JP5009451B1 - 抗がん剤による末梢神経障害の予防又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じた末梢神経障害の予防又は治療のための炭素数10の脂肪酸エステルを有効成分として含有する薬剤を提供するものである。該化合物を有効成分とする本発明薬剤は、抗がん剤の投与によって引き起こされる末梢神経障害の予防又は治療のための薬剤として有用性の高いものである。
【選択図】図1
Description
(1)少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じる末梢神経障害の予防又は治療のための炭素数10の脂肪酸エステルを有効成分として含有する薬剤。
(2)前記脂肪酸エステルにおける脂肪酸がデセン酸である前記(1)記載の薬剤。
(3)前記デセン酸が2-デセン酸である前記(2)記載の薬剤。
(4)前記2-デセン酸がトランス-2-デセン酸である前記(3)記載の薬剤。
(5)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルキルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の薬剤。
(6)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルケニルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の薬剤。
(7)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがシクロアルキルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の薬剤。
(8)前記抗がん剤が微小管阻害剤である前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の薬剤。
(9)前記微小管阻害剤がタキサン系薬剤である前記(8)記載の薬剤。
(10)前記タキサン系薬剤がパクリタキセル又はドセタキセルである前記(9)記載の薬剤。
(11)前記タキサン系薬剤がパクリタキセルである前記(9)記載の薬剤。
(12)前記微小管阻害剤がビンアルカロイド系薬剤である前記(8)記載の薬剤。
(13)前記ビンアルカロイド系薬剤がビンクリスチンである前記(12)の薬剤。
(14)前記抗がん剤が白金製剤である前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の薬剤。
(15)前記白金製剤がオキサリプラチン又はシスプラチンである前記(14)記載の薬剤。
(16)前記末梢神経障害が急性又は慢性の疼痛、しびれ、知覚異常、知覚過敏又は感覚異常である前記(1)乃至(15)のいずれかに記載の薬剤。
(17)前記薬剤が注射剤である前記(1)乃至(16)のいずれかに記載の薬剤。
(18)前記薬剤が経口剤である前記(1)乃至(16)のいずれかに記載の薬剤。
(19)前記薬剤がシクロデキストリン包接体である前記(17)又は(18)の薬剤。
(20)前記薬剤が外用剤である前記(1)乃至(16)のいずれかに記載の薬剤。
(21)前記外用剤が貼付剤である前記(20)記載の薬剤。
(22)少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じる末梢神経障害の予防又は治療するために用いる前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステル。
(23)少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じる末梢神経障害の患者に前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステルの有効量を投与することを特徴とする、少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じる末梢神経障害の予防又は治療方法。
(24)少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じる末梢神経障害を予防又は治療するための医薬の製造における前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステルの使用。
アルキルアルコールは特に限定されるものではないが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert -ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イソドデシル等の炭素数1乃至12の直鎖状又は分岐状のアルキルのアルコールが挙げられる。
公知の縮合方法としては、例えば、炭素数10の脂肪酸とアルコールを、適当な縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・HCl等)の存在下に反応させることができる。反応は、通常溶媒(例えば、ジクロロメタン等)中で実施することができる。アルコールの使用量は、通常、炭素数10の脂肪酸1モルに対し、0.5〜2モル(好ましくは1〜1.5モル)である。
上記の反応終了後、公知の精製及び単離操作(例えば、抽出、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等)を用いて、目的化合物の炭素数10の脂肪酸エステルを得ることができる。
抗がん剤を投与した場合に生じる末梢神経障害に対する本発明薬剤の効果を、抗がん剤を動物に投与して惹起されるアロディニア(通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される痛み)等の痛覚過敏に対する本発明薬剤の作用によって調べた。
〔1〕パクリタキセル投与による痛覚過敏に対する効果
(1)実験動物の群編成
実験動物の6週齢雄性SD系ラットは、機械刺激に対する50%反応閾値(測定方法は後述)及び体重を測定し、1群8匹として下記の7群に群編成を行った。
・正常対照群
・発症対照群
・被験薬 0.25mg/kg/日予防投与群
・被験薬 0.50mg/kg/日予防投与群
・被験薬0.25mg/kg/日治療投与群
・被験薬0.50mg/kg/日治療投与群
・ガバペンチン30mg/kg/日治療投与群(陽性対照)
パクリタキセルとして6 mg/mLのタキソール(登録商標)注射液30 mg(ブリストル・マイヤーズ社製)を使用した。上記正常対照群以外の各群のラットに対し、生理食塩水で2mg/mLに希釈したパクリタキセルを2mg/kgの用量で1日おきに4回腹腔内投与し、パクリタキセル誘発末梢神経障害ラットを作製した。また、正常対照群には、タキソール(登録商標)注射液の溶媒であるCremophor EL(登録商標、Sigma社製)とエタノールの等量混合液を、生理食塩水で3倍に希釈した溶液にして同様に投与した。
被験薬の予防投与群には、パクリタキセル投与開始直後から13日後まで、0.25mg/kg/日又は0.50mg/kg/日の用量で化合物4を腹腔内に反復投与した。また、被験薬治療投与群及びガバペンチン治療投与群には、パクリタキセル投与開始14日後から27日後まで、0.25mg/kg/日若しくは0.50mg/kg/日の用量で化合物4を、30mg/kg/日の用量でガバペンチンを各々腹腔内に反復投与した。
底が金網の透明アクリルゲージに、上記(1)記載の7群のラットを入れ、約3分間馴化させた後に、右後肢の機械刺激に対する50%反応閾値を、パクリタキセル投与開始から3、7、14、21、28、35及び42日後に測定した。なお、被験薬の投与期間中は、被験薬の最終投与から24時間後に測定した。
測定は、Chaplanら(Journal of Neuroscience Methods、53巻、1号、55-63頁、1994年)及びDixonら(Annual Review of Pharmacology and Toxicology、20巻、441-462頁、1980年)の方法に準じ、フォン・フライフィラメント(von Frey filament、North Coast Medical Inc.製)を用いて行った。8本のフィラメント〔刺激荷重(g):0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕のうち、2.0gのフィラメントより開始し、軽度にフィラメントが湾曲する程度の力で2〜3秒間、足底に対し垂直に当て、後肢が逃避反応を示した場合を陽性反応とした。また、フィラメントを除去した瞬間に逃避した場合も陽性とした。陽性反応がみられた場合は1つ下の、反応がなかった場合は1つ上の強さのフィラメントで同様に刺激し、反応が陰性から陽性へ又は陽性から陰性へと変化した時点を最初の2反応とした。その後4回連続して同様のup-down法により刺激を行った。合計6回の刺激に対する反応を用いて、機械刺激に対する50%反応閾値を測定し、各群の平均値±標準誤差を算出した。なお、陽性反応がないまま15.0gの刺激まで行った場合は15.0g、陽性反応が0.4gまで続いた場合は0.25gを各々の50%反応閾値とした。
(1)実験動物の群編成
実験動物の6週齢雄性SD系ラットは、機械刺激に対する50%反応閾値及び体重を測定し、1群8匹として下記の7群に群編成を行った。
・正常対照群
・発症対照群
・被験薬 0.25mg/kg/日予防投与群
・被験薬 0.50mg/kg/日予防投与群
・被験薬0.25mg/kg/日治療投与群
・被験薬0.50mg/kg/日治療投与群
・プレガバリン10mg/kg/日治療投与群(陽性対照)
上記正常対照群以外の各群のラットに対し、ブドウ糖注射液で4mg/mLに溶解したオキサリプラチン溶液を4mg/kgの用量で1週間に2回、4週間にわたり計8回腹腔内投与し、オキサリプラチン誘発末梢神経障害ラットを作製した。また、正常対照群には、ブドウ糖注射液を同様に投与した。
被験薬予防投与群には、オキサリプラチン投与開始直後から27日後まで、0.25mg/kg/日又は0.50mg/kg/日の用量で被験薬(化合物4)を腹腔内に反復投与した。また、被験薬治療投与群又はプレガバリン治療投与群には、オキサリプラチン投与開始14日後から27日後まで、0.25mg/kg/日若しくは0.50mg/kg/日の用量で被験薬(化合物4)を腹腔内に反復投与し、また、同じ間、10mg/kg/日の用量でプレガバリンを経口にて反復投与した。
上記(1)記載の7群のラットを用いて、上記1.〔1〕(4)と同様にフォン・フライ試験を実施した。各群の50%反応閾値を、オキサリプラチンの投与開始前、並びに、投与開始から7、14、21、28、33及び40日後に測定した。各群の平均値±標準誤差を算出し、有意差の検定は、上記1.〔1〕(4)と同様に行った。
(1)パクリタキセル誘発末梢神経障害ラットの作製及び被験薬の投与
実験動物として6週齢雄性SD系ラット(1群6匹)を用い、上記1.〔1〕(2)と同様に、パクリタキセル誘発末梢神経障害ラットを作製した。被験薬は、パクリタキセルの投与開始18〜25日後又は20〜27日後の間に、いずれも0.3mg/kgとなるように腹腔内に単回投与した。
上記(1)記載のラットを用いて、上記1.〔1〕(4)と同様にフォン・フライ試験を実施し、各々の50%反応閾値を測定した。被験薬投与1時間後又は5時間後の50%反応閾値のうち高い方の50%反応閾値について、下記の式により、50%反応閾値の回復率(%)を算出した。
50%反応閾値の回復率(%)=〔(被験薬投与1時間後又は5時間後の50%反応閾値−被験薬投与前の50%反応閾値)÷(正常閾値−被験薬投与前の50%反応閾値)〕×100
この試験の結果の一例を表3に示す。
(1)本発明化合物のα-シクロデキストリン(CD)包接体の作製
化合物4の懸濁液(2.0mg/L)5mLと1%α-CD水溶液5mLを混ぜ、一晩攪拌し、化合物4のα-CD包接体を作製した。
実験動物の6週齢雄性SD系ラットは、1群6匹として下記の6群に群編成を行った。
・被験薬懸濁液 0.3mg/kg経口投与群
・被験薬懸濁液3mg/kg経口投与群
・被験薬0.3mg/kg を含有するα-CD包接体経口投与群
・被験薬3mg/kgを含有するα-CD包接体経口投与群
・α-CD経口投与群
・被験薬0.3mg /kg腹腔内投与群
上記1.〔1〕(2)と同様に、パクリタキセル誘発末梢神経障害ラットを作製した。被験薬として化合物4を用い、パクリタキセルの投与開始39日後に、被験薬懸濁液経口投与群又は被験薬を含有するα-CD包接体経口投与群に、被験薬換算値が0.3mg/kg又は3mg/kgとなる用量で経口にて単回投与し、被験薬腹腔内投与群には0.3mg /kgの用量で腹腔内に単回投与した。また、α-CD経口投与群には、α-CD溶液を15mg/kgの用量で経口にて単回投与した。
上記(2)記載のラットを用いて、上記1.〔1〕(4)と同様にフォン・フライ試験を実施し、各群の被験薬投与前、1、5、24時間後の50%反応閾値を測定した。また、各群のAUC(50%反応閾値の被験薬投与からの時間経過を表したグラフで描かれる曲線と横軸(時間軸)によって囲まれた部分の面積)を算出し、被験薬0.3mg/kg腹腔内投与群のAUCを100とした場合の各群の相対比を算出した。
この試験結果の一例を表4に示す。
Claims (21)
- 少なくとも1種の抗がん剤を含む薬剤の投与により生じた末梢神経障害の予防又は治療のための炭素数10の脂肪酸エステルを有効成分として含有する薬剤。
- 前記脂肪酸エステルにおける脂肪酸がデセン酸である請求項1記載の薬剤。
- 前記デセン酸が2-デセン酸である請求項2記載の薬剤。
- 前記2-デセン酸がトランス-2-デセン酸である請求項3記載の薬剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルキルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルケニルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがシクロアルキルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記抗がん剤が微小管阻害剤である請求項1乃至7のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記微小管阻害剤がタキサン系薬剤である請求項8記載の薬剤。
- 前記タキサン系薬剤がパクリタキセル又はドセタキセルである請求項9記載の薬剤。
- 前記タキサン系薬剤がパクリタキセルである請求項9記載の薬剤。
- 前記微小管阻害剤がビンアルカロイド系薬剤である請求項8記載の薬剤。
- 前記ビンアルカロイド系薬剤がビンクリスチンである請求項12記載の薬剤。
- 前記抗がん剤が白金製剤である請求項1乃至7のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記白金製剤がオキサリプラチン又はシスプラチンである請求項14記載の薬剤。
- 前記抗がん剤による末梢神経障害が急性又は慢性の疼痛、しびれ、知覚異常、知覚過敏又は感覚異常である請求項1乃至15のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記薬剤が注射剤である請求項1乃至16のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記薬剤が経口剤である請求項1乃至16のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記薬剤がシクロデキストリン包接体である請求項17又は18記載の薬剤。
- 前記薬剤が外用剤である請求項1乃至16のいずれか一項記載の薬剤。
- 前記外用剤が貼付剤である請求項20記載の薬剤。
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