RU2331415C2 - Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания - Google Patents

Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания Download PDF

Info

Publication number
RU2331415C2
RU2331415C2 RU2005100847/04A RU2005100847A RU2331415C2 RU 2331415 C2 RU2331415 C2 RU 2331415C2 RU 2005100847/04 A RU2005100847/04 A RU 2005100847/04A RU 2005100847 A RU2005100847 A RU 2005100847A RU 2331415 C2 RU2331415 C2 RU 2331415C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
saturated
hydrocarbon chain
acid
unsaturated
Prior art date
Application number
RU2005100847/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005100847A (ru
Inventor
Джанкарло КРАВОТТО (IT)
Джанкарло КРАВОТТО
Original Assignee
Медести Ресерч Энд Продакшн С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT2002TO000521A external-priority patent/ITTO20020521A1/it
Priority claimed from ITTO20021049 external-priority patent/ITTO20021049A1/it
Application filed by Медести Ресерч Энд Продакшн С.Р.Л. filed Critical Медести Ресерч Энд Продакшн С.Р.Л.
Publication of RU2005100847A publication Critical patent/RU2005100847A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2331415C2 publication Critical patent/RU2331415C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/533—Monocarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds

Abstract

Изобретение относится к применению соединений формулы R2=R1-X, где R1 и R2 имеют всего от 23 до 35 атомов углерода, X представляет собой первичную спиртовую функциональную группу -СН2ОН или карбоксильную функциональную группу -СООН, R1 представляет собой насыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую 9 атомов углерода, а R2 представляет собой линейную углеводородную цепь, которая является насыщенной или ненасыщенной, включающей от 1 до 4 этиленовых ненасыщенных связей, для получения композиций, которые могут быть использованы для лечения и профилактики гиперхолестеринемии. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым применениям в области терапии, косметики и питания спиртов, кислот и сложных эфиров указанных кислот, имеющих длинную моно- или полиненасыщенную углеводородную цепь.
Новые применения и соединения, составляющие предмет изобретения, определены в следующей ниже формуле изобретения.
В частности, новые применения, к которым относится изобретение, касаются соединений формулы R-X, где X представляет собой необязательно превращенную в соль первичную спиртовую -СН2ОН или карбоксильную -СООН функциональную группу или этерифицированную карбоксильную группу -COOR3, где R3 представляет собой С1-С4алкил, предпочтительно этил или пропил (и сложные глицеридные эфиры указанных кислот), и где R представляет собой углеводородную цепь, имеющую от 19 до 35 атомов углерода, предпочтительно от 23 до 35, а предпочтительнее от 25 до 31 атомов углерода, и включающую одно или несколько этиленовых или ацетиленовых ненасыщенных связей, предпочтительно от одной до пяти ненасыщенных связей; углеводородная цепь R предпочтительно представляет собой линейную или, необязательно, разветвленную цепь, включающую от одной до пяти метиловых ветвей, причем указанная цепь может быть необязательно замещена одной или несколькими гидроксильными группами, например от одной до трех гидроксильных групп.
Изобретение также направлено на предпочтительный класс соединений, который состоит из соединений общей формулы R2=R1-X, где X имеет значение, указанное выше, и где R1 и R2 имеют всего от 23 до 35 атомов углерода, предпочтительно от 25 до 31 атома углерода, а R1 представляет собой насыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую от 4 до 15, предпочтительно от 7 до 13 атомов углерода, а R2 представляет собой углеводородную цепь, имеющую от 8 до 22, предпочтительно от 10 до 20 атомов углерода, которая является насыщенной или ненасыщенной, включающей от 1 до 4 этиленовых или ацетиленовых ненасыщенных связей, а предпочтительно линейной или необязательно разветвленной, включающей от 1 до 4 метиловых ветвей, и необязательно замещенной гидроксильной группой, например от 1 до 3 гидроксильных групп.
Еще предпочтительнее соединения, где R1 представляет собой линейную насыщенную углеводородную цепь, имеющую 9 атомов углерода, и соединения, где R2 представляет собой углеводородную цепь насыщенной или ненасыщенной естественно встречающейся жирной кислоты, такой как, например, углеводородная цепь олеиновой, линолевой, линоленовой, рицинолевой или фарнесиловой кислоты.
Соединения в соответствии с изобретением можно получить синтетическими способами, известными в литературе, в частности способом, описанным в ТО2002А000521 на имя заявителя, описание которого следует рассматривать как включенное в настоящее описание в качестве ссылки.
Этот способ включает реакцию олефинизации Виттига (см. Merck Index, XII ed., ONR-99 и указанные в нем ссылки), при которой илид фосфора (R"Р(Ar)3), где R" представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, включающую одну или несколько этиленовых или ацетиленовых ненасыщенных связей, и где Ar представляет собой фенил - взаимодействует с н-алкановой кислотой R'COOH, оксозамещенной в концевом положении, или сложным С1-С4алкиловым эфиром указанной оксозамещенной алкановой кислоты для получения продукта присоединения, состоящего из алкеновой кислоты R"=R'-СООН или ее сложного алкилового эфира (где термин «алкеновая» относится к присутствию этиленовой ненасыщеной связи, введенной в результате реакции Виттига), имеющего желательную длину цепи.
Количество атомов углерода в группе R" указанного выше илида фосфора может варьировать в широких пределах, в частности R" может совпадать с определенной выше группой R2.
Аналогичным образом длина цепи R' указанной выше н-алкановой кислоты, которая формилирована в концевом положении, или ее сложного алкилового эфира может варьировать в широких пределах и может быть выбрана как функция положения, в котором целевое соединение имеет первую двойную связь.
В частности, R' может иметь количество атомов углерода, соответствующее определению R1, приведенному выше, а конкретнее, может представлять собой 10-оксодекановую кислоту или соответствующий 10-оксодеканоат низшего алкила (предпочтительно этила).
Илид фосфора R"P(Ar)3 получают взаимодействием соответствующего галогенового производного (где галоген представляет собой преимущественно бром или хлор) с трифенилфосфином предпочтительно в ароматическом растворителе (толуоле) при нагревании кипячением с обратным холодильником; в конце реакции раствор концентрируют и соль фосфония осаждают предпочтительно простым эфиром.
Ввиду того, что в описанной выше реакции Виттига предпочтительно использовать в качестве реагента сложный алкиловый эфир, формилированный в концевом положении н-алкановой кислоты, способ ведет непосредственно к получению ненасыщенных соединений, используемых в пределах объема изобретения, имеющих функциональность сложного эфира. Соответствующие ненасыщенные кислоты можно получить из сложного эфира гидролизом в щелочной среде и из соответствующих соединений, имеющих функциональность первичного спирта, восстановлением сложного эфира, например, гидридом лития-алюминия.
Способ получения соединений, используемых в пределах объема изобретения, далее иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение сложного этилового эфира октакоза-10,19-диеновой кислоты
Способ синтеза иллюстрируется в следующей схеме, а связанные с ним стадии операций описаны в следующих ниже примерах 1a-1d.
Figure 00000001
NMO: N-окись N-метилморфолина.
Пример 1а. Сложный этиловый эфир ундеценовой кислоты
В двухгорлой колбе емкостью 100 мл 8 мл этанола и набранное на кончик шпателя количество пара-толуолсульфоновой кислоты добавляют к 15 г ундеценовой кислоты (81,4 ммоль), растворенной в 35 мл безводного толуола. Содержимое нагревают кипячением с обратным холодильником в течение 8 ч перегонным аппаратом Дина - Старка или Маркуссона, отделяя воду этерификации. Всю используемую химическую посуду предварительно сушат в печи при 120°С. Ход реакции контролируют TLC (тонкослойной хроматографией) (пластины из силикагеля), элюент - гексан/EtOAc, 7:3. Rf сложного эфира 0,67.
Процедура получения: продукт разводят EtOAc, промывают дважды смесью NaHCO3/Н2О 1:1, затем Н2О, и насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Получают 16,7 г (78,9 ммоль) (выход 97%). Любые микропримеси исходной кислоты можно устранить фильтрацией через слой окиси алюминия.
Пример 1b. 10-Оксодеканоат этила
В колбе емкостью 500 мл 2,5 мл 0,2 М раствора OsO4 в толуоле (0,005 эквивалента; 1,03 ммоль) и 24,13 г N-метилморфолин-N-оксида (1 эквивалент) добавляют к 43,67 г сложного этилового эфира ундеценовой кислоты (0,206 ммоль), растворенного в 100 мл смеси (1:1) Н2О/ацетон. Содержимое оставляют при перемешивании на 15 мин при 0°С во льду. Затем небольшими порциями добавляют 79,31 г NaIO4 (1,8 эквивалента; 0,37 ммоль) в течение периода 40 мин при окружающей температуре. После взаимодействия следует TLC (пластины из силикагеля), элюент - гексан/EtOAc, 7:3. Rf продукта 0,5.
Процедура получения: продукт фильтруют на воронке, имеющей агломерированную, пористую направляющую перегородку, разводят EtOAc, промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Затем продукт очищают на хроматографической колонке из силикагеля (СС), элюент - гексан/EtOAc, 9:1. Получают 38,3 г 10-оксодеканоата этила (179,2 ммоль) (выход 87%).
Пример 1с. Фосфониевая соль цис-1-бром-9-октадецена
В колбе емкостью 250 мл 1 эквивалент трифенилфосфина (24,6 г) добавляют к 29,8 г цис-1-бром-9-октадецена (0,09 ммоль), разведенного в 80 мл безводного толуола. Содержимое нагревают кипячением с обратным холодильником в нагревающем кожухе в течение 24 ч. Его охлаждают на бане из воды и льда в течение примерно 10 мин, а затем добавляют примерно 15 мл простого диэтилового эфира. Соль фосфония осаждается в большом количестве, и ее фильтруют на воронке, имеющей агломерированную, пористую направляющую перегородку, и промывают примерно 50 мл простого эфира. Получают 40,9 г жемчужного розового твердого вещества (71,2 ммоль). Выход 80%.
Пример 1d. Сложный этиловый эфир октакоза-10,19-диеновой кислоты
В двухгорлой колбе емкостью 1 л 31,9 г соли фосфония (56,0 ммоль) растворяют в 350 мл безводного ТГФ при перемешивании магнитной мешалкой в атмосфере азота. Всю используемую химическую посуду предварительно сушили в печи при 120°С. 1,05 эквивалента раствора BuLi (1,6 М в гексане) (34 мл) медленно добавляют по каплям; цвет реакционной смеси становится все более оранжево-красным, что указывает на образование илида. Примерно через 20 мин 5 мл раствора, содержащего 10,78 г 10-оксодеканоата этила (0,9 эквивалента; 50,4 ммоль) медленно добавляют по каплям; во время добавления альдегида цвет раствора становится желто-оранжевым. Содержимое оставляют на ночь при перемешивании магнитной мешалкой. Ход реакции контролируют TLC (пластины силикагеля), элюент - гексан/EtOAc, 9:1. Rf продукта 0,67.
Процедура получения: продукт разводят 0,1 н. раствором HCl и экстрагируют EtOAc; промывание осуществляют насыщенным раствором NaCl, а сушку осуществляют над Na2SO4. Получают 20,2 г продукта (45,1 ммоль). Выход 90%.
Пример 2. Октакоза-10,19-диеновая кислота
В колбе емкостью 100 мл 5,3 г сложного этилового эфира октакоза-10,19-диеновой кислоты (11,8 ммоль) в смеси с водным 3,5 н. раствором NaOH (30 мл) нагревают при 90°С в течение 2 ч. Ход реакции контролируют TLC (пластины из силикагеля), элюент - гексан/EtOAc, 8:2. Rf продукта 0,30.
Процедура получения: смесь подкисляют 1 н. HCl и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над Na2SO4. Получают 4,7 г октакоза-10, 19-диеновой кислоты (11,2 ммоль) Выход 95%.
Пример 3. Октакоза-10,19-диенол
Указанный выше спирт можно получить из сложного этилового эфира октакоза-10,19-диеновой кислоты (пример 1d) восстановлением, например, гидридом лития-алюминия.
Пример 4. Октакоза-10,19,22-триеновая кислота
Указанную выше кислоту, ее соответствующий сложный эфир (предпочтительно сложный этиловый эфир) и соответствующий первичный спирт можно получить процедурой, описанной в примерах 1-3, используя в качестве реагента в реакции Виттига фосфониевую соль 1-бром-9,12-октадекадиена (производное линолевого спирта).
Пример 5. Октакоза-10,19,22,25-тетраеновая кислота
Указанную выше кислоту, ее соответствующий сложный эфир (предпочтительно сложный этиловый эфир) и соответствующий первичный спирт можно получить следующей процедурой, описанной в примерах 1-3, используя в качестве исходного соединения в реакции Виттига фосфониевую соль 1-бром-9,12,15-октадекатриена (производное линоленового спирта).
Пример 6. 14,18,22-Триметилтрикоза-10,13,17,21-тетраеновая кислота
Указанную выше кислоту, ее соответствующий сложный эфир (предпочтительно сложный этиловый эфир) и соответствующий первичный спирт можно получить следующей процедурой, описанной в примерах 1-3, используя в реакции Виттига фосфониевую соль 1-бром-3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриена (производное фарнезола).
В целом, описанные соединения обладают большей активностью, чем соответствующие поликозанолы и поликозановые кислоты, и поэтому его можно с преимуществом использовать в области терапии, косметологии и питания (в частности, в качестве диетических питательных интеграторов), в которых обычно используют поликозанолы и поликозановую кислоту.
Описанные соединения имеют высокую степень противоокислительной активности и высокую степень активности при захвате свободных радикалов, что обеспечивает возможность их использования и в косметических, и в питательных композициях в качестве антиоксидантов, для предотвращения связанной с окислением порчи указанных композиций, и в косметических и дерматологических композициях для местного применения для профилактики и лечения повреждения кожи, вызванного свободными радикалами, такого как, в частности, применение для лечения и профилактики воздействий на кожу, вызывающих ее воспаление и старение.
Эти соединения также характеризуются более высокой гипохолестринемической и/или гиполипидемической активностью в дополнение к благоприятному воздействию на картину липопротеидов (увеличение уровня липоптротеидов высокой плотности, HDL) по сравнению с соответствующими поликозанолами; поэтому они подходят для использования при изготовлении лекарственных средств и фармацевтических композиций, которые можно применять для лечения и профилактики патологических состояний, связанных с гиперхолестеринемией и гиперлипидемией, таких как, например, сердечно-сосудистые заболевания ишемического или атеросклеротического типа, и заболеваний периферических сосудов, а также для профилактики и лечения патологических состояний, связанных с возросшей способностью тромбоцитов крови агрегироваться при пониженной оксигенации и питании ткани, таких как, например, периферические нейропатии, в частности диабетическая периферическая нейропатия.
Описанные соединения проявили высокую степень активности в восстановлении текучести мембран клеток-«теней» или тромбоцитов крови и в улучшении противоокислительных защитных механизмов плазмы, печени, мозга и сердца.
Поэтому фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения, можно применять в целом при лечении процессов старения, включая старение мозга, и дегенеративных заболеваний мозга, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, старческая деменция, потеря памяти и состояния спутанного сознания, а также состояния стресса и депрессии.
Еще один вид применения описанных соединений представляет собой терапевтическое лечение и профилактику ожирения, а также в композициях диетических, питательных интеграторов, направленных на потерю массы тела и профилактику и лечение целлюлита.
Описанные соединения можно также использовать при изготовлении композиций питательных интеграторов, предназначенных для увеличения силы мышц и подходящих для повышения физической тренированности у людей и животных.
Формы введения для фармацевтических композиций и диетических интеграторов представляют собой предпочтительно формы введения пероральным путем, такие как, в частности, таблетки, пастилки и капсулы, включающие носители и/или эксципиенты, которые фармацевтически приемлемы и для применения в области питания.
Соединения можно также применять в композициях, включающих другие активные ингредиенты, в частности противоокислительные витамины, такие как витамин В, липоевая кислота, витамин С, витамин В6, витамин В12.
Полезным также является использование соединений в сочетании с L-карнитином или его алканоиловым производным, в частности, при лечении указанных выше патологических состояний, вызванных измененным липидным метаболизмом.
Соединения, имеющие кислотную функциональность, можно применять в форме фармацевтически приемлемых солей или в форме три-, ди- и моноглицеридов, сложных эфиров фосфолипидов или также в виде солей с аминокислотами (такими как, например, аргинин, лизин, метионин, цистеин и им подобные).
Гипохолестеринемическая активность
Целью исследования является анализ гипохолестеринемической активности соединений октакозенола и октакозеновой кислоты по сравнению с активностью коммерческих поликозанолов природного происхождения.
Исследование проводили на самцах новозеландских белых кроликов (Harlan Italy, Correzzana), имеющих массу тела от 1 до 1,3 кг. Животных выдерживали в помещении с контролируемыми условиями (12-часовой цикл свет/темнота, относительная влажность 60% и температура 22°С) и давали им стандартный корм Harlan и воду без ограничения.
Кроликов взвешивали и произвольно распределяли на разные группы обработки и контроля, как показано в таблице 1. Через неделю брали образцы крови у всех животных из наружной краевой вены уха и измеряли уровни в крови холестерина, триглицеридов, HDL холестерина и LDL холестерина ("время 0", см. таблицу 2).
Таблица 1
Экспериментальные группы
Группа Количество кроликов Тип обработки
Отрицательный контроль 4 Стандартный рацион
Положительный контроль 4 Гипохолестеринемическая диета (D.IP.)
PSIIT 4 D.IP. + Поликозанолы S.I.I.T.
PGC 4 D.IP. + Поликозанолы Giellepi Chemicals
OLO 6 D.IP. + Октакозенол
OICO 6 D.IP. + Октакозеновая кислота
Гипохолестеринемическая диета была составлена в соответствии с Menendez et al. (1997) и описана Kroon et al. (1982).
Для всех групп эксперимента рацион ограничивали количеством 100 г/кормление в соответствии с указанными выше источниками информации.
Животные из группы отрицательного контроля получали стандартный корм; животных из группы положительного контроля и групп PSIIT, PGC, OLO и OICO выдерживали на гипохолестеринемической диете (D.IP.).
Параллельно животных из групп PSIIT, PGC, OLO и OICO ежедневно в течение 30 дней подряд обрабатывали одинаковыми веществами. Исследуемые соединения вводили перорально через специальную желудочную канюлю при дозе 50 мг/кг массы тела, в форме суспензии в воде/Tween 20 (суточный объем, вводимый каждому животному, 1 мл/кг массы тела/день) (Menendez et al., 1997). Животные групп отрицательного контроля и положительного контроля получали равный объем (1 мл/кг массы тела/день) смеси вода/Tween 20.
Должно быть понятно, что животные групп PSIIT и PGC получали определенное количество поликозанолов S.I.I.T. поликозанолов Giellepi Chemicals с содержанием активного вещества, которое соответствовало количеству октакозенола и октакозеновой кислоты (исследуемые соединения).
После 30 дней обработки брали образцы крови из наружной краевой вены и измеряли уровни в крови холестерина, триглицеридов, HDL холестерина и LDL холестерина. Результаты представлены в таблице 4.
Кроликов после взвешивания умерщвляли в соответствии с национальными и международными правилами путем инъекции (в/б) пентобарбитала натрия (50 мг/мл) и извлекали аорты (из выхода левого желудочка сердца примерно на 5 мм выше от раздвоения подвздошной кости) и помещали в 4% раствор формалина для анализа наличия атеросклеротических бляшек.
Таблица 2
Гематохимические параметры в начале обработки ("время 0")
Экспериментальная группа Холестерин, моль/л Триглицериды, моль/л HDL, моль/л
CTRL NEGa 1,79±0,41 1,57±0,43 0,72±0,22
CTRL POSa 1,71±0,35 1,46±0,22 0,61±0,19
PSIITa 1,89±0,46 1,57±0,43 0,79±0,21
PGCa 1,70±0,22 1,67±0,30 0,65±0,27
OLOb 1,85±0,38 1,61±0,38 0,70±0,24
OICOb 1,73±0,46 1,50±0,35 0,81±0,21
Указанные величины представляют собой средние значения ± стандартное отклонение от 4a или 6b независимых экспериментов
Таблица 3
Эффект различных обработок на массу тела животных
Экспериментальная группа Время 0, кг Время 30 дней, кг
CTRL NEGa 1,2±0,3 1,7±0,3
CTRL POSa 1,3±0,2 1,8±0,2
PSIITa 1,1±0,2 1,6±0,3
PGCa 1,1±0,1 1,7±0,4
OLOb 1.2±0.2 1,7±0,5
OICOb 1,0±0,1 1,6±0,6
Указанные величины представляют собой средние значения ± стандартное отклонение от 4a или 6b независимых экспериментов
Таблица 4
Эффект соединений на гематохимические параметры
Экспериментальная группа Холестерин, моль/л Триглицериды, моль/л HDL, моль/л LDL, моль/л
CTRL NEGa 1,87±0,38 1,66±0,49 0,67±0,23 0,53±0,23
CTRL POSa 4,27±1,05c 1,72±0,38 0,78±0,22 0,86±0,38c
PSIITa 3,20±0,96 1,80±0,71 0,73±0,26 0,77±0,321
PGCa 3,18±1,04 1,60±0,87 0,65±0,24 0,71±0,33
OLOb 2,72±0,83d 1,79±0,89 0,77±0,19 0,69±0,28d
OICOb 2,85±0,82d 1,74±0,70 0,70±0,25 0,70±0,26d
Указанные величины представляют собой средние значения ± стандартное отклонение от 4a или 6b независимых экспериментов
1:ADP использовали в качестве агониста (2,5 мкмоль/мл)
cp<0,01 относительно отрицательного контроля (Wilcoxon)
dp<0,05 относительно положительного контроля (Wilcoxon)
Обработка в разных условиях не оказывала специфического влияния на массу тела животных: увеличение массы в процессе экспериментов (0,5-0,6 кг) фактически является сопоставимым для разных экспериментальных ситуаций.
Данные показывают удивительный эффект на уровни LDL холестерина. Поиск атеросклеротических бляшек дал отрицательный результат как в группе положительного контроля, так и в группах, получавших D.IP. и исследуемые соединения; однако есть предположения, что уровни холестерина в крови, которые были обнаружены (примерно в два раза выше отрицательного контроля через четыре недели), не свидетельствуют об образовании атеросклеротических бляшек, поэтому отсутствие таких бляшек совместимо с полученными результатами.
Полученные результаты показывают, что испытываемые соединения (соединения по настоящему изобретению, OLO и OICO) обладают улучшенным гипохолестеринемическим эффектом по сравнению с коммерческими поликозанолами.

Claims (3)

1. Применение соединений формулы R2=R1-X, где R1 и R2 имеют всего от 23 до 35 атомов углерода, X представляет собой первичную спиртовую функциональную группу -СН2ОН или карбоксильную функциональную группу -СООН, R1 представляет собой насыщенную линейную углеводородную цепь, имеющую 9 атомов углерода, а R2 представляет собой линейную углеводородную цепь, которая является насыщенной или ненасыщенной, включающей от 1 до 4 этиленовых ненасыщенных связей, для получения композиций, которые могут быть использованы для лечения и профилактики гиперхолестеринемии.
2. Применение по п.1, где R2 представляет собой цепь насыщенной или ненасыщенной естественно встречающейся жирной кислоты.
3. Применение по п.2, где R2 представляет собой углеводородную цепь олеиновой, линолевой, линоленовой, рицинолевой или фарнесиловой кислоты.
RU2005100847/04A 2002-06-17 2003-06-16 Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания RU2331415C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2002TO000521A ITTO20020521A1 (it) 2002-06-17 2002-06-17 Procedimento per la preparazione di acidi policosanoici e policosanoli
ITTO2002A000521 2002-06-17
ITTO20021049 ITTO20021049A1 (it) 2002-12-03 2002-12-03 Composti ossigenati insaturi a lunga catena e loro impiego in campo terapeutico, cosmetico e nutraceutico.
ITTO2002A001049 2002-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005100847A RU2005100847A (ru) 2005-10-10
RU2331415C2 true RU2331415C2 (ru) 2008-08-20

Family

ID=29738175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005100847/04A RU2331415C2 (ru) 2002-06-17 2003-06-16 Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7649103B2 (ru)
EP (1) EP1515714B1 (ru)
CN (1) CN1665495A (ru)
AT (1) ATE439127T1 (ru)
AU (2) AU2003240187A1 (ru)
DE (1) DE60328785D1 (ru)
ES (1) ES2329888T3 (ru)
PT (1) PT1515714E (ru)
RU (1) RU2331415C2 (ru)
WO (2) WO2003106397A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005047221A1 (en) * 2003-11-17 2005-05-26 Dsm Ip Assets B.V. Process for the preparation of aliphatic primary alcohols and intermediates in such process
WO2006042835A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Dsm Ip Assets B.V. Process for the preparation of aliphatic primary alcohols and related intermediates in such process
WO2009133586A1 (ja) * 2008-04-28 2009-11-05 有限会社アンティアンティ アルツハイマー病の治療医薬
WO2010103549A2 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 Godavari Biorefineries Ltd A method of obtaining policosanols from natural material
FR2950061B1 (fr) 2009-09-11 2013-12-20 Coatex Sas Monomeres associatifs a base de polycosanols, epaississants associatifs correspondants et leurs utilisations
CN102115425A (zh) * 2009-12-30 2011-07-06 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种直链烯醇及其制备方法
JP5803031B2 (ja) * 2010-10-01 2015-11-04 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ペレチノインの向上した合成
JP5009451B1 (ja) * 2011-01-31 2012-08-22 日本臓器製薬株式会社 抗がん剤による末梢神経障害の予防又は治療剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU546872B2 (en) * 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-09-14 Norsk Hydro As Antihypertensive drug & method for production
CU22723A1 (es) * 1997-04-02 2002-02-28 Dalmer Lab Sa Mezcla de ácidos grasos primarios de alto peso molecular obtenidos de la cera de cana de azúcar y sus usos farmacéuticos
IT1294227B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione
CA2340223A1 (en) 1998-08-12 2000-02-24 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Nutritional compositions for preventing or treating hyperlipoproteinemia
EP1121928B1 (en) * 2000-01-31 2008-01-23 Härting S.A. Compositions containing phytosterol and policosanol esters of fatty acids for reducing blood cholesterol and triglycerides
JP2002069111A (ja) * 2000-06-13 2002-03-08 Japan Science & Technology Corp 重合分子鎖の作成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
- Eicosatetraenoic acid. (identity with arachidonic acid). RN 854251-31-3 CA. 34:35934 Original Reference No. 34:5411h-i,5412f Preparation of unsaturated higher alcohols. V. Composition of reaction product from the hydrogenation of the methyl ester of erucic acid. Komori, S. Kogyo Kagaku Zasshi, 43, Suppl. binding 122-5 (Unavailable) 1940. CODEN: KGKZA7. ISSN: 0368-5462. IT 854252-91-8P, 14-Docosen-1-ol. RL: PREP (Preparation). (prepn. of). RN 854252-91-8 CA. 30:21189 Original Reference No. 30:2782g-h The separation of selacholeic acid from cod-liver, "Sukeso-Dara"-liver, sci-whale and pilot-whale oils. Toyama, Yoshiyuki; Tsuchiya, Tomotaro Kogyo Kagaku Zasshi, 38, Suppl. binding 684-7 (Unavailable) 1935. CODEN: KGICZA7. ISSN: 0368-5462. IT 872278-30-3P, ξ-Tetracosenoic acid. RL: PREP (Preparation). (prepn. of). RN 872278-30-3 CA. 29:8396 Original Reference No. 29:1062e-g Unsaturated fat acids and their derivatives. XI. The configuration of eruco- and brassido-dibromobehenic acid. Maru *
DATABASE CAS on STN Online: RN 463-40-1 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 112-80-1 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 60-33-3 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 112-86-7 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 141-22-0 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 593-39-5 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 10417-94-4 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. RN 25574-96-3 REGISTRY. ED Entered STN: 16 Nov 1984. 38:20500 Original Reference No. 38:2930d-f The polyethylenic fat acids from the liver of Carcharodon carcharias. III. Separation and constitution of arachidonic acid C20H32O2. Baudart, Pierre Bull. soc. chim., 9, 919-22 (Unavailable) 1942. *

Also Published As

Publication number Publication date
US7649103B2 (en) 2010-01-19
AU2003240187A1 (en) 2003-12-31
WO2003105822A1 (en) 2003-12-24
RU2005100847A (ru) 2005-10-10
US20050234127A1 (en) 2005-10-20
CN1665495A (zh) 2005-09-07
DE60328785D1 (de) 2009-09-24
WO2003106397A1 (en) 2003-12-24
PT1515714E (pt) 2009-10-06
ATE439127T1 (de) 2009-08-15
AU2003240189A1 (en) 2003-12-31
WO2003105822A8 (en) 2004-04-08
EP1515714A1 (en) 2005-03-23
ES2329888T3 (es) 2009-12-02
EP1515714B1 (en) 2009-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI558395B (zh) 新穎的脂質化合物
RU2509071C2 (ru) Новые липидные соединения
EP2217224B1 (en) Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
TWI578984B (zh) 使用油脂化合物類之治療方法
JP5552314B2 (ja) 新規脂質化合物
JP2010509204A (ja) 脂肪酸アルコール
KR102644400B1 (ko) 비알코올성 지방간염의 예방 및/또는 치료를 위한 구조적으로 강화된 함황 지방산의 용도
US20100267828A1 (en) dha derivatives and their use as medicaments
RU2331415C2 (ru) Длинноцепочечные ненасыщенные оксигенированные соединения и их применение в области терапии, косметики и питания
KR20080105095A (ko) 지질 유도체
KR20180010181A (ko) Apo c3 의 저하를 위한 티아 옥소 화합물의 용도
JP4688502B2 (ja) チオクト酸のｌ−カルニチンとの塩基性塩
RU2507193C2 (ru) Альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar)
JP2005029554A (ja) 化学合成の共役型高度不飽和脂肪酸

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20110617