KR101791648B1 - 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산은 병용처리하는 경우 파골세포의 분화를 억제할 뿐만 아니라 조골세포의 분화를 촉진하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킴으로써 골다공증 증상을 완화하는 효과가 우수하므로, 골다공증 예방 또는 치료에 안전하며 효과적인 의약품으로 유용하게 이용할 수 있다.

Description

알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating osteoporosis comprising aloe-emodin and omega-3 fatty acid}
본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
골다공증(osteoporosis)은 뼈의 강도가 약해져서 쉽게 골절되는 골격계 질환으로, 뼈의 강도는 뼈의 양과 뼈의 질에 의해서 결정된다. 우리 몸의 뼈는 내부에서 끊임없이 새로운 뼈가 형성되거나 제거되고 분해되는 활발한 활동이 이루어지고 있으나 여러 가지 원인에 의해 새로운 뼈가 제대로 형성되지 못한 상태에서 제거 및 분해되는 뼈의 양이 과도해질 때 뼈의 질량이 부족해지는 경우 '골다공증'의 상태가 된다. 골다공증이 원인이 되어 골절이 일어나는 주요한 부위는 허리, 팔, 고관절 등이며 골다공증이 있는 환자의 경우 외력이나 낙상 또는 외부의 충격이 없더라도 자체적으로 골절이 발생할 수도 있으며 이후에는 통증이 동반된다.
골다공증은 그 자체가 특별한 증상을 일으키는 것은 아니며 대개는 골절에 의해 발견된다. 골다공증이 있으면 골절의 위험성이 높은 상태이므로 사소한 충격에도 쉽게 골절되며, 특히 고령 환자의 경우 가볍게 넘어지는 것만으로도 쉽게 골절되고 일단 골절이 발생하면 해당 부위 및 주변부의 통증이 심해진다. 특히 고관절 골절의 경우 예후가 불량하여 1년 이내 사망하거나 장기간의 침상 생활로 이어지는 경우가 많다. 골다공증은 노년기에 발견되는 경우가 많지만 골다공증으로 진행되는 뼈의 감소가 이루어지는 시기는 중년기부터이다. 사람의 뼈는 20대 중반에 가장 단단하며 이후부터는 뼈의 형성은 적고 반면 뼈의 감소는 많아 점점 더 약해지게 된다.
현재 골다공증을 치료하여 골다공증을 완화할 수 있는 치료법은 없으며, 보존적 치료 및 투약을 통해 골밀도의 감소가 더 이상 진행되지 않도록 하는 방법이 사용되고 있다. 따라서 골다공증은 치료 이전에 미리 골다공증에 이르지 않도록 예방하는 것이 더욱 중요한 실정이다.
파골세포(osteoclast)는 골성분을 파괴하는 세포이며, 조골세포(osteoblast)는 세포와 골성분을 만드는 세포이다. 뼈는 살아 있는 조직이기 때문에 오래된 뼈는 일정하게 파괴되고 다시 새로운 뼈를 만들어내는 재형성 과정을 거친다. 이러한 과정 중에서 파골세포는 오래되어 불필요하게 된 뼈 조직을 파괴하여 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지할 수 있도록 도와주고 조골세포는 파괴된 뼈를 다시 재생시키는 역할을 한다. 이 작용은 하루 24시간 계속 일어나며 1년에 성인의 뼈의 약 10 내지 30%가 이런 식으로 다시 만들어진다. 그러므로 파골세포와 조골세포 간의 균형은 매우 중요하며, 이 균형은 여러 호르몬과 기타 몸의 화학 성분 등에 의해 조절된다. 폐경기 이후 여성이나 노인 남성의 경우 파골세포와 조골세포 간의 균형이 깨져 파골세포가 과다 증식해 뼈의 칼슘이 많이 빠져나가 골성분이 부족한 골다공증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 골다공증 예방과 치료를 위해서 파골세포에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다.
한편, 알로에(Aloe)는 노회 또는 나무노회라고도 하며, 알로에속(Aloe)에 속하는 식물 전체를 가리키거나 그 한 종을 가리킨다. 아프리카가 원산지이고, 전세계에 약 300종이 있다. 잎은 뿌리와 줄기에 달리며 어긋나고 반원기둥 모양이며 잎 가장자리에 날카로운 톱니 모양의 가시가 있고 밑 부분은 넓어서 줄기를 감싸며 로제트 모양으로 퍼진다. 잎 뒷면은 둥글고 앞면은 약간 들어간다.
알로에는 세균과 곰팡이에 대한 살균력이 있고 독소를 중화하는 알로에틴이 들어 있으며, 궤양에 효과가 있는 알로에우르신과 항암효과가 있는 알로미틴이 들어 있다고 알려져 있다. 이 밖에도 스테로이드, 아미노산, 사포닌, 항생물질, 상처치유 호르몬 및 무기질 등 다양한 성분이 들어 있다. 알로에는 과로로 인한 피로 회복과 과음으로 인한 숙취 해소 등에 효과가 있고, 알로에의 잎을 잘라두면 유난히 쓴 황색 물질이 흘러나오는데, 이것은 변비에 특히 효과가 있다. 민간에서는 알로에 잎의 액즙을 위장병에 내복하고 외상이나 화상 등에도 이용하며, 건성 피부와 지성 피부를 중성화시키고 피부 보습 효과가 있어 화장품 원료로도 쓰인다.
알로에-이모딘(Aloe-emodin; 1,8-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)anthraquinone, 3-Hydroxymethylchrysazine)은 알로에에 포함된 천연물질로서, 안트라퀴논 화합물이다. 알로에-이모딘은 일반적으로 알로에의 뿌리, 잎, 껍질에서 관찰된다. 종래, 알로에-이모딘은 인체 내에 대한 세포독성이 현저히 낮아 비만, 당뇨병 등의 대사성 질환의 개선 및 치료에 사용되었으며, 최근에는 암 억제 메커니즘이 알려지면서 항암제로서의 연구 또한 활발히 진행되고 있다. 그러나 알로에-이모딘의 골다공증에 대한 효과는 전혀 알려진바 없다.
한편, 오메가-3 지방산은 탄소 사슬의 끝에서 세 번째 탄소에서부터 이중 결합(C=C)이 시작되는 필수 불포화 지방산을 의미하며, 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA)이 이에 속한다. 리놀렌산계열의 지방산이라고 하는 경우도 있으며, ω-3 지방산 또는 n-3 지방산이라고 하는 경우도 있다. 오메가-3 지방산의 일반적인 공급원은 생선 기름과 일부의 아마씨 기름과 해조 기름과 같은 식물성 기름이며, 포유류는 오메가-3 지방산을 합성하지는 못하고, 탄소수가 18인 "짧은 사슬" 지방산인 ALA로부터 "긴 사슬" 지방산인 EPA(탄소수 20)와 DHA(탄소수 22)를 합성하는 제한적인 능력을 가지고 있다.
본 발명자들은 알로에-이모딘을 이용하여 보다 효과적으로 골다공증을 예방 또는 치료할 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산을 병용 투여할 경우 파골세포의 분화를 억제할 뿐만 아니라 조골세포의 분화를 촉진하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킴으로써 골다공증 증상을 완화하는 효과가 우수함을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 병용처리하는 경우, 파골세포의 분화를 억제할 뿐만 아니라 조골세포의 분화를 촉진하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킴으로써 골다공증 증상을 완화하는 효과가 우수하므로, 골다공증 예방 또는 치료에 안전하며 효과적인 의약품으로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1a는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 세포생존률을 확인하기 위하여 MTT 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 1b는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 트랩양성다핵세포의 형성 여부를 확인하기 위하여 TRAP 염색 및 분석을 수행한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 카텝신 K와 MMP-9의 유전자 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 카텝신 K와 MMP-9의 mRNA 발현량을 정량화한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 알칼리라인 포스페이트(alkaline phosphate) 활성 및 오스테릭스 단백질의 발현을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 알칼라인 포스페이트 활성 단백질과 오스테릭스 단백질의 발현량을 정량화한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골량의 증가를 mCT 주사 장치를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골밀도 및 골면적 비율(a)과 골 표면밀도 및 트라비큘라 수(trabecular number)(b)를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8a는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골량 감소의 억제를 H&E 염색을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8b는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골량 감소의 억제를 ES/BS의 비율을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 알로에-이모딘(Aloe-emodin)은 C15H10O5(1,8-Dihydroxy-3-(hydroxymethyl)anthraquinone, 3-Hydroxymethylchrysazine)의 구조식을 가지며, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112016055097726-pat00001
상기 알로에-이모딘은 알로에에 포함된 유효성분으로서, 통상적인 추출 및 분획 방법에 의해 알로에로부터 얻을 수 있고, 또는 유기 합성적인 방법으로 합성하거나 시판되는 시약을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서는 하기와 같은 방법을 통해 알로에-이모딘을 수득하였다. 먼저, 알로에를 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 다음, 추출액을 여과 및 농축하여 조추출물을 수득한다. 이때, 탄소수 1 내지 4의 알코올은 1 내지 100%(v/v)의 메탄올 또는 1 내지 100%(v/v)의 에탄올일 수 있으며, 1 내지 100%(v/v)의 메탄올이 더욱 바람직하다. 수득한 조추출물을 증류수에 현탁하고 헥산(hexane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), n-부탄올(n-butanol)로 순차 분획한다. 이들 분획들 중 클로로포름 분획물을 크로마토그래피하여 노란 분말형태의 알로에-이모딘을 수득하였다.
본 발명의 또 다른 유효성분인 오메가-3 지방산은 지방산의 메틸기 말단부터 3번째의 탄소가 이중결합을 갖는 불포화 지방산을 의미하는 것으로, 오메가-3 다가불포화지방산(ω3-PUFA)일 수 있으며, 상기 오메가-3 다가불포화지방산은 리놀렌산(linonenic acid), 에이코사펜타엔산(eicosa-pentaenoic acid; EPA), 도코사펜타엔산(docosa-pentaenoic acid; DPA) 및 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid; DHA)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
파골세포는 오래되어 불필요하게 된 뼈 조직을 파괴하여 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지할 수 있도록 도와주고 조골세포는 파괴된 뼈를 다시 재생시키는 역할을 한다. 이 작용은 하루 24시간 계속 일어나며 1년에 성인의 뼈의 약 10 내지 30%가 이런 식으로 다시 만들어진다. 그러므로 파골세포와 조골세포 간의 균형은 매우 중요하며, 이 균형은 여러 호르몬과 기타 몸의 화학 성분 등에 의해 조절된다. 그러나 골다공증과 같은 골 질환들은 이런 일련의 작용들이 발생되지 않고 골 흡수만 진행되어 그 균형이 무너진 상태이다. 따라서 골다공증의 치료 및 예방에서는 무엇보다 골 흡수의 억제 및 골 형성이 이뤄져야 됨을 알 수 있다.
상기 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산은 병용처리하는 경우 파골세포의 분화를 억제할 뿐만 아니라 조골세포의 분화를 촉진하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킴으로써 골다공증 증상을 완화하는 효과가 우수하다.
상기 골다공증(osteoporosis)은 뼈의 양이 감소하고 질적인 변화로 인해 뼈의 강도가 약해져서 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말한다.
상기 '예방'은 상기 조성물의 투여로 골다공증을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 상기 '치료'는 상기 조성물의 투여로 골다공증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산과 함께 골다공증 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 사용하여 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 제형으로 제제화할 수 있고, 여기에는 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산의 투여량은 알로에-이모딘 0.1~100 mg/kg/day 및 오메가-3 지방산 0.1~100 mg/kg/day 이다. 이를 주 2회 1~4 주기로 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 골다공증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 유효성분으로 함유하는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서, '식품'이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 유효성분은 골다공증의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 재료의 준비
알로에-이모딘은 Santa cruz biochnology(CAS : 481-72-1)에서 구매하였고, 오메가-3 지방산(캐나다산)은 EPA+DHA가 1,100mg 이상 포함된 베스처 오메가-3 골드를 구입하여 사용하였다. 실험에 사용된 DMEM(Dulbeccos modified Eagle's medium) 배양액은 Gibco(Gaithersburg, MD, USA)에서 구매하였으며, α-MEM(α-minimum essential medium)과 FBS(fetal bovine serum) 및 항균제(페니실린 G와 스트렙토마이신 설페이트)는 Hyclon(Logan, UT, USA)에서 제품을 구입하여 사용하였다. 또한 RANKL은 PeproTech(Rocky Hill, NJ, USA)에서 구입하여 사용하였다.
PCR 분석에 사용된 1차 항체인 안티-카텝신(anti-cathepsin), 안티-MMP-9 및 베타-엑틴(β-actin)은 Santa Cruz (CA, USA)에서 구매하여 실험에 사용하였으며, 웨스턴 블롯팅에 사용되는 ECL Plus 키트는 Amersham Biosciences(Piscataway, NJ, USA)에서 구입하였다. 다른 모든 시약들은 Sigma(St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 사용하였다.
실시예 2. 골다공증 동물모델의 제조
연구에 사용하기 위하여 6주령의 ICR 마우스(다물사이언스, 대전)를 구매하였으며, 전북대학교 동물실험관리 규정 및 실험 동물윤리 규정에 따라 사용되었다. 6주령 마우스는 각각 대조군(PBS 처리군), LPS 처리군(5 mg/kg, 골다공증 유발군), LPS+알로에-이모딘 처리군(25 mg/kg, 단독처리군), LPS+알로에-이모딘과 오메가-3 처리군(80 mg/kg, 병용처리군)으로 나눠 실험하였다. 약물은 구강을 통해 12일 동안 하루에 1회씩 투여하였으며 약물투여 1시간 전에 LPS를 채강 내(intraperitoneally) 투여 후 약물을 투여하였다. LPS는 12일 동안 3회에 걸쳐 각각 1일 그리고 4일 및 7일에 주사하였다.
실험예 1. 알로에- 이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리에 따른 세포생존율과 트랩양성다핵세포의 형성
알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 세포생존율을 확인하기 위해 MTT 분석을 수행하였다. 먼저, 쥐 대식세포주를 5x103 세포/웰로 분주하여 96-웰 플레이트(96 well plate)에 첨가한 후, 16시간 뒤에 알로에-이모딘(5 μM)과 오메가-3(100 μg/ml)를 병용하여 24시간 동안 처리한 후 생리식염수로 세척하였다. 그 후 배지에 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 100 mg/ml을 처리한 후, 37 ℃에서 2시간 동안 배양하였다. 배지를 제거 후, DMSO 200 μl를 첨가하여 10분 동안 배양하고, 540nm의 흡광도에서 측정하여 MTT 분석을 수행하였으며, 그 결과를 도 1a에 나타내었다.
도 1a에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘(5 μM) 또는 오메가-3(100 μg/ml) 단독처리 및 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시에 세포생존율에 미치는 영향은 없는 것으로 확인되었다. 이는 알로에-이모딘과 오메가-3가 각각 5 μM 및 100 μg/ml의 농도에서 세포생존율에 미치는 영향이 없음을 나타낸다.
또한, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 트랩양성다핵세포의 형성 여부를 확인하기 위하여, 주석산염 저항성 산성 포스파타아제 염색(TRAP staining)을 수행하였다. TRAP(tartrate-resistant acid phosphate) 염색은 Sigma의 TRAP 염색 키트의 프로토콜에 따라 수행되었으며, 라우 264.7 세포에 RANKL을 처리 후 각각 알로에-이모딘(5 μM), 오메가-3(100 μg/ml), 또는 알로에-이모딘(5 μM) + 오메가-3(100 μg/ml)를 처리하여 3개 이상의 핵을 포함하는 트랩 양성 다핵 세포를 광학현미경에서 카운팅 하였으며, 그 결과를 도 1b에 나타내었다.
도 1b에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 대식세포의 분화 시 형성되는 다핵세포의 억제가 유의적으로 더 높은 것으로 확인되었다(p<0.05). 이는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리가 골 흡수와 관련된 파골세포의 형성을 억제하는 것을 나타낸다.
실험예 2. 알로에- 이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리에 따른 파골세포의 분화 관련 유전자 발현의 억제
파골세포의 골 흡수 시 분화 후 골 흡수와 관련된 인자인 카텝신 K와 MMP-9이 증가한다. 따라서 파골세포의 분화 관련 인자의 억제는 파골세포에 의한 골 흡수를 억제한다. 따라서 파골세포 분화 여부를 확인하기 위하여, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리시 카텝신 K와 MMP-9의 유전자 발현을 확인하였다.
먼저, 상기 쥐 대식세포주에 알로에-이모딘(5 μM), 오메가-3(100 μg/ml), 또는 알로에-이모딘(5 μM) + 오메가-3(100 μg/ml)를 처리하였다. 상기 세포로부터 총 RNA를 Trizol(invitrogen) 제조사의 설명서에 부합되도록 분리하였다. 2 μl의 총 RNA는 SuperScriptTM First-Strand 합성계(인비트로겐)을 사용하여 역전사되었으며, 반응 생성물은 특이성 프라이머로 증폭되었고, 이용된 프라이머 서열은 하기 표 1에 나타내었다.
타겟 유전자 프라이머(앞방향, 뒷방향) Annealing Tm
(℃)		 PCR 주기
MMP-9
(NM_013599)		 5'-cgtcgtgatccccacttact-3'
5'-agagtactgcttgcccagga-3' 		57.5 36
카텝신 K
(NM_007802)		 5'-aggcggctatatgaccactg-3'
5'-ccgagccaagagagcatatc-3' 		57.5 26
베타-엑틴
(NM_007393)		 5'-ttctacaatgagctgcgtgt-3'
5'-ctcatagctcttctccaggg-3' 		50 26
PCR 생성물을 1.2-2.0% 아가로오스 겔로 분리하고, 에티디움 브로마이드(ethidium bromide)로 염색하였다. Phosphoimager와 Quantity One 소프트웨어(Version 4.3.1)(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 이용하여 정량화한 결과를 분석하였으며, 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 파골세포 분화 관련 유전자인 카텝신 K와 MMP-9이 RANKL 첨가에 의해 증가하였으나, 알로에-이모딘과 오메가-3를 병용처리한 경우 현저하게 억제됨을 확인하였다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 카텝신 K 및 MMP-9의 유전자 발현이 유의적으로 낮은 것을 확인하였다(p<0.05). 이는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 카텝신 K와 MMP-9의 유전자 억제를 통해 파골세포의 분화를 억제하는 것을 나타낸다
실험예 3. 알로에- 이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리에 따른 조골세포의 분화 관련 단백질 발현 증가
알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 조골세포의 분화 관련 인자인 알칼리라인 포스페이트(alkaline phosphate) 활성 및 오스테릭스 단백질의 발현을 웨스턴 블롯팅을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 조골세포 분화 관련 단백질인 알칼라인 포스페이트 활성 단백질과 오스테릭스 단백질이 알로에-이모딘과 오메가-3를 병용처리한 경우 현저하게 증가함을 확인하였다.
또한, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 알칼라인 포스페이트 활성 단백질과 오스테릭스 단백질의 발현 정도를 정량하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 알칼라인포스페이드 활성 단백질 및 오스테릭스 단백질의 발현이 유의적으로 높은 것을 확인하였다(p<0.05). 이는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리가 알칼라인포스페이드 활성 단백질과 오스테릭스 단백질 증가를 통해 조골세포의 분화를 촉진하는 것을 나타낸다
실험예 4. 골다공증 마우스 모델에서 알로에- 이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리에 따른 골 형성 향상
알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골량의 증가를 관찰하기 위하여 LPS에 의해 유발된 골다공증 마우스 모델을 이용하였다.
먼저, 상기 실시예 2에서 제조된 골다공증 마우스 모델을 희생하여 왼쪽 대퇴골(femurs)을 추출한 후, 골량 측정을 위하여 SkyScan1076 mCT scanner(Aartselaar,Belgium) 장비를 사용하였다. μCT 측정 조건은 Nepal 등(2013)의 논문을 참조하여 실시하였다. 전압과 x-ray 튜브는 각각 100 KV와 100 μA이며, 영상 획득을 위한 노출 시간은 240 ms의 조건으로 실시하였다. X-ray projection은 360°의 주사 각 회전(scanning angular rotation)으로 0.6-degree 간격으로 확보하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, LPS에 의한 골 소실이 나타났으며, LPS와 함께 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 대조군과 비슷한 골량을 나타내는 것을 확인하였다. 또한 이는 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 더욱 유의미한 결과를 나타내었다.
또한, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골 관련 인자의 발현을 확인하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 골 관련된 인자 분석 결과 골밀도(BMD; Bone mineral density), 골면적 비율(Percent bone volume), 골 표면밀도(Bone surface density) 및 트라비큘라 수(trabecular number)가 유의적으로 증가한 것을 확인하였다 (p<0.05).
또한, 상기 실시예 2에서 제조된 골다공증 마우스 모델을 희생하여 오른쪽 대퇴골(femurs)을 추출한 후, H&E(hema-toxylin and eosin) 염색을 통해 대퇴골 내 골량을 확인하였다. 먼저, 4℃에서 1일간 4%의 파라포름알데히드에 고정한 후 12% EDTA(pH 7.4)에서 23 주 동안 탈석회화(decalcified)를 수행하였다. 탈석회화된 대퇴골은 파라핀에서 고정(embedded) 후 5 μm의 슬라이스로 자른 후 H&E 염색을 실시하였으며, 그 결과를 도 8a에 나타내었다.
도 8a에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 LPS에 의한 골량의 감소를 억제하여 대조군과 비슷한 수준의 골량을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산의 병용처리시 골 손실에 미치는 영향을 관찰하기 위해 대퇴골 내 손실된 골량(ES, eroded bone surface) 대비 골량(BS, bone surface)의 비율을 확인하였으며, 그 결과를 도 8b에 나타내었다.
도 8b에 나타낸 바와 같이, 알로에-이모딘 또는 오메가-3 지방산 단독처리군에 비해 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리군의 경우 그 비율이 유의적으로 낮게 나타남을 확인하였다(p<0.05). 이는 알로에-이모딘과 오메가-3 지방산 병용처리가 골량을 증가시키는 것을 나타낸다.
이상의 실험 결과를 통하여, 본 발명에 따른 알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산은 독성이 없으며, 병용처리하는 경우 파골세포의 분화를 억제할 뿐만 아니라 조골세포의 분화를 촉진하여 골 형성을 증가시키고 골 흡수를 감소시킴으로써 골다공증 증상을 완화하는 효과가 우수함을 확인하였다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
1. 건강식품의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
알로에-이모딘 및 오메가-3 지방산 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (6)

  1. 알로에-이모딘(Aloe-emodin) 및 오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acid)을 유효성분으로 함유하는 파골세포 분화 억제를 통한 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알로에-이모딘은 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112016055097726-pat00002
  3. 제1항에 있어서, 상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)으로 구성되는 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 조골세포 분화를 촉진시키는 것을 특징으로 더 포함하는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 골 형성을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 알로에-이모딘(Aloe-emodin) 및 오메가-3 지방산(Omega-3 fatty acid)을 유효성분으로 함유하는 파골세포 분화 억제를 통한 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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