KR100654903B1 - 인진, 갈근 및 차조기를 포함하는 항염 또는 연골 재생용 조성물 - Google Patents
인진, 갈근 및 차조기를 포함하는 항염 또는 연골 재생용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 연골 재생, 소염 및 진통 작용 등 관절 건강에 도움을 주는 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 인진, 갈근 및 차조기를 포함하며 연골 재생, 소염 및 진통 작용 등 효과를 갖는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 항염증 작용, 소염 진통작용, 관절 조직 분해 효소 억제 작용, 염증 유발 관련 효소 억제 작용, 발부종 억제 등에 효과가 있어 건강 기능 식품으로서 연골 재생 또는 골관절염 치료에 도움을 줄 수 있다.
인진 추출물, 갈근 추출물, 차조기 추출물, 프로테오글리칸, 프로스타글란딘, 메트릭스 메탈로프로테아제, 사이클로옥시게나제 2, 골관절염, 관절.
Description
도 1-a 내지 1-c는 골관절염을 유도한 토끼의 연골 조직 세포에서 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 조성물을 처리한 후 생성된 일산화질소의 총량을 나타낸 것이다. CM은 골관절염을 유도한 후 생성된 대조군의 일산화질소의 총량을 나타낸 것이다.
도 2는 실험예 1에서 CM에 의하여 골관절염을 유도한 토끼의 연골 조직 세포에 실시예 4의 조성물을 100, 200, 300 ug/ml로 처리한 후 생성된 프로스타글란딘 E2의 총량을 나타낸 것이다. CM은 골관절염을 유도한 후 생성된 대조군의 프로스타글란딘 E2의 총량을 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 1에서 CM에 의하여 골관절염을 유도한 토끼의 연골 조직 세포에 실시예 4의 조성물을 100, 200, 300 ug/ml로 처리한 후 분해된 프로테오글리칸의 총량을 나타낸 것이다. CM은 골관절염을 유도한 후 분해된 대조군의 프로테오글리칸 의 총량을 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 1에서 CM에 의하여 골관절염을 유도한 토끼의 연골 조직 세포 에 실시예 4의 조성물을 100, 200, 300 ug/ml로 처리한 후 활성화된 MMP-9의 총량을 나타낸 것이다. CM은 골관절염을 유도한 후 활성화된 대조군의 MMP-9의 총량을 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 1에서 CM에 의하여 골관절염을 유도한 토끼의 연골 조직 세포에 실시예 4의 조성물을 100, 200, 300 ug/ml로 처리한 후 발현되는 COX-2의 총량을 나타낸 것이다. CM은 골관절염을 유도한 후 발현된 대조군의 COX-2의 총량을 의미한다.
도 6은 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 연골 재생에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 관절 활액의 양적 변화에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 관절 활액 내의 프로테오글리칸에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 관절 활액 내의 총단백질에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 관절 활액 내의 프로스타글란딘 E2에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 4의 조성물이 골관절염 증상을 갖는 동물 모델에서 관절 조직의 사프라닌 염색 결과와 활액막 세포 분포 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 4의 조성물이 마우스에서 통증 억제 정도에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 4의 조성물이 랫트에서 발 부종의 억제 정도에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
[산업상 이용분야]
본 발명은 연골 재생, 소염 및 진통 작용 등 관절 건강에 도움을 주는 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 인진, 갈근 및 차조기를 포함하며 연골 재생, 소염 및 진통 작용 등 관절 건강에 도움을 주는 조성물에 관한 것이다.
[종래기술]
인간을 비롯한 모든 호기성 생물체는 산소를 이용한 에너지 대사 과정에서 발생하는 활성 산소의 상해에 대하여 자기 방어기구를 구비하고 있지만, 조직의 방어능을 초월한 활성산소의 생성은 관절염 등 여러 질환의 원인이 되고 있다.
상기 활성산소는 가장 안정한 형태의 산소인 삼중항 산소(3O2)가 산화, 환원 과정에서 환원되어 생성되는 일중항 산소인 수퍼옥사이드 음이온(Superoxide anion, 1O2-)과 과산화수소(H2O2), 아히드록시라디칼(·OH)과 같은 자유라디칼로서, 이들은 단백질, DNA, 효소 및 T 세포와 같은 면역계통의 인자를 손상시켜 각종 질병을 유발시킨다. 이러한 이유로 항산화제의 개발연구가 활발히 진행되어 예방적 항산화제인 수퍼옥사이드 디스무테이즈(Superoxide dismutase), 카탈레이즈(Catalase), 글루타티온 페록시데이즈(Glutathioneperoxidase)등과 같은 항산화 효소와 천연 항산화제인 비타민 E, 비타민 C, 카로테노이드(Carotenoid), 글루타티온(Glutathione) 및 합성 항산화제인 부틸히드록시 아니졸(t-Butyl-4-hydroxyanisole; BHA) 디부틸 히드록시 톨루엔(3,5-(t-Butyl)-4-hydroxytoluene; BHT) 등 많은 항산화제가 알려져 있다. 그러나 천연 항산화 효소는 노화에 따라 활성산소에 대한 방어능력이 저하되고, 합성 항산화제는 돌연변이를 유발하거나 독성 등의 문제가 있어 안전하고 효과적인 천연 항산화제의 개발이 절실히 요청되고 있다.
염증성 질환이란 세균의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 의미한다. 염증을 유발하는 효소인 시클로옥시게나제(COX)는 2종류가 알려져 있다. 이 중 COX-1는 염증부위뿐 아니라, 정상적인 인체 여러 장기와 조직, 즉, 위장관 또는 신장 등에서 프로스타글란딘(Postaglandin; 이하 PG)의 물질을 생성하는데에도 관여한다. 이에 비하여 COX-2는 염증이 있는 부위에서만 작용하는 효소로 알려져 있다. 시판되는 디클로페낙(diclofenac), 아스피린(aspirin) 및 이부프로펜(ibuprofen) 등의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs; 이하 NSAIDs)는 COX-1과 COX-2를 동시에 억제하거나 주로 COX-1을 억제하므로 염증이 있는 조직 뿐만 아니라, 장기 복용시, 간 위장관, 또는 신장 등의 기능 유지에 필수적인 PG를 동시에 억제하여 많은 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다(Isselbcher et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, (13th ed)2, pp1543-1711).
골관절염(Osteoarthritis, OA)은 전체 골근격계 질환의 40 내지 60%를 차지하고 있는 가장 흔한 운동기계의 질환이며, 평균 연령이 증가되면서 유병율이 꾸준히 증가되고 있다. 전세계 인구의 15%가 OA를 앓고 있는 것으로 진단되며, 그 중 60% 정도는 60 대 이상에 분포되어 있다(Haq Ⅰet al., J.Osteroarthritis, 79(993), pp377~383).
관절염은 관절의 연골이 닳아 없어져 관절뼈가 맞부딪히면서 심한 관절통을 유발하며 그로 인한 활동의 제한이 장애의 주된 원인이 된다. 만성적 경과를 밟는 질환의 특성에 의하여 장기적인 치료를 필요로 하는데, 장기적인 약물 복용으로 인한 합병증 및 부작용이 발생하게 된다. 따라서, 관절염의 치료시 통증의 완화, 관절 연골의 기능 유지 및 회복은 물론 합병증도 함께 치료할 수 있는 치료제의 개발이 필요하다.
일반적으로 시행되는 관절염의 치료 방법으로는, 초기에 있어 통증만 있는 경우에는 단순 진통제를 복용하여 통증을 없애는데 초점이 맞춰 있으나, 좀 더 진행된 후 통증이 계속된 경우에는 항염 효과가 강한 소염 진통제를 사용하게 된다. 이러한 소염 진통제는 코르티코스테로이드(Corticosteroid) 유형의 소염물질을 사용하게 된다. 예를 들어, 소염 진통제의 일종인 하이드로코르티존(Hydrocortisone) 및 베타메타손(betamethasone) 등을 장기간 사용하는 경우 위, 간, 신장의 기능을 저하시키고 연골 세포의 재생 능력을 저해시키는 등의 부작용이 있어 지속적인 관찰과 함께 경구투여가 아닌 관절 내 주사를 원칙으로 한다.
따라서, 관절염 치료에 가장 일반적인 약물복용 방법에 있어 진통 억제 및 소염 효과를 가지며 상기 부작용을 낮추는 많은 약들이 개발되어 왔으며, 이들의 대표적인 예로는 디클로페낙(diclofenac), 아스피린(aspirin) 및 이부프로펜(ibuprofen) 등의 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 이에 해당된다. 그러나 비스테로이드성 소염제 역시 소화기, 특히 위장에 부작용을 일으키는 문제점을 가지고 있다. 또한 이들은 관절염의 근본적인 치료 없이 통증 및 염증만을 제거하는 효과를 가진다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 항염증 작용, 소염 진통 작용, 관절 조직 분해 효소 억제 작용, 염증 유발 관련 효소 억제 작용, 관절 활액의 증가 억제 작용, 관절 활액의 총단백질 증가 억제 등의 치료 효능이 있어 연골 재생 및 골관절염 치료에 우수한 효과를 갖는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 인진, 갈근 및 차조기를 포함하는 연골 재생 및 골관절염 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 연골 재생 및 골관절염 치료용 조성물은 인진, 갈근 및 차조기를 포함한다.
본 발명에 사용되는 인진(茵蔯, Artermisiae Scoparia Waldstein et Kitamura)은 국화과의 다년생 초본으로 특유의 향기와 약효로 인해 많은 관심을 받아 왔으며, 민간에서는 식용, 약용, 단방약으로 오래전부터 애용되어 왔다. 허준의 동의보감에 따르면, 인진은 산모의 대변하혈이 있거나 산후 복통, 월경불순, 감기로 인한 오한 및 열, 오래된 이질, 피부병, 음부의 각종 질병, 풍습, 옴, 종양 등을 치료하며, 모든 실혈을 치료한다고 전해진다. 또한 인진은 졸심통을 치료하는데 좋고 배가 아픈 것을 치료하며, 황달을 주로 치료하므로 온몸이 황색으로 발하고 소변이 붉은 색이 있을 때 진하게 달여 마시면 그 정도가 진정되는 효과가 있다고 전해진다. 이러한 인진은 주성분으로 피넨, 테르피넨, 리모넨, 테르피네올, 쿠마린을 비롯한 정유 성분과 클로르겐산, 카페인산, 페놀라산 등의 방향족 옥시카르본산 등을 함유하고, 손상된 간회복, 진방간, 간암, 간염, 황달 등의 간질환 치료 및 예방하는 효과가 있다. 이러한 효과는 옥시카르본산, 쿠마린 등 여러 가지 성분의 종합적인 작용으로 보는 견해가 많다.
갈근(葛根, Pueraria thunbergiana Benth)은 칡뿌리의 껍질을 벗겨 잘게 썰어서 소금물 또는 백반수에 담가 말린 것으로 오래전부터 식용으로 칡차, 칡죽, 미숫가루 등에 사용되었고, 약용으로 감기, 머리 아픈데, 땀이 잘 나지 않고 가슴이 답답하고 갈증나는데, 당뇨병, 설사, 이질 등의 치료에 이용되었다. 한방에서는 발한, 해열, 완화제로서 고열, 두통, 고혈압, 심부전, 설사, 어깨가 결릴 때 처방한다. 특히 동의보감에 따르면 갈근은 평하고 맛은 달며 독이 없고 풍한으로 머리 아픈 것을 낫게 하며 땀이 나게 하여 감기, 몸살, 두통에 근육을 풀어주고 땀구멍을 열어 주며 숙독을 푼다고 전한다. 또한 번갈을 멈추며 음식 맛을 나게 하고 소화를 잘 되게 하며 가슴에 열을 없애고 소장을 잘 통하게 하며 쇠붙이에 다친 것을 낫게 한다고 한다. 이러한 갈근을 푸라린, 아피제닌, 이소플라보노이드, 제니스테인, 카코네인 등의 성분을 함유하고 있으며, 이들 성분 중에서 주로 이소플라보노이드와 관련된 성분 연구가 항산화 및 간 보호 작용 면에서 많이 보고 되었다.
차조기(Perilla frutescense Linne)는 쌍떡잎 식물 통화식물목 꿀풀과의 한해살이풀로, 토종 약초백과에 따르면, 입맛을 돋우고 혈액 순환을 좋게 하며, 땀을 잘 나게 하며, 염증을 없애고, 기침을 멈추며, 소화를 잘 되게 하며 몸을 따뜻하게 하는 등의 효과가 있다고 전한다.
또한 비타민 A, 비타민 C, 칼슘, 인, 철 등의 미네랄이 많이 들어 있어 식욕 증진, 이뇨, 해독, 정신 안정, 무좀, 두통 등 여러 질병에 다양하게 쓸 수 있으며, 이 외에도 기침, 가래, 인후염, 소화 불량, 부스럼, 불면증, 마비 증세, 당뇨병, 요통 등의 여러 질병에 다양하게 쓸 수 있다고 전한다.
이러한 차조기 전체 정유 성분에는 약 55%의 페릴알데하이드와 20 ~ 30%의 I-리모넨, 소량의 피넨 등이 포함되어 있다.
본 발명의 조성물은 인진 3 내지 30 중량부, 갈근 3 내지 30 중량부, 차조기 4 내지 40 중량부를 함유하는 것이 바람직하다. 또한 바람직하게는 본 발명의 조성물은 인진, 갈근 및 차조기를 3: 3: 4 내지 6의 중량비로 함유할 수 있다. 상기 함량 범위를 사용하여야 우수한 생약 조성물의 효능을 얻을 수 있다. 상기 함량 범위를 벗어나는 경우 조성물은 소염, 진통 및 연골 재생 효과 면에서 충분한 효과 를 얻을 수 없다. 여러 배합 비율을 이용한 반복 실험을 통해 본 발명에 의한 조성물의 배합 비율에서 최대한의 효과를 발휘함을 확인하였다.
그러므로 본 발명의 조성물은 항염증 작용, 소염, 진통 작용, 관절 조직 분해 효소 억제 작용, 염증 유발 관련 효소 억제 작용, 발 부종 억제 작용, 관절 활액의 증가 억제 작용 등을 발휘할 수 있기 때문에 골관절염 치료 및 연골 재생 용도로 유용하게 사용할 수 있다. 또한 상기 인진, 갈근, 차조기는 식품 의약청으로부터 식품 원료로 인정 받은 원료이므로 식품으로 사용하였을 때, 안전하게 이용할 수 있다.
상기 중량부 또는 중량비로 혼합된 식물 또는 식물의 건조물은 분쇄하고, 용매에 대하여 분쇄물을 30 내지 50 중량%로 혼합하여 초음파 또는 환류장치를 이용하여 추출한 후, 이를 여과 또는 원심분리하여 상등액을 수득하여 본 발명의 조성물을 제조할 수 있다. 상기 용매는 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 에틸아세테이트, 헥산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기 초음파 추출 및 환류 추출 장치를 이용한 추출은 3 내지 5 시간인 것이 바람직하다.
상기 생약 조성물은 액상으로 사용하거나, 감압농축 또는 동결건조하여 용매가 제거된 분말의 형태로 사용할 수도 있다.
또한, 상기 생약 조성물은 약학적 효과를 갖는 제형화된 형태로 제공될 수 있다. 상기 생약 조성물의 적합한 제형으로는 산제, 액제, 환제, 정제, 당의정 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제 또는 유화액제, 주사제, 좌약제 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 추출물을 약제학적으로 허용되는 염을 약학 적으로 불활성인 유기 또는 무기 담체를 이용하여 적합한 제형으로 제조할 수 있다. 즉, 제형이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 캡슐제인 경우 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그 유도체, 활석, 스테아린산 또는 그 염을 사용할 수 있다. 또한, 제형이 연질 캡슐제의 경우에는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체의 폴리올이 사용가능하다. 용액 또는 시럽의 형태인 경우에는 물, 폴리올, 글리세롤, 및 식물성 오일 등이 사용될 수 있다. 좌약용 담체로는 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 액체 폴리올 등이 사용가능하다.
본 발명의 약학적 효과를 갖는 제형화된 조성물은 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해제, 감미제, 착색제, 삼투압 조절제, 산화방지제 등을 더욱 포함할 수 있다. 투여 방법은 제형에 따라 용이하게 선택될 수 있으며, 경구 또는 비경구로써 정맥, 피하, 복강내, 비강내 등에 투여될 수 있다.
또한, 상기 생약 조성물은 식품에 첨가되어 연골 재생 또는 골관절염 치료 또는 예방 효과를 발생시키는 식품 첨가제로서 사용될 수 있고, 식품에 적용되어 연골재생 또는 골관절염의 치료 또는 예방용 건강보조식품의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 생약 조성물이 적용될 수 있는 건강보조식품은 시중에 유통되고 있는 모든 식품이 될 수 있으며, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 인진 3 내지 30 중량부, 갈근 3 내지 30 중량부 및 차조기 4 내지 40 중량부를 포함하는 식품 또는 식품첨가제를 제공할 수 있으며, 보다 바람직하게는 인진, 갈근 및 차조기의 건조물 중량비가 3: 3: 4 내지 6으로 포함된 연골재생 또는 골관절염 치료 또는 예방효능을 갖는 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 유효성분을 식품에 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 포함하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물의 함량은 전체 건강보조식품에 대하여 1 내지 99.9 중량부로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 70 중량부로 포함될 수 있다. 그러나 유효성분의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있고, 상기 약제 조성물에 준하여 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에 한정되지 아니한다. 또한, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능 식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다. 본 발명의 건강음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한점이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에르트리톨 등의 당 알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연향미제(타우마틴, 스테비아 추출물) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 일예로 캡슐제는 본 발명의 조성물을 60 내지 70 중량부 덱스트린을 30 내지 40 중량부로 포함 하여 제조할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강보조식품을 제조하기 위하여는 상기 첨가제 등의 여러 성분을 첨가하여 열풍건조, 동결건조, 충진 등 일반적으로 사용가능한 건강보조식품의 제조방법을 이용할 수 있다.
상기 건강보조식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 건강보조식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다.
골관절염을 유발하는 연골 파손 과정에서, 일부 염증이 유발될 수 있으며, 이로써 염증 관련 효소의 방출을 야기하여 연골 손상을 가속시킨다. 일반적으로 염증 부위에서는 과다한 양의 NO가 발생하여 세포 조직의 괴사를 촉진시킨다고 알려져 있다[Moncada, S et al., Pharmacol. Rev. 43: 109-142 (1991)]. 이러한 NO를 발생시키는 iNOS(inducible nitric oxide synthetase)의 활성을 억제하거나 단백질 발현을 억제하는 것은 많은 염증성 질병에서 치료의 중요한 관건이 되고 있 다. iNOS는 외부자극에 반응하여 생체를 방어하려는 목적으로 단시간에 과량의 NO를 생성하지만, 관절염과 같은 질환에서는 과잉 분비된 NO가 괴사, 통증 등의 2차적인 부작용을 일으키게 된다. 따라서, iNOS의 과잉발현 억제는 골관절염 치료에 중요한 것으로 알려져 있다.
또한, 골관절염이 유도되면, 관절내 염증 반응과 함께 통증이 증가하게 되는데 이러한 통증은 활액내에서 이와 관련된 중요한 인자인 프로스타글란딘 E2의 농도가 증가하기 때문이며, 따라서 활액내의 프로스타글란딘 E2의 농도를 감소시키는 것이 또한 골관절염의 개선에 중요하다.
프로테오글리칸(proteoglycan)은 단백질, 당분으로 구성되어 있으며, 콜라겐 섬유와 엉겨붙어 연골 내에 빽빽하게 밀집된 구조 또는 틀을 형성하여 몸을 굽혔다 폈다 하는 운동을 가능하도록 연골에 탄력성을 부여하는 복합 분자이다. 또한 프로테오글리칸을 연골 조직 내로 수분을 감금시켜 스폰지 역할을 해 연골이 계속적인 관절운동을 가능하게 한다.
골관절염이 진행되면, 염증 반응과 함께 연골이 파괴되어 활액내로 상기 프로테오글리칸(proteoglycan)이 방출되어 활액량 및 활액내의 프로테오글리칸의 농도가 증가한다. 따라서 활액내의 프로테오글리칸 농도의 감소는 골관절염의 개선을 측정하는 중요한 마커가 된다. 또한, 프로테오글리칸의 활액내로의 방출을 억제되는 경우, 연골내의 프로테오글리칸이 생성되고, 이는 연골세포의 증식에도 영향을 미치므로 활액내의 프로테오글리칸의 방출억제로 인하여 연골재생의 효과도 측정할 수 있다(Ailson M.Badger et al., Inhibition of Interleukin-1-induced Proteoglycan Degradation and Nitric Oxide Production in Bovine Articular Cartilage/Chondrocyte Cultures by the Natural Product, Hymenialdisine. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . Vol.290 587-593).
또한 골관절염 발생된 연골조직은 MMP(매트릭스 메탈로프로테아제, matrix metalloproteinase) 합성 및 활성화에 의하여 파괴되고, MMP-1(collagenase-1), MMP-2, MMP-3(stromelysin-1), MMP-8(neutrophilcollagenase), MMP-9(gelatinase), MMP-13(collagenase-3) 등의 발현 및 활성이 증가한다. 따라서 활액내의 MMP-9의 농도의 감소 또한 골관절염의 개선정도를 측정하는 중요한 마커가 된다.
사이클로옥시게나제 2(cyclooxygenase 2; COX-2)는 통증 유발 물질인 프로스타글란딘E2을 합성하는 효소이며, 이는 NO를 비롯한 기타 자극에 의해 합성이 촉진되기 때문에 COX-2의 발현을 억제하거나 활성을 억제하는 것은 또한 골관절염 치료에 중요한 마커가 된다.
또한 염증의 원인이 되는 활성산소는 항산화효소인 SOD(Super Oxide Dismutase,이하 'SOD'라함)에 의하여 제거되므로 세포내의 SOD 함유량은 골관절염 개선에 중요한 마커가 된다.
본 발명의 생약 조성물은 연골세포에서 프로테오글리칸과 프로스타글란딘E2이 분리되는 것을 방지하여 활액내에서의 상기 물질의 농도를 감소시키고, 일산화질소의 생성, MMP-9 및 사이클로옥시게나제 2의 발현을 억제하며, 초산에 의한 롸 이딩(Writhing) 증상을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 발 부종율을 감소시키며, 활성산소를 제거하는 역할을 하는 SOD를 증가시킨다.
본 발명의 생약 조성물은 골관절염의 정도에 따라 증가하는 활액의 양을 감소시키고, 연골 파열시 활액 내로 방출되는 총단백질의 양을 감소시키며, 프로테오글리칸의 활액 내의 함량을 감소시켜 발생된 골관절염의 진행을 방지하는 효과를 갖는다.
또한, 골관절염은 손상된 연골 세포가 재증식됨에 따라서 근본적인 치료가 가능하다. 이러한 연골 세포의 재증식은 관절 연골의 외관상 관찰 및 사프라닌-O(Safranin-O) 염색으로 활액막 세포의 분포 및 표면을 관찰함으로서 판단할 수 있다. 일반적으로 골관절염이 발생하였던 연골조직에 있어서, 연골세포가 증식되었는지 여부는 손상되었던 연골조직의 표면이 매끄러워짐에 따라서 판단할 수 있다. 또한, 사프라닌-O(Safranin-O) 염색에 있어서, 골관절염이 유도된 세포에서는 연골 조직이 파괴되어 연골 조직을 관찰할 수 없는데 반해, 연골 조직이 재생된 세포는 대조군에 비하여 붉은색으로 염색된 정도와 염색 부위 상부의 생성 정도를 통하여 골관절염의 완화 및 연골세포의 증식여부를 판단할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 인진,
갈근
, 차조기 1 : 1 : 1의 생약 추출물의 제조
수돗물로 잘 세척하여 불순물을 제거하고 하루 동안 건조시킨 인진 40 g, 그 늘에서 잘 말려진 갈근 40 g, 차조기 40 g(중량비 1: 1: 1)을 준비하여 70%(v/v) 에탄올 수용액 2ℓ를 가한 후, 2시간 동안 환류 추출장치(Heating mantle [제조원:Glass-Col], Flask[제조원:Corning], Condenser[제조원:Corning])를 이용하여 추출하고 Whatman No.2에 여과한 후 감압 농축하여 복합 추출물 실시예 414.9 g을 얻었다.
실시예
2: 인진,
갈근
, 차조기 5 : 3 : 2의 생약 추출물의 제조
불순물을 제거하고 잘 건조시킨 인진 50 g, 그늘에서 잘 말려진 갈근 30 g, 차조기 20 g(중량비 5 : 3: 2)에 대하여 실시예 1과 같은 방법으로 복합 추출물 19.3 g을 얻었다.
실시예
3: 인진,
갈근
, 차조기 3 : 5 : 2의 생약 추출물의 제조
불순물을 제거하고 잘 건조시킨 인진 30 g, 그늘에서 잘 말려진 갈근 50 g, 차조기 20 g(중량비 5 : 3: 2)에 대하여 실시예 1과 같은 방법으로 복합 추출물 16.2 g을 얻었다.
실시예
4: 인진,
갈근
, 차조기 3 : 3 : 4의 생약 추출물의 제조
수돗물로 잘 세척하여 불순물을 제거하고, 하루동안 건조시킨 인진 30 g, 그늘에서 잘 말려진 갈근 30 g, 차조기 40 g(중량비 3 : 3: 4)을 준비하여 실시예 1과 같은 방법으로 복합 추출물 15.8 g을 얻었다.
실시예
5: 생약 추출물을 포함하는 캡슐제의 제조
하기 표 1과 같은 조성비로 캡슐제를 제조하였다.
| 제형 | A | B |
| 생약 추출물 | 60㎎ | 60㎎ |
| 메글루민 | 30㎎ | 30㎎ |
| 폴록사머 188 | 8㎎ | 0㎎ |
| 덱스트린 | 91㎎ | 99㎎ |
| 결정성 셀룰로오스(Avicel PH101) | 10㎎ | 10㎎ |
| 스테아르산마그네슘 | 1㎎ | 1㎎ |
| 총량 | 200㎎/cap | 200㎎/cap |
비교예
1:
인진의
단일 추출물의 제조
수돗물로 잘 세척하여 불순물을 제거하고, 하루 동안 건조시킨 인진 75 g을 세절하여 70%(v/v) 에탄올 수용액 2 ℓ를 가한 후 2 시간 동안 환류 추출 장치 (Heating mantle [제조원:Glass-Col], Flask [제조원:Corning], Condenser [제조원:Corning])를 이용하여 추출하고 Whatman No.2에 여과한 후 감압 농축하여 인진 건조물 13.7 g을 얻었다.
비교예
2:
갈근의
단일 추출물의 제조
불순물을 제거하고 잘 건조시킨 갈근 75 g을 비교예 1과 같은 방법으로 제조하여 갈근 건조물 15.2 g을 얻었다.
비교예
3: 차조기의 단일 추출물의 제조
그늘에서 잘 말려진 차조기 100 g에 대하여 비교예 1과 같은 방법으로 차조기 건조물 21.2 g을 얻었다.
실험예
1: 토끼 연골조직에서 일산화질소 생성 억제 효과
생약 조성물 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 3 조성물의 소염작용을 확인하기 위해 연골조직에서 염증반응물질 일산화질소의 생성 억제 활성실험을 실시하였다.
2-3 주령의 토끼 관절로부터 연골조직을 분리하여 조직 세포분리하였다. 10 %의 소태아혈청 (fetal bovine serum, 26140-079. 제조원: Gibco), 100 U/ml 페니실린, 및 10㎍/ml 스트렙토마이신을 포함한 DMEM 배지를 포함한 24 well plate에 1 x 106 개의 토끼 연골조직세포를 접종하고 5-6일 동안 37 ℃, 5% CO2, 습윤조건하에서 배양하였다. 연골조직세포가 80%정도 자랐을 때, 배지는 serum free DMEM으로 바꾸고, 대조군을 제외한 모든 well에 Lipopolysaccharide-Cytokine Mixture(이하 LCM)을 처리하여 20분간 반응시켰다. 그 후 대조군, 음성(Negative) 대조군에는 용매인 DMSO만 처리하고 실험군에는 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3의 조성물을 300 ug/ml의 농도가 되도록 투여한 후, 16 시간 동안 배양하였다. 특히 실시예 4에 대해서는 100, 200, 300 ug/ml의 농도가 되도록 투여하여 소염 작용에 대한 농도 의존적 효과를 보고자 하였다. 그 다음 배지와 그리스 시약을 1:1의 비율로 혼합하고 상온에서 10분간 방치 후 흡광도 측정기로 파장 540nm에서 흡광도를 측정하였으며 그 결과는 다음 도 1-a 내지 1-c에 나타낸 바와 같다.
도 1-a 에서 보는 바와 같이 실시예 4의 조성물은 비교예 1 내지 3 조성물보다 효과적으로 일산화질소의 생성을 억제하고 있었다. 그리고, 다양한 약재의 비율을 적용한 실시예 1 내지 3보다 실시예 4가 소염 작용에 더 효과적임을 알 수 있다. 특히 도1-c는 실시예 4의 조성물이 토끼 연골 조직 세포에서 농도의존적으로 일산화질소 생성을 억제함을 보여 준다. 이를 보아 실시예 4의 조성물이 악화된 관절 부위의 소염 작용에 효과적임을 알 수 있다.
실험예
2: 토끼 연골 조직에서 프로스타글란딘
E
2
(
prostaglandin
E
2
,
PGE
2
) 생성 억제 효과
실시예 4 조성물의 소염작용을 확인하기 위해 토끼 연골 조직 세포에서 염증반응물질 프로스타글란딘 E2의 생성 억제 활성실험을 실시하였다. 이를 위하여 Cayman사의 PGE2 면역분석키트를 사용하였다.
실험예 1과 같은 방법으로 1 x 106 개의 토끼 연골 조직 세포에, 대조군을 제외한 모든 well에 LCM 을 처리하고 20분 반응시킨 후, 실시예 4에 의해 제조된 조성물을 100, 200, 300 ㎍/ml의 농도로 처리하고 16시간 동안 배양하였다. 효소 결합 면역 분석 키트에 배양한 배지 50 ㎕, PGE2-AchE2 Tracer 50ul, PGE2 Monoclonal Antibody 50㎕ 를 넣고 4 ℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 발색시약인 Ellman s reagent 200ul 를 각 well에 넣고 암실에서 60 내지 90분 동안 반응시켰다. 반응이 끝나면 흡광도 측정기를 이용하여 405nm 의 파장에서 흡광도를 측정한 결과를 도 2에 나타냈다.
도 2에서 나타나듯이, 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 토끼의 연골 조직 세포에서 농도 의존적으로 프로스타글란딘 E2의 생성을 억제하였다.
실험예
3: 토끼 연골 조직 세포에서의
프로테오글리칸
분해 억제효과
실시예 4에 의해 제조된 조성물의 관절조직 보호효과를 실험하기 위하여, 프로테오글리칸 분해 억제 활성실험을 실시하였다.
토끼 연골 조직 세포의 배양은 실험예 1과 같이, 2 내지 3 주령의 토끼 관절로부터 연골 조직을 분리하였다. 분리한 조직 세포는 24 well에 10% 소태아 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS), 100U/ml Penicillin, 10 ㎍/ml Streptomycin을 포함한 DMEM 배지를 이용하여 1 x 106 개로 접종한다. 접종 후 5 ~ 6일 동안 세포를 37℃에서 5% CO2 습윤 조건하에서 배양하였다. 토끼 연골 조직 세포가 80% 정도 자랐을 때, SFM(Serum Free Media)로 바꾸고, 대조군을 제외한 모든 well에 LCM(Lipopolysaccharide-Cytokine Mixture)을 처리하고 20분 동안 반응시킨 후, 실시예 4 에 따른 조성물을 100, 200, 300 ㎍/ml의 농도로 투여한 후 16시간 동안 배양하였다.
위의 실험 방법을 통하여 토끼 연골 조직의 구성 성분인 프로테오글리칸의 분해를 유발시켜 배양액 내의 프로테오글리칸의 분해 산물인 글루코스아미노글리칸(Glucosaminoglycan, GAG)을 1-9,-디메틸메틸블루 발색제(1-9,-Dimethylmethylene blue dye, DMB)에 의해 발색된 정도를 525 nm에서 흡광도를 측정한 후, Chondroitin sulfate로 표준 정량하였다. 그 결과는 다음의 도 3에 나타낸 바와 같다.
도 3에서 보는 바와 같이 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 토끼의 연골 조직 세포에서 농도 의존적으로 프로테오글리칸 분해를 억제하였다.
실험예
4 : 토끼 연골 관절 조직 세포에서의 분해효소 매트리스
메탈로프로
테나제-9 (
MMP
-9)의 활성억제 효과
실시예 4에 따른 조성물의 관절조직 분해효소 활성 억제효과를 확인하기 위하여 MMP-9의 활성실험을 하였다.
실험예 1와 같이 2 ~ 3 주령의 토끼 관절로부터 연골 조직을 분리하여 24 well에 10% 소태아 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS), 100U/ml 페니실린, 10㎍/ml 스트렙토마이신을 포함한 DMEM 배지를 이용하여 1 x 106개의 세포를 접종하였다. 접종 후 5 ~ 6일 동안 세포를 37℃에서 5% CO2 습윤 조건하에서 배양하였다. 토끼 연골 조직 세포가 80% 정도 자랐을 때, serum Free DMEM으로 바꾸고, 대조군을 제외한 모든 well에 LCM을 처리하고 20분 동안 반응시킨 후, 실시예 4의 조성물을 100, 200, 300 ㎍/ml 의 농도로 투여한 후 16시간 동안 배양하였다.
16시간 동안 배양된 세포로부터 원심분리(centrifuge)하여 상등액을 얻고 세포 파편(cell debris)을 제거하였다. 상등액 샘플과 염료(dye)를 섞은 후, 37 ℃ 에서 한 시간 동안 인큐베이션하였다. 10% Zymogram gel (Novex EC61752)을 이용하여 100 V, 3 시간 동안 SDS-PAGE를 실시하였다. Gel Renaturing 과정을 실온에서 흔들어 주며 30분씩 3회 세척하고, gel을 Developing buffer에 담근 후, 48 시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 전개(developing)시켰다. 반응 후 쿠마시 G 블루 염료를 이용하여 gel을 염색하고, 밴드를 제외한 나머지 부분을 탈색 시킨 후 92 kDda의 MMP-9 밴드를 확인하여 도 4에 나타냈다.
도 4에서 보는 바와 같이 실시예 4의 조성물은 관절조직 분해효소 MMP-9의 활성을 농도의존적으로 억제하였으며, 300 ug/ml에서 대조군 수준까지 감소되는 것을 확인하였다.
실험예
5 : 토끼 연골 조직 세포에서의 급성염증유발인자 억제 효과
실시예 4에 의해 제조된 조성물이 통증 유발 물질인 프로스타글란딘을 합성하는 효소인 사이클로옥시게나제 2(Cyclooxygenase 2, 이하 'COX-2'라고 함)의 발현에 미치는 효과를 확인하기 위하여 웨스턴 블럿(western blot)방법을 이용하였다.
토끼 연골 조직 세포의 실험 조건은 실험예 1과 동일하게 수행하여 준비하였다. 실시예 4의 조성물 및 LCM을 처리하여 배양한 세포의 배지를 제거하고 추출완충용액 (0.32M 슈크로오스 [S0389,제조원:Sigma], 0.2M HEPES [H3375, 제조원:Sigma], 1mM EDTA [808288, 제조원: BM], 1mM PMSF [P7627, 제조원: Sigma], 10ug/ml 아프로티닌 [A1153, 제조원: Sigma], 10ug/ml 류펩킨 [L0649, 제조원:Sigma])으로 세포를 분리하여 단백질을 정량한 후 20 ㎍의 단백질을 SDS (sodium dodecyl sulfate) 10% 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 실시하였다. 전기영동이 끝난 단백질을 PVDF (polyvinylidene difluoride, IPVH00010, 제조원: Millipore)막에 옮겨 5% NFDM (non fat dry milk)용액과 반응시키고 1차 항체, 2차 항체 순서대로 반응시킨 후 ECL 시약으로 발색시켜 X-ray 필름에 노출시켰다. 1차 항체로는 COX-2 (sc-1745, 제조원: Santacruze) 2 ㎍/ml을 사용하였고, 2차 항체로는 Anti-Rabbit-IgG-HRP (sc-2004, 제조원 : Santacruze) 80 ng/ml을 사용하여 결과를 도 5에 나타냈다.
도 5에서 보는 바와 같이, 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 토끼의 연골 조직 세포에서 100 ug/ml 농도에서 정상 상태의 수준까지 COX-2의 발현이 억제되어 매우 좋은 효과를 보이고 있었다.
실험예
6 : 연골 세포 증식 효과의 관찰
실시예 4에 의해 제조된 조성물의 연골 재생 효과를 확인하기 위하여 뉴질랜드 흰토끼의 양쪽 뒷다리 관절 부위에 전십자인대 횡절단술(ACLT;Anteior Crucuate Ligament Tansection)을 시술하여 3일 후부터 2주 동안 5 x 5 ㎥ 의 공간에서 지속적으로 운동시켜 관절염을 유도한 후, 실시예 4의 조성물을 한 달 동안 경구 투여하였다. 실험이 종료된 후에 토끼의 관절 연골을 채취하여 연골 세포 증식 효과를 비교하여 보았다. 대조군으로는 조성물을 투여하지 아니한 토끼의 관절 연골을 채취하여 관찰하였다.
도 6에 나타나듯이, 실시예 4를 경구 투여한 토끼에서는 외관상 관절 연골 부위의 표면이 매끄러운 반면, 대조군에서는 관절 연골 손상으로 인해 표면이 매우 불규칙하고 거칠어진 것을 확인할 수 있었다. 이를 보아, 실시예 4의 조성물을 투여하는 경우, 손상된 연골 세포의 재생효과가 우수함을 알 수 있다.
실험예
7 : 관절염 유도된 실험동물에서
관절활액의
총량 측정
골관절염의 정도에 따라 활액 양의 변화가 보고되어 있어, 실험예 6과 같이 골관절염을 유도한 후, 실시예 4에 의한 활액 양의 변화를 알기 위해 경구 투여 2주, 4주에 각각 활액의 총량을 측정하였다. 대조군으로는 상기의 방법으로 골관절염을 유도한 후, 조성물을 투여하지 아니한 토끼의 관절활액의 양을 측정하였다.
활액의 양은 활액의 Ca2 +의 농도를 비소아조 Ⅲ 착화 방법(Arsenazo Ⅲ complexion method)[Micaylova Ⅴ. Et al., Anal. Chim. Acta, 53(194), 1971]를 이용하여 측정하였고, 활약의 총량은 도난 평형 방정식(Donnan equilibrium equation)을 사용하여 계산하였다. 사용된 비소아조 Ⅲ 시약(Arsenazo Ⅲ reagent, [제조원 Sigma]) 1 ㎖과 관절활액 0.01 ㎖를 섞고, 실온에서 5분 동안 방치한 후 600nm에서 흡광도를 측정하였다. 본 실험예의 결과는 도 7과 표 2에 나타냈다.
도 7과 표 2에서 나타나듯이, 대조군은 0.76 ㎖로 증가하였으나, 실시예 4를 경구 투여한 토끼에서는 대조군과 비교하여 보았을 때, 0.39 ㎖ 로 증가 폭이 감소하여 활액의 부피 증가를 억제하는 효과를 가지는 것을 알 수 있다.
| 0주(㎖) | 2주(㎖) | 4주(㎖) | |
| 정 상 군 | 0.23 | - | - |
| 대 조 군 | 0.58 | 0.39 | 0.76 |
| 실시예 4 | 0.31 | 0.29 | 0.39 |
실험예
8 : 관절염 유도된 실험동물에서
관절활액의
프로테오글리칸(Proteoglycan)양 측정
실험예 6에서 얻은 실시예 4의 조성물을 투여한 경우 및 대조군의 관절활액을 이용하여, 관절 조직 보호 효과를 알아보기 위해 활액 내의 프로테오글리칸 농도를 실험예 3과 동일한 방법으로 측정하였다. 본 실험예에서 측정한 결과는 도 8과 표 3에 나타내었다.
도 8과 표 3에서 나타나듯이, 대조군에서는 16.38 ㎍/㎕로 60.12% 증가하였으나, 실시예 4를 4주 동안 경구 투여한 군에서는 9.06 ㎍/㎕ 로 활액 내 증가된 프로테오글리칸 함량이 36.66% 정도 감소하여 관절 조직의 보호에 좋은 효과를 보이고 있음을 알 수 있었다.
| 0주 | 2주 | 4주 | |
| 정 상 군 | 8.20 | - | - |
| 대 조 군 | 10.23 | 11.96 | 16.38 |
| 실시예 4 | 14.30 | 9.93 | 9.06 |
실험예
9 : 관절염 유도된 실험동물에서
관절활액의
총단백질(
Total
Protein) 양 측정
골관절염이 진행되면 연골이 파열되어 활액 내로 총단백질이 방출되므로 골관절염의 억제를 알아보기 위하여 활액 내의 총단백질 농도를 측정하였다. 실험예 6에서 얻은 실시예 4의 조성물을 투여한 경우 및 대조군의 관절활액을 이용하였으며, 활액 내의 총 단백질의 농도는 브래드포드 방법(Bradford method)으로 595nm 에서 흡광도를 측정하였으며, 본 실험예에서 측정한 결과는 도 9와 표 4에 나타냈다.
도 9와 표 4에 나타나듯이, 대조군의 경우는 활액 내의 총단백질 농도가 25.67 ㎍/㎕의 정상 범위에서 52.71 ㎍/㎕로 24.99% 증가하였으나, 실시예 4를 4주 동안 경구 투여한 군에서는 31.90 ㎍/㎕로 36.98 % 억제되어 큰 효과를 나타냈다.
| 0주 | 2주 | 4주 | |
| 정 상 군 | 25.67 | - | - |
| 대 조 군 | 42.17 | 46.96 | 52.71 |
| 실시예 4 | 50.63 | 34.24 | 31.90 |
실험예
10 : 관절염 유도된 실험동물에서
관절활액의
프로스타글란딘 E
2
(Prostaglandin
E
2
,
PGE
2
) 양 측정
실험예 6에서 얻은 실시예 4의 조성물을 투여한 경우 및 대조군의 관절활액을 이용하여, 관절 조직 내의 소염 작용을 알아보기 위해 활액 내의 프로스타글란딘 E2의 농도를 실험예 2와 같은 방법으로 측정하였다. 본 실험예에서 측정한 결과는 도 10와 표 5에 나타냈다.
도 10과 표 5에서 나타나듯이, 대조군에서는 활액 내의 프로스타글란딘 E2의 농도가 0.65 ㎍/㎕ 에서 2.1 ㎍/㎕ 까지 무려 221.78% 증가하였으나, 실시예 4를 4주 동안 경구 투여한 군에서는 50.61% 억제하여 대조군에 비하여 매우 큰 억제 효과를 나타냈다.
| 0주 | 2주 | 4주 | |
| 정상군 | 0.33 | - | - |
| 대조군 | 0.65 | 0.96 | 2.10 |
| 실시예4 | 0.52 | 0.22 | 0.26 |
실험예
11 : 관절 조직의
사프라닌
-O(
Safranin
-O) 염색 결과 및 활액막 세포의 분포 측정 결과
실험예 6과 같은 방법으로 골관절염을 유도한 후, 실시예 4의 조성물을 300 mg/kg의 농도로 한달 동안 경구투여하였다. 그 후, 토끼의 원위대퇴골을 채취하여 4% 포르말린(Sigma, F0507)에 24시간 이상 고정하고, 보고자 하는 면을 5mm 두께로 절편하여 5% 질산으로 24시간 이상 탈석회를 거쳐 파라핀 블록으로 제작하여, 4㎛의 박편을 연골 조직의 특이적 염색인 사프라닌-O(Sigma S2255) 염색하여 활액막 세포의 분포 및 표면을 조사하였다. 본 실험예에서 측정한 결과를 도 11에 나타내었다. 대조군으로는 생약 조성물을 투여하지 아니한 토끼의 원위대퇴골 활액막 세포를 측정하였다.
도 11에서 보는 바와 같이, 실시예 4를 4주 동안 경구 투여한 군에서는 대조군에 비해 매끄러운 단면을 보여주고 있음을 확인할 수 있다.
실험예
12 : 초산유발 마우스
롸이딩
신드롬 억제효과
실시예 4에 따라 제조된 조성물의 진통 억제 효과를 확인하기 위하여 마우스에서 Whittle(1957)의 초산에 의한 롸이딩(Writhing) 증상을 관찰하였다.
생쥐(ICR계, Institute of Cancer Research)에 실시예 4에 의해 제조된 조성물을 생쥐 kg 당 300, 600 mg/kg을 경구투여하고, 30분 후에 0.7% 초산-생리식염액을 0.1 ml/10 g 양으로 복강 주사하였다. 주사 후 10분 후부터 10분 동안의 롸이딩 증상 횟수를 관찰하였다. 결과는 표 6에 나타내었다.
| 투여량(㎎/㎏) | 평균 롸이딩 횟수 | 억제율(%) | |
| 대조군 | - | 19.00 ± 2.5 | - |
| 실시예 4 | 300 | 11.67 ± 1.5 | 35 |
| 600 | 9.00 ± 1.00 | 50 |
표 6에서 나타나듯이, 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 마우스에서 롸이딩 횟수가 35내지 50% 감소한 것으로 보아 진통효과가 우수함을 알 수 있다.
실험예
13 : 포르말린 테스트를 통한 진통 효과
실시예 4에서 얻은 생약 추출물의 진통효과를 확인하기 위하여 포르말린 테스트를 시행하였다.
마우스의 뒷발 중 왼쪽 발바닥에 SC injection을 하고 acrylic observation chamber(20㎝, high, 20㎝, diameter)안에 넣고 40분 동안 행동을 관찰하여 주사된 발바닥을 타다닥 거리거나 핥는 등의 행동을 관찰하여 도 12에 기록하였다. 40분 중 처음 5분 동안을 1st phase, 1st phase 후 15분부터 나머지 20분을 2nd phase라고 한다.
도 12에 나타나듯이, 실시예 4의 조성물은 진통효과에 효과적임을 알 수 있다.
실험예
14 :
랫드에서의
급성 염증에 대한 억제 효과
실시예 4에 의해 제조된 조성물의 항염증에 대한 효과를 확인하기 위하여 랫드에 카라기난(carrageenan) 을 이용하여 염증을 유도한 후 발 부종율에 미치는 영향을 확인하였다.
하루 밤 절식시킨 SD(Spraque-Dawley)계 랫드에 생약 조성물 300, 600mg/kg 를 경구투여하고 1시간 후 생리식염수에 녹여 제조한 1 % 카라기난을 각 발 당 0.1 ml를 우측 뒷발바닥에 피하 주사한다. 이 후 5시간 동안 1시간 간격으로 우측 뒷발의 부종 정도를 플레시스모미터(Plethymometer)를 이용하여 측정하였다. 부종의 억제율 정도를 도 13에 나타내었다.
도 13에서 보는 바와 같이 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 발 부종의 증가율을 감소시켜 염증 억제에 효과적임을 알 수 있었다.
실험예
15 : 유해활성산소의 분해 효과 테스트
실시예 4에 의해 제조된 조성물의 유해활성산소에 대한 분해 효과를 확인하기 위하여 잔틴-잔틴옥시다제(xanthine-xanthine oxidase)에 의해 발생된 활성산소를 제거하여 생체를 보호하는 SOD(Super Oxide Dismutase)를 Cayman 社의 Superoxide Dismutase Assay Kit(Cat No. 706002)를 이용하여 측정함으로써 유해활성산소의 분해 정도를 비교하여 보았다.
각각의 well에 유해활성산소의 검출자(radical detector)를 200 ul 넣고, 실시예 4에 의해 제조된 조성물을 10ul, SOD standard를 10㎕씩 첨가한다. 그 후, 잔틴-잔틴 옥시다제(xanthine-xanthine oxidase)를 첨가하여 유해활성산소 라디칼을 발생시킨 후 20분 동안 실온에서 배양하여 540 nm에서 각각의 흡광도를 측정하여 그 기울기의 변화 정도로 유해활성산소의 분해 정도를 비교하여 표 7에 나타냈다. 아래 표 7에서 보는 바와 같이 실시예 4에 따라 제조된 조성물은 유해활성산소를 효과적으로 분해하고 있음을 볼 수 있었다.
| 실시예 4(㎍/㎖) | |||||
| 시험농도 | 0 | 50 | 100 | 200 | 300 |
| SOD(U/㎖) | 0 | 0.5 | 1.2 | 1.9 | 2.6 |
본 발명의 인진, 갈근 및 차조기를 함유하는 조성물은 항염증 작용, 소염 진통작용, 관절 조직 분해 효소 억제 작용, 염증 유발 관련 효소 억제 작용, 발부종 억제 등에 치료 효능이 있어 관절 연골 재생 및 관절 건강에 도움을 줄 수 있다.
Claims (9)
- 건조물 중량 기준으로, 인진 3 내지 30 중량부, 갈근 3 내지 30 중량부 및 차조기 4 내지 40 중량부를 함유하는 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 추출물을 포함하는 연골 재생용 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 인진, 갈근 및 차조기의 건조물 중량비가 3: 3: 4 내지 6인 연골 재생용 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 연골 재생용 조성물은 인진, 갈근 및 차조기의 혼합물을 증류수, 에탄올 또는 이들의 혼합물로 추출하고 감압농축한 것인 연골 재생용 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 연골 재생용 조성물은 혈액내의 프로테오글리칸, 프로스타글란딘, 메트릭스 메탈로프로테아제 또는 사이클로옥시게나제의 양을 감소시키는 것인 연골 재생용 조성물.
- 건조물 중량 기준으로, 인진 3 내지 30 중량부, 갈근 3 내지 30 중량부 및 차조기 4 내지 40 중량부를 함유하는 혼합물을 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 추출물을 포함하는 골관절염 치료용 조성물.
- 제 5항에 있어서,상기 인진, 갈근 및 차조기의 건조물 중량비가 3: 3: 4 내지 6인 골관절염 치료용 조성물.
- 제 5항에 있어서,상기 골관절염 치료용 조성물은 인진, 갈근 및 차조기의 혼합물을 증류수, 에탄올 또는 이들의 혼합물로 추출하고 감압농축한 것인 골관절염 치료용 조성물.
- 제 5항에 있어서,상기 골관절염 치료용 조성물은 혈액내의 프로테오글리칸, 프로스타글란딘, 메트릭스 메탈로프로테아제 또는 사이클로옥시게나제의 양을 감소시키는 것인 골관절염 치료용 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 조성물을 1 내지 99 중량부로 포함하며, 캡슐제, 음료수, 차, 드링크제 및 비타민 복합제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태인 연골 재생, 골관절염 개선 또는 예방용 건강보조식품.
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| KR1020060070255A KR100654903B1 (ko) | 2006-07-26 | 2006-07-26 | 인진, 갈근 및 차조기를 포함하는 항염 또는 연골 재생용 조성물 |
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| EP2563377A1 (en) * | 2010-04-28 | 2013-03-06 | Nordic Bioscience A/S | Treatment of cartilage resorption |
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-
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