 폴리솔베이트 80(플루카) 2mg/ml 및 시트르산나트륨 완충제 10mM(pH 7)를 함유하는 나노 유화액 중에서 피하 투여하기 위하여 화합물 B를 제형화시켰다. 최종 용액을 여과에 의해 멸균하고 아르곤 5.0 AGA로 포화시킨 다음, 추후 사용할 때까지 -20℃에서 저장되는 10ml들이 튜브에 분취하였다. 화합물 B 및 MCT유 없이 별도의 솔베이트 80 및 시트르산나트륨 완충제를 기제로 하는 비히클 용액을 제조하고, 멸균, 분취 및 저장하여, STZ 동물 연구에 사용되는 피하 비히클 대조용으로서의 역할을 하도록 하였다.
동물
미국 텍사스주 휴스턴에 소재하는 할란 래보러토리즈(Harlan Laboratories)에서 5 내지 6주령 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)(SD) 래트를 공급받았다(연구 시작시 평균 체중: 125 내지 135g). 12시간 광/12시간 암흑 사이클 하에 23±2℃의 온도 및 40 내지 70%의 습도로 설정된 우리에 동물을 넣었다. 연구의 생존 부분 전체에 걸쳐 랩다이어트(Labdiet) 5001[피엠아이 뉴트리션 인터내셔널(PMI Nutrition International)]을 무제한으로 제공하였다. 물도 무제한으로 먹게 하였다.
실험 장치 및 검정
하기 장치를 사용하였다:
화학약품:
혈중 글루코스: 릴라이온 울티마 글루코미터 앤드 테스트 스트립스(ReliOn Ultima Glucometer & test strips)
뇨 단백: 브래드포드(Bradford) 검정 키트: 퀵 스타트(Quick Start)ⓒ 브래드포드 염료 시약 및 BSA 표준 세트. 카탈로그 #500-0205[미국 캘리포니아주 허큘레스 소재의 바이오-라드 래보러토리즈(Bio-Rad Laboratories)]. 퀵 스타트는 단백질과 알칼리성 타르타르산구리 용액 및 폴린(Folin) 시약의 반응에 기초하는 비색 검정이다.
뇨 알부민: 래트 뇨 알부민 키트의 네프랫(Nephrat) II 정량 결정. 카탈로그 #NR002 스트립 플레이트[미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 엑소셀 인코포레이티드(Exocell Inc.)]. 네프랫 II는 래트 시편중 뇨 알부민의 정량 결정을 위한 직접적인 경쟁적 ELISA이다. 항-래트 알부민 항체-HRP 컨쥬게이트를 기준물 및 희석된 뇨 샘플과 반응하도록 한다. 발색 기질인 TMB를 웰에 첨가하고, 발색시킨다. 색상 강도는 샘플의 래트 알부민 농도의 로그에 반비례한다.
뇨 크레아티닌: 크레아티닌 컴패니언 어세이 키트(The Creatinine Companion Assay Kit) 카탈로그 # 1012(미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재의 엑소셀, 인코포레이티드)를 이용하여 뇨 크레아티닌을 측정한다. 절차는 알칼리성 피크레이트 방법의 개작이고, 간섭 기질로 인한 색상 발생을 교정하기 위해 산을 첨가하기 전 및 후에 샘플에서의 흡광도 차이를 결정한다.
검정 장치: 바이오-라드 아이마크(Bio-Rad iMark) 마이크로플레이트 리더.
면역조직화학:
ImmPRESS HRP 항-마우스 IgG, 래트 흡착 (퍼옥시다제) 중합체 검출 키트, MP-7422, 캘리포니아주 벌링엄 소재의 벡터 래보러토리즈, 인코포레이티드(Vector Laboratories, Inc.).
소거 내인성 퍼옥시다제 활성: 0.3% H2O2
퍼옥시다제 (HRP) 기질 키트, 3,3'-디아미노벤지딘 키트, SK-4100
DP-71 디지털 카메라가 설치된 올림푸스(Olympus) BX51 연구 현미경을 사용하여 조직병리학 분석을 수행하였다. 이미지-프로 플러스(Image-Pro Plus) 소프트웨어를 컴퓨터-보조 이미지 분석에 이용하였다.
군
50마리의 수컷 스프라그-돌리 SD 래트를 래트 10마리씩 5개의 군으로 나누고, 아래 디자인에 따라 치료하였다.
[표 9]
군 및 처치
Figure pct00021
당뇨병성 신장 질환(DN)의 유도
시트레이트 완충액 0.4 내지 0.45ml중 50mg/kg의 투여량으로 스트렙토조토신(STZ)[S0130, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치 코포레이션(Sigma Aldrich Corporation)]을 꼬리 정맥에 주사함으로써 래트에서 DN을 유도하였다(모의군-군 1 제외). 모의 대조군은 STZ 없이 시트레이트 완충액을 유사하게 주사하였다. 주사는 0일째에 놔주었다. 치료는 3일째에 개시하였고, 6주까지 지속시켰다.
군 치료
상기 표 9는 연구의 치료 스케쥴을 요약한 것이다. 전체적으로, 당뇨병을 유도한 후 3개의 상이한 화합물 B 투여량(2, 4 및 6mg/kg)을 6주간 피하(SC) 투여하였다. 비히클 대조용을 군 1(STZ를 투여받지 않은 동물) 및 군 2(STZ를 투여받은 동물)에 6주간 매일 투여하였다. 뇨 및 혈액을 주기적으로 수거하여, 아래 기재된 바와 같이 다수회 생화학적 분석을 수행하였다.
군 평가
이 연구의 전체 과정에 걸쳐 모든 군의 동물 상에서 하기 평가를 수행하였다:
임상적 징후: 치료 시작 전에 1회, 또한 연구동안 매일 1회씩, 개별 동물에 대해 모든 임상적 징후를 기록하였다. 매일 동일한 시간 간격으로 관찰하였다.
체중: 상응하는 군으로의 할당일에, 또한 투여 부피 조정을 위해 각 시험 제품의 주사 전에 매번 각 동물의 체중을 쟀다.
샘플 수집 및 평가
임상 화학 평가
혈중 글루코스: 멸균 25G 바늘을 사용하여 꼬리의 새롭게 구멍을 낸 끝에서 혈액 방울을 수집함으로써, 0주, 1주, 2주, 4주 및 6주 시점에서 혈중 글루코스를 측정하였다. 직접적인 시험 스트립 분석에 의해 혈중 글루코스 측정을 즉시 수행하였다.
뇨 단백: 0, 2, 3, 4, 5 및 6주 시점에, 뇨 수집을 위해 래트를 대사 우리에 세웠다. 7 내지 16ml에 달하는 12시간 공극 부피 상에서 뇨 단백 측정을 수행하였다. 모든 12시간 뇨 단백 값(mg으로 표현됨)을 24시간까지 외삽하여 당 업계의 표준 관행에 상응하게 하였다.
뇨 알부민: 0주 및 6주 시점에 수집한 샘플 상에서 뇨 알부민 측정을 수행하였다. 뇨 단백 데이터와 관련하여, 알부민 값을 24시간까지 외삽하여 당 업계의 표준 관행에 상응하도록 하였다.
뇨 크레아티닌: 0주 및 6주 시점에 수집한 샘플 상에서 뇨 크레아티닌 측정을 수행하였다. 뇨 크레아티닌 데이터를 이용하여, 단백질 및 알부민 비를 결정하고, 당 업계의 표준 관행에 상응하도록 하기 위하여 mg 크레아티닌:g 단백질 또는 알부민(mg/g)으로 표현하였다.
최후 연구
안락사: 계획된 시험 기간을 마친 동물을 표준 윤리 지침에 따라 이산화탄소와 함께 두었다. 아래에 상세하게 기재되는 바와 같이 병리학자가 감독하는 안락사를 모든 동물에서 시행하였다. 희생된 동물의 점수를 실험 전체 및 사망까지 평균 군 점수 계산에 포함시켰다.
부검: 종결하는 날, 마지막으로 투여한지 약 5시간 후에 사망시켰다. 모든 사망한 동물에서 동물의 거시적인 조사를 수행하였고, 임의의 이상을 기록하였다.
신장 조직 수집: 혈액 수집 직후, 왼쪽 및 오른쪽 신장을 절제하고, 3 내지 4mm 두께의 관상면 슬라이스로 절단하였다. 신장의 중심 슬라이스를 후속 삽입 및 통상적인 조직학적 평가를 위해 포르말린에 넣어두었다. 몇 개의 슬라이스를 알루미늄 호일 스트립 상에 놓고, 액체 질소에 침지시킴으로써 플래시 동결시킨 후, 후속 면역조직화학적 평가를 위해 기밀 저장 바이알에 넣어두었다. 모든 샘플은 분석될 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 하기 분석을 수행하였다:
조직병리학적 분석
사구체 α-SMA 염색 (사구체 간질 활성화 구역의 경우): 동결된 신장 조각을 절단하고, 표준 면역조직화학적 방법을 이용하여 단클론 1차 항체[클론(Clone) 1A4, 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)]를 사용하여 α-SMA에 대해 회분식으로 염색하였다. 제조업체의 지시(벡터 래보러토리즈, 캘리포니아주 벌링엄)에 따라 임프레스(ImmPress) 중합체 검출 시약을 사용하여 퍼옥시다제-공액된 2차 항체를 검출하였다. 군 3(STZ+화합물 B[2mg/kg] sc)을 분석에서 누락시켰다.
사구체 피브로넥틴 염색 (사구체 모질 구역의 경우): 냉동된 신장 조각을 절단하고, 단클론 1차 항체(클론 IST-9) AbCam(매사주세츠주 케임브리지) 및 프로브텍스(Probetex)(첨부된 SOP 참조)에서 수행되는 표준 면역조직화학적 방법을 이용하여 피브로넥틴 염색을 위해 회분식 염색하였다. 군 3(STZ+화합물 B[2mg/kg] sc)을 분석에서 누락시켰다.
컴퓨터 보조되는 이미지 분석
α-SMA 및 피브로넥틴 염색:
α-SMA: (간질 세포 활성화 구역): 이미지 분석에 의해 사구체 α-SMA 염색을 평가하였다. 10배의 대물 배율로 25개의 무작위적인 사구체의 디지털 이미지를 취하였다. 사구체 구역을 캡쳐하기 위해 이미지-프로 이미지화 소프트웨어 추적 도구를 이용하여 컴퓨터 보조되는 이미지 분석에 의해 사구체 염색의 총 면적을 측정하였다. 이미지의 구획을 나누고 그레이 스케일로 전환시킨 다음, 의사 색상을 나타내는 배경(청색) 및 양성 염색(적색) 면적 및 α-SMA 양성 간질 세포를 나타내는 %면적을 정량하였다. 데이터는 엑셀 스프레드시트로 저장되었고, 평균 염색 면적을 계산하고 통계적으로 분석하였다.
피브로넥틴: (간질 세포 모질 축적 면적): α-SMA에 대해 상기 논의된 것과 동일한 방법을 이용하여 피브로넥틴에 대해 사구체 염색의 이미지 분석을 수행하였다.
결과-임상
혈중 글루코스: 연구 시작시 평균 혈중 글루코스는 127mg/dl(범위 120 내지 131mg/dl)였다. 래트 #11(군 2), 21, 31 및 32(군 4), 및 41(군 5)을 제외하고는STZ를 투여받은 래트는 모두 실험 개시시에 당뇨병이 되었다(혈중 글루코스 >200mg/dl). 이들 래트 중에서, #11 래트만이 연구의 나머지에서 290mg/dl보다 큰 값으로 진행되었다. 대부분의 나머지 래트는 2주 시점까지 고혈당을 발현하였다. 그러나, 2주 시작시 높아진 글루코스 판독치에도 불구하고, 래트중 일부(군 사이에 분포됨)는 당뇨 상태를 유지하지 않았다. 4주 및 6주에 나머지 동물 모두는 200mg/dl보다 높은 글루코스 값을 가졌다. 계기의 감도는 500mg/dl의 최대치를 측정하며, 따라서 이들 값중 일부는 예측치 미만일 수 있다. 각 군의 평균 혈중 글루코스 수준은 아래 요약 표에 기재된다.
[표 10]
혈중 글루코스 측정치
Figure pct00022
뇨 단백: 평균 실험 전 뇨 단백 값은 군들 사이에서 0.7 내지 3.7mg/dl였다. STZ 대조군(군 2)은 43.5mg/24시간으로 2주째에 초기 단백뇨 스파이크를 나타내었다. 그 후, 이들 값은 감소되었으나 각각 3주, 4주, 5주 및 6주째에 27.2, 33.9, 30.2 및 34.2mg/24시간에서 높게 유지되었다. 비히클 대조군(군 1)에서의 단백뇨는 연구 과정 전체에 걸쳐 17.0 내지 24.6mg/24시간이었다. 화합물 B 치료는 아래 표 11에 표시된 바와 같이 STZ+비히클에 비해 단백뇨를 감소시켰다.
뇨 단백-대-크레아티닌 비는 뇨 단백 분비율의 더욱 정확한 추정치를 제공하며, 수화에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 뇨 단백 대 뇨 크레아티닌 비를 0주 및 6주 시점에서 결정하였다. 결과는 단백질 측정 단독에서와 유사한 경향을 보여주었으나, 군들 사이의 차이가 더욱 한정되었다. 예를 들어, STZ+비히클은 6주 시점에서 시트레이트 대조군에 비해 UP/CR(1715:2919)에서 70% 증가를 나타내었다. 모든 치료 군(저-투여량 화합물 B 제외)은 STZ+비히클보다 낮은 비를 가졌고; 감소는 투여량-의존 방식을 따랐다.
[표 11]
단백뇨 및 단백질/크레아티닌 비(0시간 내지 6주)
Figure pct00023
뇨 알부민: 뇨 알부민은 특히 당뇨병성 신장 질환에서 뇨 단백보다 사구체 투과능 결함의 더욱 민감한 측정치이다. 뇨 단백-대-크레아티닌에서와 같이, 알부민-대-크레아티닌 비는 뇨 알부민 분비율의 더욱 정확한 추정치를 제공하며, 수화에 의해 영향을 받지 않는다. 따라서, 뇨 알부민 및 뇨 알부민:크레아티닌 비를 0주 및 6주 시점에 측정하였다. 결과는 기준선 평균 실험 전 뇨 알부민:크레아티닌 비가 군들 사이에서 128 내지 387인 뇨 단백 데이터에 대해 발견된 것과 유사한 경향을 나타내었다. 시트레이트 대조군(군 1)에서의 알부민:크레아티닌 비는 당뇨병 6주째에 평균 457을 나타내었다. 가장 높은 알부민:크레아티닌 비는 당뇨병 6주째에 1584로 증가된 STZ+비히클(대조군 2)에서 발견되었다. STZ+화합물 B로 치료된 모든 래트 군은 STZ+비히클보다 작은 알부민:크레아티닌 비를 가졌다(표 12).
[표 12]
뇨 알부민 및 뇨 알부민/크레아티닌 비
Figure pct00024
체중, 화합물의 독성 및 사망률
모의-비히클(군 1) 래트는 예상된 바와 같이 점진적으로 체중이 늘었다. STZ로 처치된 모든 동물의 성장은 각 군의 평균 체중 측정치에 기초하여 모의군에 비해 억제되었다. 연구 과정 전체에서 동물의 건강은 매우 양호한 것으로 드러났고, 화합물 B 치료된 군에서는 독성 또는 사망이 관찰되지 않았다.
결과-조직병리학
사구체 α-SMA 염색(간질 세포 활성화)
기저 사구체 간질 세포 α-SMA 염색은 당뇨병성 신장 질환을 비롯한 다수의 신장 질환에서 활성화시 향상된다. 모의 대조군(군 1)은 평균 염색 면적이 사구체 면적의 2.1%인 최소 간질 α-SMA를 가졌다. 비히클-처치된 STZ 대조군(군 2)은 사구체 면적의 4.6%에 달하는 가장 높은 간질 α-SMA 염색 수준을 나타내었다. 화합물 B를 사용한 치료는 STZ 관련 간질 세포 활성화를 둔화시켰고, 모든 치료 군에서의 α-SMA 염색은 STZ-비히클 대조군보다 적었다(표 13).
[표 13]
사구체 α-SMA 염색(면적당 염색의 백분율)
Figure pct00025
사구체 피브로넥틴 염색 (간질 모질 확장)
모질 축적의 지수로서 사용되는 사구체 피브로넥틴 염색은 α-SMA에 대해 관찰된 것과 유사한 경향을 나타내었다. α-SMA와 같이, 사구체 간질 Fn 염색은 당뇨병성 신장 질환을 비롯한 신장 질환에서 활성화시 향상된다. 모의 대조군(군 1)의 기저 Fn 확장은 평균 사구체 면적의 18.2%였다. 비히클-처치된 STZ 대조군(군 2)은 사구체 면적의 22.8%에 달하는 간질 Fn 염색의 높은 수준을 나타내었다. 화합물 B를 사용한 치료는 비히클 대조군에 비해 Fn 발현을 상당히 감소시켰다(표 14).
[표 14]
사구체 FN 염색(면적당 염색의 백분율)
Figure pct00026
스트렙토조토신(STZ)은, 모의 대조군에 비해 증가된 혈중 글루코스, 단백뇨, 알부민뇨, 및 사구체 간질 세포 활성화(알파-평활근 액틴 α-SMA의 획득에 의해 평가됨) 및 모질 단백질(피브로넥틴)의 축적을 그 특징으로 하는 조직병리학적 변화에 의해 표시되는 바와 같이, 이 모델에 전형적인 당뇨병 및 당뇨병성 신장 질환을 유도하였다. 피하 제형으로 투여된 화합물 B는 이 모델에서 단백뇨, 알부민뇨, 뇨 단백:크레아티닌 및 뇨 알부민:크레아티닌 비를 감소시키는데 효과적이었다(특히 높은 투여량에서). 유사하게, 화합물 B는 면역조직화학적 평가에 의해 평가되는 사구체 α-SMA의 사구체 발현 및 Fn-단백질 발현을 감소시켰다. 전체적으로, 화합물 B는 6주간의 치료 과정동안 부작용을 유도하지 않았다.

Claims (24)

  1. (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염; (ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제; (iii) 임의적으로는 트리글리세라이드; 및 (iv) 완충제, 킬레이트화제 및/또는 지용성 산화방지제를 포함하는 수성 유화액 형태의 조성물:
    [화학식 I]
    R-L-CO-CF3
    상기 식에서,
    R은 치환되지 않은 선형 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 이 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하며;
    L은 R 기와 카보닐 CO 사이에서 2 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이고, L은 연결기의 주쇄에 S, SO, SO2중 적어도 하나를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 (i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염; (ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제; (iii) 트리글리세라이드; 및 (iv) 완충제 및/또는 킬레이트화제를 포함하는 조성물:
    [화학식 I]
    R-L-CO-CF3
    상기 식에서,
    R은 선형 C10-24 불포화 탄화수소 기이고, 이 탄화수소 기는 4개 이상의 비공액 이중 결합을 포함하며;
    L은 R 기와 카보닐 CO 사이에서 2 내지 5개 원자의 가교를 형성하는 연결기이고, L은 연결기의 주쇄에 S, SO, SO2중 적어도 하나를 포함한다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 (ii) 폴리솔베이트 계면활성제; 및 (iv) 완충제를 포함하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 폴리솔베이트, 예를 들어 폴리솔베이트 80을 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 MCT유를 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제가 시트레이트 완충제인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 등장성인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 약 6.0 내지 9.0의 pH를 갖는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 I'의 화합물, 바람직하게는 하기 화합물 A 또는 화합물 B인 조성물:
    [화학식 I']
    R-Y1-CH2-CO-CF3
    [화합물 A]
    Figure pct00027

    [화합물 B]
    Figure pct00028

    상기 식에서,
    R은 상기 정의된 바와 같고,
    Y1은 S, SO 또는 SO2로부터 선택된다.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 (i) 상기 화학식 I의 화합물 1 내지 20mg/ml; (ii) 폴리솔베이트 및/또는 폴록사머 계면활성제 1 내지 20mg/ml; 및 (iii) 트리글리세라이드 1 내지 20mg/ml를 포함하는 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 (i) 상기 화학식 I의 화합물 1 내지 10mg/ml; (ii) 폴리솔베이트, 예를 들어 폴리솔베이트 80 1 내지 10mg/ml; 및 (iii) 트리글리세라이드, 예컨대 MCT유 1 내지 10mg/ml를 포함하는 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 18개월 이상동안 약 -20℃에서 안정한 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 킬레이트화제, 산화방지제, 또는 둘 다를 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 보유하는 용기, 및 임의적으로는 상기 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 제품.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 제품이 공기를 대체하기 위해 불활성 기체를 추가로 포함하는 제품.
  16. 화합물 B 약 2mg; 폴리솔베이트 80 약 2mg; MCT유 약 2mg; 및 시트레이트 완충제 약 10밀리몰을 포함하는 유화액 형태의 약학 조성물.
  17. 제 11 항에 따른 약학 조성물을 보유하는 용기, 및 임의적으로는 제형을 사용하기 위한 설명서를 포함하는 제품.
  18. 하기 화합물 A 또는 화합물 B 또는 그의 염 약 1mg 내지 약 500mg; 폴리솔베이트 80 약 0.1mg 내지 약 10mg; MCT유 약 0.1mg 내지 약 10mg; 및 완충제를 포함하는 유화액 형태의 약학 조성물:
    [화합물 A]
    Figure pct00029

    [화합물 B]
    Figure pct00030
  19. 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방할 필요가 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예컨대 사람에게, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 효과량을 투여함을 포함하는, 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 제형을 동물에게 비경구 투여함을 포함하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 제형을 동물에게 정맥내, 근육내 또는 피하 투여함을 포함하는 방법.
  22. 동물에서 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 유화액의 용도.
  23. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 동물에서 염증성 또는 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 것인 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 염증성 질환 또는 증식성 질병이 당뇨병성 신장 질환 또는 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염인 조성물.
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