KR102372440B1 - 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비쑥 추출물은 파골세포의 분화 및 NFATc1의 활성을 억제하여 골대사성 질환으로 유발된 골소실을 예방 또는 치료하는 효능을 나타낸다.
상기 효능으로 인해 본 발명의 비쑥 추출물을 이용하는 경우 독성 및 부작용 없이 인체에 안전하게 사용할 수 있는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.

Description

비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 {Phamaceutical Composition Comprising an Extract of Artemisia scoparia for Preventing or Treating Metabolic Bone Disease-induced Bone Loss}
본 발명은 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
뼈는 골세포 (osteocyte), 파골세포 (osteoclast), 조골세포 (osteoblast)와 같은 뼈세포 (bone cell), 수산화인회석 (hydroxyapatite crystal), 교원질 섬유 (collagenous fibers), 글리코스아미노글리칸 (glycosaminoglycans)과 같은 뼈 기질 (bone matrix) 및 골수의 공동 (bone marrow cavity), 혈관 (vascular canals), 소관 (canaliculi), 골소강 (lacunae) 과 같은 공간으로 구성되어 있다. 뼈는 몸을 기계적으로 지지하고, 중요장기를 보호하며, 조혈작용 (hemopoeisis)에 필요한 미세 환경을 제공하고, 칼슘 및 여러 미네랄을 저장하는 역할을 한다.
뼈의 성장, 발달 및 유지는 일생을 거쳐 연속적으로 일어난다. 노화된 뼈는 파괴되고 이를 대신하여 새로운 뼈가 재형성(regeneration)된다. 이러한 교체(turnover)는 파골세포와 조골세포로 구성된 BMU(Basic Multicellular Units)에서 주로 일어나는데, 이 과정은 성장과 스트레스로 인한 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 뼈의 기능을 유지하게 하는 역할을 한다. 노화된 뼈의 파괴 또는 흡수는 파골세포가 수행한다. 반면, 새로운 뼈의 형성은 조골세포가 담당한다. 파골세포는 뼈의 표면에 부착하여 산과 분해효소를 분비함으로서 뼈를 구성하는 인회석 결정 및 교원질과 같은 뼈 기질 (bone matrix)을 제거하여 뼈를 파괴하고, 조골세포는 뼈 기질을 합성하여 분비하고 칼슘과 인의 농도를 조절하여 골격을 형성한다.
골대사성 질환은 생체 내에서 파골세포와 조골세포의 평형이 깨짐으로써 발생한다. 골대사성 질환의 대표적인 예로는 골다공증을 들 수 있다.
골다공증(osteoporosis)은 여러 가지 원인에 의하여 뼈의 질량이 감소하고 뼈 조직의 미세구조의 퇴화로 골절 위험이 지속적으로 증가하는 질환이다. 특히, 골다공증은 뼈를 구성하는 미네랄(특히 칼슘)과 기질이 감소한 상태이며, 골재형성의 균형이 깨져서 파골작용이 조골작용보다 증가된 상태에서 발생한다.
정상적인 뼈 내부는 그물망처럼 치밀한 구조를 이루고 있으나, 골다공증의 경우에는 구조 사이의 간격이 넓어지고 미세구조가 얇아져 약해짐으로써 조그만 충격에도 뼈가 쉽게 골절될 수 있는 상태로 진행된다.
골다공증은 크게 일차성 골다공증(primary osteoporosis)과 이차성 골다공증 (secondary osteoporosis)으로 분류된다. 일차성 골다공증은 폐경 후 골다공증 (postmenopausal osteoporosis), 노인성 골다공증 (age-related osteoporosis), 및 특발성 골다공증 (idiopathic osteoporosis)을 포함한다. 이차성 골다공증(secondary osteoporosis)은 연령에 상관없이 질병이나 약물로 인해 발생한다.
갱년기의 여성에는 여러 폐경 증후들이 나타나는데, 특히 에스트로겐의 감소로 인한 뼈에서 칼슘이 빠져나가 뼈의 질량이 감소하고 골 손실의 증가 등으로 골다공증의 발병률이 높아지게 된다. 최근 보건복지부 국민 건강 통계에 따르면 30세 이상에서 골다공증 유병률이 남성은 1 %, 여성은 9 %로 나타나, 여성 유병률이 남성 대비 9 배나 높게 나타났다.
한편， 다양한 암 환자에게서 골전이가 일어난다. 그 중, 유방암 환자에서 관찰되는 골 전이는 대부분 뼈를 파괴하는 골 용해성 골 전이(osteolytic metastasis)이다. 골 용해성 골 전이는 유방암 세포가 뼈에 직접적인 영향을 미치는 것이 아니라 파골 세포를 자극함으로써 일어나는 것으로 알려져 있다.
위와 같은 골 질환을 치료하기 위해 천연물로부터 질병을 예방 또는 억제할 수 있는 생리활성 물질에 대한 연구가 진행되고 있다. 특히 생리활성물질의 보고로 알려진 해양 식물의 탐색에 관한 연구 및 해조류로부터 질병을 억제하거나 개선시킬 수 있는 소재를 찾으려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
비쑥(Artemisia scoparia)은 바닷가 모래땅에서 자라는 다년초로서 사철쑥과 닮았으나 냄새가 다르다. 사철쑥은 줄기가 나무처럼 되어 있어 겨울철 에도 죽지 않지만 비쑥은 겨울철에 줄기가 완전히 말라 죽는 것이 특징이다. 비쑥은 한방에서는 거의 쓰지 않는 희귀한 풀이며， 인진쑥 및 큰비쑥 둥과 같은 종류의 쑥에 비해 연구가 거의 이루어지지 않았다.
대한민국 등록특허 제10-0768085호
본 발명자들은 골대사성 질환으로 유발된 골소실에 유효한 천연물 소재를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 비쑥 추출물이 파골세포의 분화 및 NFATc1의 활성을 억제하여 골대사성 질환으로 유발된 골소실에 대한 예방 또는 치료 효과를 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비쑥 추출물을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 비쑥 추출물을 유효성분으로 포함하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
비쑥(Artemisia scoparia)은 국화과(Compositae)의 쑥속(Artemisia)에 속하는 다년초 식물로서, 바닷가 모래땅에서 자라는 다년초로서 사철쑥과 닮았으나 냄새가 다르다. 사철쑥은 줄기가 나무처럼 되어 있어 겨울철에도 죽지 않지만 비쑥은 겨울철에 줄기가 완전히 말라 죽는 것이 특징이다. 비쑥은 한방에서는 거의 쓰지 않는 희귀한 풀이다.
파골세포는 조혈모세포의 단핵구로부터 유래되는 세포로서, 마우스의 RAW264.7 단핵구 세포는 RANKL(receptoractivator of nuclear factor κ (RANK) ligand)에 의해 융합하여 다핵 파골세포(multinucleated osteoclasts)로 분화된다. 이러한 분화 과정은 세포 외부의 RANKL이 RANK에 결합하여 미토겐 활성 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)의 활성을 촉진하고, 이는 NF-κ라는 전사인자가 핵 내로 들어가서 파골세포 분화와 관련된 TRAP(tartrate-resistant acid phosphatase), MMP-9(matrix metalloproteinase-9), c-Src 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 등의 발현을 증가시킴으로써 가능한데, 이러한 과정으로 형성된 다핵 파골세포는 무기질 골(mineralized bone)을 흡수할 수 있다. 또한, RANKL이 RANK에 결합하면 TRAF6(tumor necrosis factor receptorassociated factor 6)의 활성을 촉진시켜 MAPK, 또는 NF-κAP-1, NFATc1과 같은 전사인자들의 활성을 촉진시킨다. 특히, 파골세포의 생존 및 골 흡수 능력에서 중요한 역할을 하는 신호전달 분자로 밝혀진 ERK와 NF-κ에 의해 파골세포 분화에 특이적인 AP-1 또는 NFAT가 조절될 수 있다고 보고되어 있다. 따라서, RANKL에 의해 활성화되는 신호전달 경로의 차단은 골다공증을 비롯한 골 질환의 치료를 위한 치료적 접근 방법 중의 하나로 인지되고 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 골대사성 질환은 골다공증(osteoporosis), 파제트병(paget disease), 치주질환(periodontal disease), 골전이암(metastatic cancer), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 뼈전이암(bone metastatic cancer), 고형암 뼈전이, 고형암 뼈전이에 의한 근골격 합병증, 악성종양으로 인한 과칼슘혈증, 다발성 골수증, 원발성(primary) 뼈종양, 퇴행성 관절염, 염증성 치조골 흡수 질환 및 염증성 뼈흡수 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 효과는 비쑥 추출물이 파골세포 분화 억제 효과를 가짐으로써 발생하는 것으로 특별히 상기 종류의 질환에만 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 골대사성 질환의 증상이 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 명세서에서 용어 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 골대사성 질환의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "추출물"은 당업계에서 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 비쑥 추출물은 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예컨대, 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 비쑥 추출물에 포함되는 것이다.
본 명세서에서 용어 "유효성분으로 포함하는"이란, 비쑥 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 포함된 비쑥 추출물은 천연식물재료로서 세포 독성이 없다. 본 발명의 조성물에 포함된 비쑥 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-1000 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상(subject)에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비 경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 유효성분을 표적 세포, 조직 또는 기관으로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "대상(subject)"은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 이용되는 비쑥 추출물은 비쑥에 추출용매를 처리하여 수득하는 경우에는, 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은, (i) 물, (ii) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올), (iii) 아세트산, (iv) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (v) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다.
비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF를 포함한다.
본 발명에서 비쑥 추출시, 열수 추출법, 냉침 추출법, 환류추출법, 상온 추출법, 또는 초음파 추출법을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 추출 용매를 비쑥에 처리하여 추출한 비쑥 추출물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 에탄올 용액 추출물이다. 상기 에탄올 용액은 특별한 언급이 없는 한 에탄올 수용액을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 에탄올 용액의 농도는 30 내지 100 부피%이다.
보다 구체적으로는 상기 에탄올 용액의 농도는 40 내지 100 부피%, 50 내지 100 부피%, 60 내지 100 부피%, 70 내지 100 부피%, 80 내지 100 부피%, 90 내지 100 부피%, 30 내지 95 부피%, 40 내지 95 부피%, 50 내지 95 부피%, 60 내지 95 부피%, 70 내지 95 부피%, 80 내지 95 부피%, 90 내지 95 부피%, 30 내지 90 부피%, 40 내지 90 부피%, 50 내지 90 부피%, 60 내지 90 부피%, 70 내지 90 부피%, 80 내지 90 부피%, 30 내지 80 부피%, 40 내지 80 부피%, 50 내지 80 부피%, 60 내지 80 부피%, 70 내지 80 부피%, 30 내지 70 부피%, 40 내지 70 부피%, 50 내지 70 부피%, 60 내지 70 부피%이다. 바람직하게는 상기 에탄올 용액의 농도는 90 내지 100 부피%이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 80 ℃ 내지 100 ℃에서 열수 추출한 열수 추출물이다. 더욱 구체적으로 상기 비쑥 추출물은 70 ℃ 내지 100 ℃, 60 ℃ 내지 100 ℃, 50 ℃ 내지 100 ℃, 80 ℃ 내지 110 ℃, 70 ℃ 내지 110 ℃, 60 ℃ 내지 110 ℃, 50 ℃ 내지 110 ℃, 80 ℃ 내지 120 ℃, 70 ℃ 내지 120 ℃, 60 ℃ 내지 120 ℃, 50 ℃ 내지 120 ℃, 80 ℃ 내지 130 ℃, 70 ℃ 내지 130 ℃, 60 ℃ 내지 130 ℃, 50 ℃ 내지 130 ℃에서 열수 추출한 열수 추출물이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 80 ℃ 내지 100 ℃에서 10분에서 20분동안 열수 추출한 열수 추출물이다. 더욱 구체적으로 상기 비쑥 추출물은 80 ℃ 내지 100 ℃에서 10분에서 25분동안, 80 ℃ 내지 100 ℃에서 10분에서 30분동안, 80 ℃ 내지 100 ℃에서 5분에서 20분동안, 80 ℃ 내지 100 ℃에서 5분에서 25분동안, 80 ℃ 내지 100 ℃에서 5분에서 30분동안 열수 추출한 열수 추출물이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 파골세포의 분화를 억제한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 NFATc1의 활성화를 억제한다.
본 명세서에서 용어 "활성화"란 해당 유전자가 발현되거나, 발현 되어 기능성이 있는 해당 유전자의 단백질을 생산하는 것을 의미한다. 또한 "활성화를 억제"한다는 것의 의미는 해당 유전자가 발현되지 않거나 발현되더라도 기능성이 있는 해당 유전자의 단백질을 생산하지 않는 것을 의미하거나, 그 발현수준이 현저하게 낮아 실질적으로 발현되지 않는 것도 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 비쑥 추출물은 TRAP，DC-STAMP 및 Cathepsin K로 이루어진 군에서 선택되는 유전자의 발현을 억제한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 비쑥 추출물을 유효성분으로 함유하는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다. 예컨대 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 비쑥 추출물뿐 만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 비쑥 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함할 수 있다.
발명의 조성물에 포함된 비쑥 추출물은 천연식물재료로서, 오랫동안 식용 및 민간약으로 사용되어 왔던 것이므로 이로부터 추출된 본 발명의 추출물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없을 것으로 예상할 수 있다. 따라서, 비쑥 추출물은 의약품, 식품 조성물로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 동물의약품 및 기능성 사료로도 개발이 가능하다.
본 발명의 식품 조성물에 포함되는 비쑥 추출물의 추출에 관한 내용은 상기 약제학적 조성물에 포함되는 비쑥 추출물의 추출에 관한 내용과 동일하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
비쑥 추출물은 파골세포의 분화 및 NFATc1의 활성을 억제하여 골대사성 질환으로 유발된 골소실을 예방 또는 치료하는 효능을 나타낸다.
상기 효능으로 인해 본 발명의 비쑥 추출물을 이용하는 경우 독성 및 부작용 없이 인체에 안전하게 사용할 수 있는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 골대사성 질환으로 유발된 골소실 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 마우스 대식세포에서 비쑥 열수 추출물의 파골세포 분화 억제 효과에 대해 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸다.
도 2는 마우스 대식세포에서 비쑥 에탄올 추출물의 파골세포 분화 억제 효과에 대해 현미경으로 관찰한 결과를 나타낸다.
도 3은 마우스 대식세포에서 비쑥 열수 추출물의 파골세포 분화 관련 유전자 발현에 대한 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 마우스 대식세포에서 비쑥 에탄올 추출물의 파골세포 분화 관련 유전자 발현에 대한 억제 효과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량)%, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예
실시예 1: 비쑥 추출물 제조 방법
비쑥 지상부는 2018년 9월에 전라남도 신안군 중도면에서 채취하여 사용하였고，실시예 1-1과 실시예 1-2에 기재된 제조방법을 통해 비쑥추출물을 제조하였다.
실시예 1-1. 비쑥 열수추출물의 제조
신선 비쑥 지상부 50 g에 90 ℃의 열수 2.5 L를 가하여 호모게나이저로 분쇄한 다음 15분 동안 90 ℃를 유지하면서 열수 추출하였으며， 이후 부직포로 여과하여 열수추출여액을 얻었다. 또한 잔사에 90 ℃이상의 열수 1 L를 가하여 동일 방법으로 재차 추출 및 여과하였다. 2회에 걸쳐 얻어진 열수 추출 여액은 아스피레이터 (CCA-1110， Eyela, Tokyo, Japan)가 장착된 진공농축기 (A-3S ， Eyela, Tokyo, Japan)를 사용하여 45 ℃에서 감압 농축하여 비쑥 열수추출물을 제조하였다.
실시예 1-2. 비쑥 에탄올 추출물의 제조
신선 비쑥 지상부 100 g를 95 % 에탄올 2.5 L를 가하여 호모게나이저로 분쇄한 다음 상온에서 24시간 동안 추출하였으며， 여과지 (No. 2, Whatman)로 여과를 행하여 에탄올추출여액을 얻었다. 또한 95 % 에탄올 1L를 가하여 동일 방법으로 재차 추출 및 여과하였다. 얻어진 에탄올 추출 여액은 아스피레이터 (CCA-1110, Eyela, Tokyo, Japan)가 장착된 진공농축기(A-3S， Eyela, Tokyo, Japan)를 사용하여 45 ℃에서 감압 농축하여 비쑥 에탄올 추출물을 제조하였다.
실시예 2: 비쑥 열수 및 에탄올 추출물 이용한 골 질환 예방 또는 치료 효과에 대한 실험
실시예 2-1. 골수 유래 대식세포(BMDMs， bone marrow-derived macrophages) 분리 및 배양
8 내지 12 주령 사이의 C57BL/6 마우스의 대퇴골(femur)에서 골수를 분리하고, 10% FBS (Fetal bovine serum) 및 1% 페니실린과 대식세포(macrophage)로 분화시키기 위한 M-CSF (Macrophage-colony stimulating factor) 25 ng/ml가 첨가된 MEM alpha 배지에 도말하여 3 일 동안 37 ℃및 5% CO2 조건의 인큐베이터에서 배양하여 골수 유래 대식 세포 (BMDMs)를 얻었다.
상기 골수 유래 대식세포를 2x105 cells/well의 밀도로 12 well- plate에 24시간 동안 배양하였다.
실시예2-2. 비쑥 추출물의 파골세포 분화에 대한 억제 평가 (TRAP staining)
마우스 대식세포를 12 well plate에 2x105 cells/well의 밀도로 10% FBS, 1% PS 및 M-CSF (25 ng/ml)가 첨가된 배지에 24 시간 동안 배양 후， 같은 조성의 배지로 교체해준 후 비쑥 열수 및 에탄올 추출물을 각각 6.125, 12.5, 25, 50 μg/ml의 농도로 2 시간 동안 처리하였다. 이후 RANKL을 처리하여 24 시간 동안 유지하였다. 위와 같은 방법으로 세포를 4 일간 분화하였다. 이후 파골세포의 세포 화학적 표지 효소인 TRAP(Tartrate resistance acid phosphatase)에 발색성 기질을 첨가하여 핵을 염색하였고 핵이 3개 이상으로 다핵화 된 세포를 관찰하고 정량화 하였다.
대식세포에 RANKL을 처리하면 RANK에 결합하며 TRAP 양성 세포로 분화하게 되는데，이 TRAP 양성 세포에 RANKL, TNF-α와 같은 염증인자로 자극하면 세포끼리 융합되어 다핵성 TRAP 양성세포로 분화한다.
도 1 과 2에서 확인할 수 있듯이， 상기 대식세포에 RANKL을 처리했을 때 파골세포로의 분화가 증가하였고， 비쑥 열수 및 에탄올 추출물을 처리한 경우 농도 의존적으로 파골 세포의 수가 현저히 감소하였음을 확인하였다. 특히 열수 추출물 50 μg/ml와 에탄올 추출물 20 μg/ml농도에서 유의적으로 파골세포가 감소된 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 비쑥 열수 및 에탄올 추출물은 파골세포로의 분화를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
실시예 2-3. 비쑥 추출물의 파골 세포 분화에 대한 유전자 발현 억제 평가 (Real-time PCR)
마우스 대식세포에 RANKL 및 비쑥 추출물을 처리했을 때 파골세포 분화에 관련하는 유전자인 TRAP, Cathepsin K, DC-STAMP, NFATc1에 대한 유전자 발현을 real-time PCR을 통해 확인하였다. 마우스 대식세포를 12 well plate에 2x105 cells/well의 밀도로 10% FBS, 1% PS 및 M- CSF (25 ng/ml)가 첨가된 배지에 24 시간 배양 후， 같은 조성의 배지로 교체해준 후 열수 추출물 50 μg/ml와 에탄올 추출물 20 μg/ml를 2 시간 동안 처리해 주었다. 이후 RANKL을 처리하여 24 시간 동안 반응시켰다. 위와 같은 방법으로 4 일간 분화시킨 후 Easy-blue 용액을 이용하여 세포내 RNA를 분리하고 RNA 정량값을 토대로 RT premix를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA는 primer를 이용하여 real-time PCR을 통해 증폭시켰다. 사용된 primer는 mouse TRAP, Cathesin K, DC-STAMP, NFATc1 (표1)이고 control 유전자인 GAPDH와 비교하여 상대적 양을 비교하였다.
서열번호 명칭 서열 (5'-3')
1 TRAP 정방향 프라이머 CTGGAGTGCACGATGCCAGCGACA
2 TRAP역방향 프라이머 TCCGTGCTCGGCGATGGACCAGA
3 DC-STAMP 정방향 프라이머 CCAAGGAGTCGTCCATGATT
4 DC-STAMP역방향 프라이머 GGCTGCTTTGATCGTTTCTC
5 Cathepsin K 정방향 프라이머 GGCCAACTCAAGAAGAAAAC
6 Cathepsin K 역방향 프라이머 GTGCTTGCTTCCCTTCTGG
7 NFATc1 정방향 프라이머 CTCGAAAGACAGTGGAGCAT
8 NFATc1 역방향 프라이머 CGGCTGCCTTCCGTCTCATAG
대식세포에 RANKL을 처리하면 대식세포는 RANK에 결합하여 TRAP 양성인 다핵화된 파골세포로 분화한다. 또한 대식세포는 파골세포로 분화하는데 중요한 전사 인자인 NFATc1을 활성화시키고 파골세포분화기전 (osteoclastogenesis)에 관여하는 TRAP， Cathepsine K, DC-STAMP의 발현이 증가하였다.
도 3, 4와 표 2, 3에서 확인할 수 있듯이, RANKL처리에 의하여 증가된 TRAP， Cathepsin K, DC-STAMP， NFATc1의 발현은 비쑥 열수 및 에탄올 추출물의 처리에 의해서 감소하였다. 이로부터 상기 추출물이 전사인자인 NFATc1의 활성을 감소시키고， 파골세포분화기전 관련 유전자인 TRAP，DC-STAMP, Cathepsin K의 발현을 감소시킴으로써， 파골세포로의 분화를 억제시킴을 확인할 수 있었다.
RANKL - - + +
비쑥 열수 추출물 - + - +
유전자 유전자의 상대적인 발현량
TRAP 1 2 600 113
Cathepsin K 1 2 5826 771
DC-STAMP 1 3 148 39
NFATc1 1 1 4 3
RANKL - - + +
비쑥 열수 추출물 - + - +
유전자 유전자의 상대적인 발현량
TRAP 1 1 465 70
Cathepsin K 1 3 3361 522
DC-STAMP 1 1 509 117
NFATc1 1 2 14 4
하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 5. 건강 식품의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
실시예 1-1의 비쑥 열수 추출물 또는 실시예 1-2의 비쑥 에탄올 용액 추출물 1,000 mg
구연산 1,000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<110> INDUSTRY FOUNDATION OF CHONNAM NATIONAL UNIVERSITY <120> Phamaceutical Composition Comprising an Extract of Artemisia scoparia for Preventing or Treating Metabolic Bone Disease-induced Bone Loss <130> PN190247-D1 <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TRAP Forward primer <400> 1 ctggagtgca cgatgccagc gaca 24 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TRAP Reverse primer <400> 2 tccgtgctcg gcgatggacc aga 23 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DC-STAMP Forward primer <400> 3 ccaaggagtc gtccatgatt 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DC-STAMP Reverse primer <400> 4 ggctgctttg atcgtttctc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Cathepsin K Forward primer <400> 5 ggccaactca agaagaaaac 20 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Cathepsin K Reverse primer <400> 6 gtgcttgctt cccttctgg 19 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NFATc1 Forward primer <400> 7 ctcgaaagac agtggagcat 20 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> NFATc1 Reverse primer <400> 8 cggctgcctt ccgtctcata g 21

Claims (6)

  1. 비쑥 열수 추출물 또는 비쑥 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증(osteoporosis) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비쑥 열수 추출물은 80 ℃ 내지 100 ℃에서 열수 추출한 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비쑥 에탄올 추출물은 60 내지 100 부피%의 에탄올 용액을 처리하여 추출한 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 NFATc1의 활성화를 억제하는 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 TRAP， DC-STAMP 및 Cathepsin K로 이루어진 군에서 선택되는 유전자의 발현을 억제하는 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 비쑥 열수 추출물 또는 비쑥 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증(osteoporosis) 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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