JP5620272B2

JP5620272B2 - 化粧品において，食品サプリメントとして，または医薬品として用いるための脂質化合物

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Publication number: JP5620272B2
Application number: JP2010533028A
Authority: JP
Inventors: クリスティンホルマイデ，アン
Original assignee: Pronova Biopharma Norge AS
Current assignee: Pronova Biopharma Norge AS
Priority date: 2007-11-09
Filing date: 2008-11-06
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2028-11-06
Also published as: US20100280109A1; EP2217224B1; EP2217224A4; ES2733353T3; JP2011503057A; EP2217224A1; US8741966B2; WO2009061208A1

Description

本発明は，一般式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ₁は，Ｃ₁₀−Ｃ₂₁アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキニルから選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は，同じまたは異なり，水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＳｉまたはＳｅから選択され；
ｎ＝１または３であり；および
Ｐ₁は，水素，Ｃ₁₀−Ｃ₂₁アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；またはＰ₁は下記で表され：
式中，Ｐ₂，Ｐ₃およびＰ₄は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；または，Ｐ₁は，下記で表されるホスホネートまたはホスフェートエステルであり：
またはＰ₁は下記で表されるスルホネートまたはスルフェートエステルであり：
これらの式中，Ｐ₅は，水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］
の脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物に関する。

本発明はまた，そのような化合物を含む医薬組成物および脂質組成物，および医薬品として，または治療に用いるための，特に，心臓血管，代謝性および炎症性疾病の領域に関連する疾病の治療に用いるための，そのような化合物に関する。

これまで，脂肪酸類似体，および正常な健康および慢性疾患に影響を及ぼす多用な生理学的プロセスにこれらが与える影響について，多くの研究が行われてきた。

例えば，食用ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は，血漿脂質レベル，心臓血管および免疫機能，インスリンの作用，および神経発生および視覚機能を制御することが示されている。

テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）は，インビボおよびインビトロの両方で生きた生物に対して多くの強力な効果を示すことができる修飾脂肪酸である。ＴＴＡは，天然の脂肪酸と非常に類似した特性を有しており，主な相違点は，ミトコンドリアのβ酸化によって酸化されないことであるが，他の脂肪酸の酸化を顕著に増加させる。ＴＴＡはβ酸化されないにもかかわらず，ほとんど通常の飽和脂肪酸と同様に代謝される。

ＴＴＡは，それ自体そのフリーラジカル捕捉能力により抗酸化剤であることに加えて，抗酸化性防御システムを変化させる能力を有するため，抗酸化状態に対して種々のレベルで影響を及ぼす。ＴＴＡの添加は，血漿におけるＬＤＬ粒子の酸化的修飾を防止し，脂質過酸化物の生成を減少させることができる。

発明の概要
本発明の１つの目的は，薬学的活性を有する脂質化合物を提供することである。この目的は，式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ₁は，Ｃ₁₀−Ｃ₂₁アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキニルから選択され；
Ｒ₂およびＲ₃は，同じまたは異なり，水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；Ｘは，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＳｉまたはＳｅから選択され；
ｎ＝１または３であり；および
Ｐ₁は，水素，Ｃ₁₀−Ｃ₂₁アルキル，１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニル，および１−６個の三重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；またはＰ₁は下記で表され：
式中，Ｐ₂，Ｐ₃およびＰ₄は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニルから選択され，これらは任意に置換されていてもよく；または，Ｐ₁は，下記で表されるホスホネートまたはホスフェートエステルであり：
または，Ｐ₁は下記で表されるスルホネートまたはスルフェートエステルであり：
これらの式中，Ｐ₅は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである］
で表される脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物により達成される。

特に，本発明は，Ｒ₁がＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキル，例えばＣ₁₄アルキルであり，該脂質化合物は飽和脂肪酸から誘導される，式（Ｉ）の化合物に関する。

Ｒ₁は，１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₂アルケニルであり，ここで，該脂質化合物はモノ不飽和脂肪酸またはポリ不飽和脂肪酸のいずれかから誘導される。

モノ不飽和脂肪酸から誘導されたものである場合，Ｒ₁は，典型的には，例えば１−３個の二重結合を有するＣ₁₄−Ｃ₁₈アルケニルである。

ポリ不飽和脂肪酸から誘導されたものである場合，Ｒ₁は，典型的には，３−６個の二重結合を有する，例えば，メチレンにより中断された３−６個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有する，Ｃ₁₀−Ｃ₂₂アルケニルである。例えば，Ｒ₁は以下のものである：
４個の二重結合を有するＣ₁₅アルケニル，例えば，メチレンにより中断された４個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₅アルケニル，
３−５個の二重結合を有するＣ₁₈アルケニル，例えば，メチレンにより中断された５個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ₁₈アルケニル，
メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₂₀アルケニル，
メチレンにより中断された６個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₂₂アルケニル。

さらに，Ｒ₁は，Ｃ₁₀−Ｃ₂₂アルキニル，例えばＣ₁₆−Ｃ₂₂アルキニルであってもよく，ここで，該脂質化合物は，１−６個の三重結合を含む脂質から誘導されたものである。

本発明はまた，式（Ｉ）にしたがう化合物の塩に関する。そのような塩は，一価カチオン，例えば，Ｌｉ⁺，Ｎａ⁺，Ｋ⁺，ＮＨ４⁺，メグルミン，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ジエチルアミン，アルギニン；二価イオン，例えばＭｇ²⁺，Ｃａ²⁺，エチレンジアミン，ピペラジン；または多価カチオン，例えばキトサンを含むことができる。

Ｐ₁が下記：
で表される式（Ｉ）の化合物において，Ｐ₂，Ｐ₃，Ｐ₄は，典型的には，水素，Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され，例えば，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｎ−ヘキシルであり，これらは任意に置換されていてもよい。好ましくは，Ｐ₂，Ｐ₃，Ｐ₄の１つは水素，メチル基，またはイソプロピル基である。典型的には，Ｐ₂，Ｐ₃，Ｐ₄の１つはＣ₁−Ｃ₆アルキル，例えばメチルであり，残りの２つは水素である。例えば，式（Ｉ）のＰ₁は下記：
で表される。

本発明の好ましい態様にしたがえば，該アルキル，アルケニルまたはアルキニルは，カルボキシ基，典型的にはＣ₁−Ｃ₆カルボキシ基で置換されている。この場合，式（ＩＩ）にしたがうＰ₁は，下記：
で表される。

Ｐ₁が上述の式（ＩＩｂ）で表される場合，式（Ｉ）にしたがう化合物の塩は，次のように表すことができる：
式中，Ｚ⁺は，Ｌｉ⁺，Ｎａ⁺，Ｋ⁺，ＮＨ₄ ⁺，
からなる群より選択され，，Ｚ²⁺は，Ｍｇ²⁺，Ｃａ²⁺，
からなる群より選択され，
ここで，Ｚⁿ⁺は，
である。

式（Ｉ）において，Ｐ₁はまた次のように表すことができる：
式中，Ｐ₂，Ｐ₃，Ｐ₄は，典型的には，水素，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル，例えば，メチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ヘキシルである。好ましくは，Ｐ₂，Ｐ₃，Ｐ₄の１つは，水素，メチル基またはイソプロピル基である。

Ｐ₁が下記で示されるホスホネートまたはホスフェートエステルである場合，
Ｐ₅は，典型的には，水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり，好ましくは下記の式にしたがって，
水素またはメチル基である。

Ｐ₁がス下記で示されるルホネートまたはスルフェートエステルである場合，
Ｐ₅は，典型的には，水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり，好ましくは下記の式にしたがって，
水素またはメチル基である。

本発明の好ましい態様においては，ｎは１である。

上述したように，Ｒ₂およびＲ₃は，同じであっても異なっていてもよく，水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択することができる。典型的には，Ｒ₂およびＲ₃は両方とも水素である。

さらに，式（Ｉ）の化合物において，Ｘは，Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ₂，ＳｉおよびＳｅから選択することができる。好ましくは，Ｘは，Ｓ，ＳｅまたはＯのいずれかである。典型的にはＸはＳである。

式（Ｉ）の化合物は，立体異性体の形で存在することができる。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体およびこれらの混合物，例えばラセミ体を包含することが理解されるであろう。したがって，本発明は，ラセミ体であるか，（Ｓ）または（Ｒ）エナンチオマーのいずれかである式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明はまた，医薬品として用いるための，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物に関する。

式Ｉの化合物を含む化粧品配合物は本発明の別の観点である。

さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の脂質化合物を含む食品サプリメント，食品添加物，または食品医薬製剤を提供する。

そのような食品サプリメントは，任意の経路での投与用に製造することができる。例えば，食品サプリメントは液体の栄養剤としてまたは飲料として投与することができる。

食品サプリメントは，カプセル，好ましくはゼラチンカプセルの形であってもよく，カプセルには香味をつけてもよい。

さらに別の観点においては，本発明は，式（Ｉ）の化合物を，好ましくは１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。

本発明の新規脂質化合物および組成物は，慣用の賦形剤，例えば，溶媒，希釈剤，結合剤，甘味料，香味料，ｐＨ調節剤，粘度調節剤，抗酸化剤，コーンスターチ，ラクトース，グルコース，微晶質セルロース，ステアリン酸マグネシウム，ポリビニルピロリドン，クエン酸，酒石酸，水，水／エタノール，水／グリセロール，水／ソルビトール，水／ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，セチルステアリルアルコール，カルボキシメチルセルロース，または脂肪酸物質，例えば硬化脂肪，またはこれらの適当な混合物等を用いて，慣用の投与形態に，例えば，錠剤，コーティングされた錠剤，カプセル，粉体，顆粒，溶液，分散液，懸濁液，シロップ，乳濁剤，スプレー，座剤，ペッサリー等として製剤することができる。当該技術分野においてよく知られる慣用の製剤技術を用いることができる。

組成物は，同様に，慣用の投与経路で，例えば，経口，注射，注入，経鼻，直腸等で投与することができる。経口投与可能な組成物，例えば，錠剤，コーティングされた錠剤，カプセル，シロップ等が特に好ましい。

式（Ｉ）にしたがう化合物の適当な１日投与量は，１ｍｇから１０ｇの該化合物であり；５０ｍｇから１ｇの該化合物であり，または５０ｍｇから２００ｍｇの該化合物である。

本発明にしたがう医薬組成物は，医薬品として用いることができる。

本発明はまた，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物を含む脂質組成物に関する。好適には，脂質組成物の少なくとも６０重量％，または少なくとも８０重量％が該化合物から構成される。

脂質組成物はさらに薬学的に許容可能な抗酸化剤，例えばトコフェロールを含んでいてもよい。

さらに，本発明は，医薬品として使用するための脂質組成物に関する。

さらに，本発明は，下記のための医薬品の製造のための，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物の使用に関する：
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態の治療および／または予防；
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドの低下；
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇の予防および／または治療；
高脂血症状態，例えば高トリグリセリド血症の予防および／または治療；
２型糖尿病の治療および／または予防；
ヒトにおける血清ＨＤＬレベルの増加；
肥満または体重過多の治療および／または予防；
体重の減少および／または体重増加の予防；
脂肪肝疾患，例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療および／または予防；
炎症性疾患または状態，例えば乾癬等の慢性炎症性疾患の治療および／または予防；
低脂血症，高血圧症，アテローム性動脈硬化症，癌，慢性関節リウマチ，および脳疾患，例えば，ＭＳおよびアルツハイマー病からなる群より選択される疾病の治療および／または予防。

本発明はまた，上述の病気を治療するための式（Ｉ）にしたがう脂質化合物，および治療／予防を必要とする哺乳動物に薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む，上述の病気を治療および／または予防する方法に関する。

さらに，本発明は，式（Ｉ）にしたがう脂質化合物を製造する方法も包含する。

発明の詳細な説明
本発明者らは，テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）の特定のプロドラッグ，またはインビボで代謝されてＴＴＡとなる化合物，特にこれらの化合物のアルコールおよびアルコールのプロドラッグが，顕著に優れた薬学的活性を有することを見いだした。そのような化合物は式（Ｉ）で表される。

本明細書において用いる場合，"脂質化合物"との用語は，例えば，モノ不飽和脂肪酸，ポリ不飽和脂肪酸および１−６個の三重結合を含む脂質から誘導される脂肪酸類似体に関連する。

"プロドラッグ"とは，それ自体薬理学的活性を有していても有していなくてもよいが，投与（例えば経口でまたは非経口で）することができ，その後体内で生物学的に活性化（例えば代謝）されて，薬学的に活性な本発明の薬剤を形成することができる物質である。

"薬学的に活性な量"とは，所望の薬理学的および／または治療効果につながる量，すなわち，その意図される目的を達成するのに有効な組み合わせ製品の量に関連する。個々の患者の必要性は様々であろうが，有効量の組み合わせ製品の最適な範囲の決定は，当業者の技術の範囲内である。一般に，本発明の組み合わせ製品を用いて病気を治療するための投与計画は，種々の因子，例えば，患者のタイプ，年齢，体重，性別，食餌および健康状態にしたがって選択される。

"医薬組成物"とは，医療目的で用いるのに適した任意の形態の，本発明にしたがう脂質化合物を意味する。

"治療"には，ヒトまたは非ヒト哺乳動物に有益でありうるあらゆる治療用途が含まれる。ヒトおよび動物の両方の治療が本発明の範囲内に含まれる。治療は，現存する状態に対するものであってもよく，予防的なものであってもよい。

用語および術語
脂肪酸は，一方の末端（α）にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を，他方の末端（ω）に（通常は）メチル基を有する直鎖炭化水素である。化学では，炭素原子の番号付けはα末端から開始する。
α炭素とは官能基に結合している炭素の後の最初の炭素を表し，２番目の炭素はβ炭素である。

本明細書において用いる場合，"メチレンにより中断された二重結合"との表現は，脂質化合物の炭素鎖中の二重結合の間にメチレン基が位置してこれらを分離していることに関連する。

本発明の基本的概念は，式（Ｉ）：
［式中，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｘ，ｎ，およびＰ₁は上で定義したとおりである］
の脂質化合物である。

得られる化合物は，脂質鎖中に組み込まれている複素原子を有する脂質化合物，すなわち複素原子を好ましくはβ位に有する脂質化合物である。

より詳細には，本発明者らは，驚くべきことに，下記の脂質化合物カテゴリーＡ−Ｄが特に好ましいことを見いだした。

カテゴリーＡ
飽和脂肪酸から誘導
Ｒ₁はＣ₁₀−Ｃ₂₁アルキルである
例１：
Ｒ₁＝Ｃ₁₄，ｎ＝１

カテゴリーＢ
モノ不飽和脂肪酸から誘導
Ｒ₁は１個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニルである
例２：
Ｒ₁＝Ｃ₁₈，ｎ＝１
例３：
Ｒ₁＝Ｃ₁₄，ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ

カテゴリーＣ
ポリ不飽和脂肪酸から誘導
Ｒ₁は１−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₂アルケニルである
例４：
Ｒ₁＝メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₂₀，ｎ＝１，Ｘ＝Ｓ
例５：
Ｒ₁＝メチレンにより中断された６個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₂₂，ｎ＝１
例６：
Ｒ₁＝メチレンにより中断された３個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₈，ｎ＝１
例７：
Ｒ₁＝メチレンにより中断された４個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₅，ｎ＝１
例８：
Ｒ₁＝４個の二重結合を有するＣ₁₅，ｎ＝１
例９：
Ｒ₁＝メチレンにより中断された５個の二重結合をＺ−コンフィギュレーションで有するＣ₁₈，ｎ＝１
例１０：
Ｒ₁＝５個の二重結合を有するＣ₁₈，ｎ＝１

カテゴリーＤ
１−６個の三重結合を含む脂質から誘導
例１１：
Ｒ₁＝１個の三重結合を有するＣ₁₈，ｎ＝１

下記の非限定的例により本発明をさらに詳細に説明する。

Ｘがイオウでありｎ＝１である化合物の一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物は，下記の一般的手順により製造することができる。
方法１：
方法ＩＩ：

不飽和アルコールは，天然に生ずる不飽和脂肪酸；アルファ−リノレン酸，オレイン酸，共役リノール酸，リノール酸，エイコサペンタエン酸等のカルボン酸エステルから，水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる還元により，直接製造することができる。アルコールはまた，Ｈｏｌｍｅｉｄｅらにより記載されているようにして（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１，２０００，２２７１），ポリ不飽和脂肪酸ＥＰＡおよびＤＨＡの分解により製造することができる。この場合，精製したＥＰＡまたはＤＨＡから出発することができるが，ＥＰＡおよびＤＨＡを混合物中に含む魚油から出発することも可能である。

飽和アルコールは，その対応するカルボン酸またはカルボン酸エステルから得ることができる。

実施例１〜４
下記の実施例においては，構造はＮＭＲにより確認した。ＮＭＲスペクトルは，ＣＤＣｌ₃中で記録した。Ｊ値はＨｚで示される。

下記の脂質誘導体を製造し特性決定し，本発明にしたがって，式（Ｉ）の化合物が提供される。

式（Ｉ）の特定の脂肪酸誘導体の製造および特性決定
実施例１：２−テトラデシルスルファニル−エタノール
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のテトラデシルスルファニル酢酸（１．５０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を，乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（０．４０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間，次に周囲温度で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ（４０ｍｌ）を加え，得られた混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。相を分離し，水性相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），真空下で濃縮した。シリカゲル（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．７６ｇ（５４％）の表題化合物を無色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，２２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

実施例２：（２−テトラデシルスルファニル−エチル）アセテート
２−テトラデシルスルファニル−エタノール（０．５４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し，ピリジン（０．１６ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え，次に塩化アセチル（０．１５ｍ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で２３時間撹拌した後，さらに塩化アセチル（０．０７５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８０ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度でさらに９０分間撹拌した後，ジエチルエーテル（３０ｍｌ）と１０％ＮＨ₄Ｃｌ（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），真空下で濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を残渣に加えた。溶媒を真空下で蒸発させ，粗生成物をシリカゲル（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．４５ｇ（７２％）の表題化合物を無色固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．８５（ｔ，３Ｈ），１．２３−１．４９（ｍ，２２Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ⁺］⁺，３３９［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

実施例３：（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタエン−１−オール
工程１：エチル（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタノアート：
乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）中の（２Ｅ，６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−オクタデカペンタエン−１−チオール（０．５２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物に，不活性雰囲気下で，Ｅｔ₃Ｎ（０．２８ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ）を，次にブロモエチルアセテート（０．２２ｍｌ，１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），真空下で濃縮した。残渣を短いシリカカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９９：１，次に９５：５）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，０．５４ｇ（７９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．９８−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），４，１６（ｑ，２Ｈ），５．２２−５．５０（ｍ，９Ｈ），５．５３−５．７１（ｍ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

工程２：（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタエン−１−オール
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル（５Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ，１８Ｚ）−３−チア−ヘンエイコサ−ペンタノアート（０．５４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を，乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄（０．０６２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で不活性雰囲気下で滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。１０％ＮＨ₄Ｃｌ（２０ｍｌ）を滴加し，得られた混合物をセライトの短いパッドを通して濾過した。セライトパッドを水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し，相を分離した。水性相をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製した。これにより，０．３９ｇ（８１％）の表題化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，７Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），５．２６−５．５６（ｍ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

実施例４：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン−１−オール
工程１：（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルチオアセテート
トリフェニルホスフィンＰＰｈ₃（７９．１１ｇ，３０２ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し，ＤＩＡＤ（５９．０６ｍｌ，３０５ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で４０分後，乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（全Ｚ）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン−１−オール（４３．５０ｇ，１５１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（２１．５６ｍｌ，３０２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた不透明混合物を０℃で４０分間，次に周囲温度で１．５時間撹拌した。ヘプタン（６００ｍｌ）を加え，混合物を１０分間撹拌し，沈殿した白色固体を濾過により除去した。この手順を２回繰り返し，最後に濃縮後の残渣をヘプタン（４００ｍｌ）中で２４時間撹拌した。残渣を濾過しフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：９８）により精製して，４６．６ｇ（８９％）の表題化合物を無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．４１−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８９（ｍ，１０Ｈ），５．２２−５．４４（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

工程２：（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−チオール
Ｋ₂ＣＯ₃（１８．６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）を，乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）中の（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−イルチオアセテート（４６．６ｇ，１３４ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（３５０ｍ），水（３５０ｍ）およびジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた。相を分離し，水性相をジエチルエーテル（５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍ）で洗浄し，乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，１％−２％−３％ＥｔＯＡｃ，ヘプタン中）により精製して，３０．０ｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３５−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，８Ｈ），５．２３−５．４４（ｍ，１０Ｈ）

工程３：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン酸
乾燥ＤＭＦ（１５０ｍ）中の（全Ｚ）−エイコサ−５，８，１１，１４，１７−ペンタエン−１−チオール（２０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に，０℃で不活性雰囲気下でＮａＨ（２．８４ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を０℃で３０分間撹拌した後，予め調製したＤＭＦ（１５０ｍ）中の２−ブロモ酪酸（７．７３ｍｌ，７２．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３．１５ｇ，７８．８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。得られた透明溶液を周囲温度で不活性雰囲気下で３時間撹拌した後，冷飽和ＮＨ₄Ｃｌ（３００ｍｌ）に注加した。１ＭＨＣｌをｐＨ＝１となるまで加え，得られた混合物をジエチルエーテル（各４００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ₄），濾過し，真空下で濃縮して，２８ｇの粗生成物を得た。粗生成物は，まずシリカゲルの短いパッドを通して濾過（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５％ＨＣＯＯＨを含む）９５：５−９０：１０）して，１１．５ｇの純粋ではない生成物を得た。通常のフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（および５％ＨＣＯＯＨ）９：１−８：２−７：３）により２回目の精製を行って，１０．１５ｇ（４０％）の表題化合物を淡黄色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，８Ｈ），３．２０（ｔ，１Ｈ），５．３５−５．４２（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９［Ｍ−Ｈ⁺］^-

工程４：（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン−１−オール
（全Ｚ）−２−エチル−３−チア−トリコサ−８，１１，１４，１７，２０−ペンタエン酸（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し，乾燥ＴＨＦ（４ｍ）中の水素化リチウムアルミニウム（１９ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた不透明な混合物を０℃で３０分間撹拌した後，飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍｌ）を注意深く加えた。得られた混合物をヘプタン（各１５ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄），濾過し，フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９５：５−９０：１０）により精製して，７０ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．４０−１−７０（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．５０（ｍ，１０Ｈ）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１２．１２，１４．６６，２０．９５，２５．２２，２６．０３（３シグナル），２７．１７，２９．２４，３０．０２．３０．４５．５１．７６，６３．８６，１２７．４０，１２８．２６，１２８．４３，１２８．５０，１２８．５６，１２８．９４，１３０．０４，１３２．４１（３つのシグナルが隠れている）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９［Ｍ＋Ｎａ⁺］⁺

本発明は，示される態様および実施例に限定されない。

Claims

式（Ｉ）：
［式中，
Ｒ₁は，３−６個の二重結合を有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニルであり；
Ｒ₂およびＲ₃は，同じまたは異なり，水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキル基から選択され；
ＸはＳであり；
ｎ＝１であり；および
Ｐ₁は，水素である］
で表される脂質化合物，またはその薬学的に許容可能な塩，複合体または溶媒和物。
Ｒ₁はメチレンにより中断された３−６個の二重結合をＺコンフィギュレーションで有するＣ₁₀−Ｃ₂₁アルケニルである，請求項１記載の脂質化合物。
前記脂質化合物の前記塩は，Ｌｉ⁺，Ｎａ⁺，Ｋ⁺，ＮＨ４⁺，メグルミン，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，ジエチルアミン，およびアルギニンから選択される一価のカチオン；Ｍｇ²⁺，Ｃａ²⁺，エチレンジアミン，およびピペラジンから選択される二価イオン；またはキトサンである多価カチオンを含む，請求項１または２に記載の脂質化合物。
Ｒ₂およびＲ₃は水素である，請求項１−３のいずれかに記載の脂質化合物。
医薬品として使用するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
食品サプリメントとして使用するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
化粧品において用いるための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を含む食品サプリメント組成物。
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を含む脂質組成物。
前記脂質組成物の少なくとも６０重量％が前記脂質化合物から構成される，請求項９記載の脂質組成物。
前記脂質組成物の少なくとも８０重量％が前記脂質化合物から構成される，請求項１０記載の脂質組成物。
さらに薬学的に許容可能な抗酸化剤を含む，請求項９−１１のいずれかに記載の脂質組成物。
前記抗酸化剤はトコフェロールである，請求項１２記載の脂質組成物。
末梢インスリン耐性および／または糖尿病性状態を治療および／または予防するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
血漿インスリン，血中グルコースおよび／または血清トリグリセリドを低下させるための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
トリグリセリドレベル，ＬＤＬコレステロールレベル，および／またはＶＬＤＬコレステロールレベルの上昇を予防および／または治療するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
高脂血症状態を予防および／または治療するための，請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物。
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法であって，下記の工程を含む方法：
ａ）式（Ａ）：Ｒ₁−ＯＨの化合物を，式（Ｂ）：Ｒ₁−ＢＲの化合物に変換し，
ｂ）式（Ｂ）の化合物を，少なくとも式（Ｃ）の化合物と反応させて，
式（Ｄ）の化合物を形成し，
ｃ）式（Ｄ）の化合物を，式（Ｅ）の化合物に変換し，
ｄ）式（Ｅ）の化合物を，少なくとも式（Ｆ）：Ｘ−Ｐ₁の化合物と反応させて，式（Ｇ）の化合物を形成する，
ここで，Ｒ_xは水素およびアルキル基から選択され，ＢＲは臭素を表し，Ｘ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｐ₁は請求項１に定義されるとおりである。
請求項１−４のいずれかに記載の脂質化合物を製造する方法であって，下記の工程を含む方法：
ａ）式（Ａ）：Ｒ₁−ＯＨの化合物を，式（Ｈ）：Ｒ₁−ＳＨの化合物に変換し，
ｂ）式（Ｈ）の化合物を，少なくとも式（Ｊ）の化合物と反応させて，
式（Ｄ）の化合物を形成し，
ｃ）式（Ｄ）の化合物を，式（Ｅ）の化合物に変換し，
ｄ）式（Ｅ）の化合物を，少なくとも式（Ｆ）：Ｘ−Ｐ₁の化合物と反応させて，式（Ｇ）の化合物を形成する，
ここで，Ｒ_xは水素およびアルキル基から選択され，Ｂｒは臭素を表し，Ｘ，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｐ₁は請求項１に定義されるとおりである。