KR101850838B1 - 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.; barbatimao) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 추출물은 파골세포(osteoclast) 분화(differentiation)를 유의적으로 억제하고, RANKL-유도된 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 현저하게 억제하며, 성숙한 파골세포의 골 흡수(bone resorption) 활성을 억제하므로, 상기 스트리프노덴드론 발바티만을 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 또는 치주염(periodontal disease)을 포함하는 골질환 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.; barbatimao) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 또는 치주염(periodontal disease)을 포함하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품에 관한 것이다.
고령화 사회가 진행됨에 따라 골다공증을 포함하는 다양한 골질환이 사회적인 문제가 되고 있고, 골다공증으로 인한 골절은 고령의 환자에게 삶의 질을 떨어뜨리고 많은 사회적인 지출의 요인이 된다. 특히 고령의 고관절 골절 환자에서 매년 24%가량의 사망률을 보이고 있어 골다공증의 예방 및 치료가 중요함을 시사해주고 있다. 기존에 임상에서 많이 사용되는 골다공증 치료제는 Bisphosphonate 계열의 약물로서 주로 골의 hydroxyapatite와 결합하여 파골세포의 작용을 저해하고 파골세포의 세포 사멸을 유도할 뿐만 아니라 파골세포의 분화를 직접적으로 억제한다고 보고되고 있다. 또한, 흔하게 사용되는 약제이기는 하지만 bisphosphonate는 위장관의 불편감이나 치명적인 하악골의 괴사를 야기하는 것으로 알려져 있어 사용에 주의가 필요하다.
이러한 약물의 부작용 때문에 천연 물질의 골다공증 치료약제의 필요성이 대두 되었고, 최근 천연물질에서 유래된 curcumin, stewartia koreana extract, tanshinone IIA, 녹용 추출물 등이 파골세포의 분화 및 기능을 억제한다고 보고되어 있다.
골(bone)은 골을 흡수하는 파골세포(osteoclast)와 골을 형성하는 조골세포(osteoblast)의 조화로 양질의 골이 유지되는데 이 두 가지 세포의 불균형이 골의 질환을 야기하는 것으로 알려져 있다. 이러한 불균형을 야기하는 상황 중에서도 특히, 폐경기 이후 여성의 에스트로젠 결핍, 만성 염증에 의한 염증 인자의 증가, 류마티스 관절염, 치주염과 같은 골 질환 등이 파골세포의 형성 및 활성의 원인이 되는 것으로 알려져 있다.
파골세포(osteoclast)는 골을 흡수하는 유일한 세포로 조혈모세포에서 유래되어 전구세포인 대식세포가 두 가지 중요한 사이토카인인 macrophage colony-stimulating factor(M-CSF)와 receptor activator of nuclear factor-κB ligand(RANKL)에 의해서 tartrate-resistant acid phosphatase(TRAP) 양성 다핵형 세포로 분화된다. RANKL은 Tumor necrosis factor(TNF) superfamily로서 수용체인 RANK와 결합하여 RANK의 세포질 내 부위로 TNF receptor-associated factor 6(TRAF 6)의 이동을 촉진하여 extracellular signal-regulated kinase(ERK), c-Jun-N-terminal kinase(JNK), p38과 같은 3가지의 중요한 mitogen-activated protein kinases(MAPKs)들을 활성화 시킨다. 이들 중 p38과 JNK는 파골세포의 분화에 중요한 역할을 하며, ERK는 파골세포 생존에 관여한다고 알려졌다. 생존에 연구에서 p38의 지속적인 활성은 세포 내에서 NFATc1 발현이 증가하고 그 억제제인 SB203580이 c-fos와 NFATc1 발현을 억제하여 p38이 파골세포 분화에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
RANKL에 의해 활성화되는 전사인자 NF-κB, PU.1, Mitranscription factor(MITF), c-fos, nuclear factor of activation T cells(NFAT) c1은 TRAP, osteoclast-specific receptor(OSCAR), cathepsin K, dendritic-cell-specific transmembrane protein(DC-STAMP)등과 같은 파골세포 유도인자 발현을 촉진한다. 특히 c-fos는 분화 초기에 증가되는 전사인자로 NFATc1의 발현을 촉진하며 NFATc1은 c-fos의 이합체인 AP-1과 세포 내 Ca2+의 증가로 인해 활성화되는데 파골세포의 분화뿐만 아니라 DC-STAMP와 d2 isoform of vacuolar(H+) ATPase(v-ATPase) V(0) domain의 발현을 유도하여 파골세포의 융합을 촉진한다고 보고되었다. 따라서 c-fos와 NFATc1 발현의 억제는 파골세포의 분화를 억제함으로써 골 질환의 치료에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것이다.
스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.)(barbatimao)은 브라질 중부 지역인 "Cerrados"에서 발견된 자생 나무(native tree)이며, 이의 추출물은 수렴(astringent), 항 출혈 및 항균 효과를 가지는 응축된 탄닌, 단량체 물질(substances monomer) 및 프로안토시아니딘(proanthocyanidins)으로 구성된다. 또한, 스트리프노덴드론 발바티만은 브라질 사바나 지역에 널리 사용되는 약용식물로 알려져 있고(Felfili JM, Silva Junior MC, Dias BJ, Rezende AV 1999. Estudo fenologico de Stryphnodendron adstringens (Mart.) Coville no cerrado sensu stricto da Fazenda Agua Limpa no Distrito Federal, Brasil. Rev Bras Botanica 22: 83-90.), 상기 식물의 줄기껍질은 상당한 양의 탄닌(10~37%), flavan-3-ols, 프로안토시아니딘, 프로로비네티니딘(prorobinetinidins)을 포함한다고 알려져 있다(Teixeira ML, Soares AR, Scolforo JRS 1990. Variacao do teor de tanino da casca de barbatimao [Stryphnodendron adstringens (Mart. Coville)] em 10 locais de Minas Gerais. Ciencias Praticas Lavras 14: 229-232., Mello JCP, Petereit F, Nahrstedt A 1996a. Flavan-3-ols and prodelphinidins from Stryphnodendron adstringens. Phytochemistry 41: 807-813., Mello JCP, Petereit F, Nahrstedt A 1996b. Prorobinetinidins from Stryphnodendron adstringens. Phytochemistry 42: 857.). 또한, 상기 식물의 달인, 또는 우려낸 형태의 조추출물은 백대하(leucorrhoea), 설사뿐만 아니라 항염증 및 치료제로 해당 지역에서 전통적으로 사용되어 왔으나, 골다공증을 포함하는 골질환에 대한 효과에 대해서는 현재까지 알려진 바 없다.
이에, 본 발명자들은 천연물 유래 골질환 치료제를 개발하기 위해 노력한 결과, 스트리프노덴드론 발바티만 추출물이 파골세포 분화(differentiation)를 유의적으로 억제하고, RANKL-유도된 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 현저하게 억제하며, 성숙한 파골세포의 골흡수 활성을 억제함을 확인함으로써, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 골질환 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 목적은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환(bone disease) 예방 및 치료용 약학적 조성물 및, 골질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환(bone disease) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물은 파골세포(osteoclast) 분화(differentiation)를 유의적으로 억제하고, RANKL-유도된 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 현저하게 억제하며, 성숙한 파골세포의 골 흡수(bone resorption) 활성을 억제하므로, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 또는 치주염(periodontal disease)을 포함하는 골질환 치료용 약학적 조성물, 및 건강식품의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물의 파골세포(osteoclast) 분화 억제 효과를 확인한 도이다.
도 2a는 본 발명의 추출물을 다양한 농도(0.625, 1.25, 2.5, 5 또는 10 ug/ml)로 골수 대식세포(bone marrow macrophage; BMM)에 처리하고 TRAP 활성을 확인한 도이다.
도 2b는 세포독성을 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 추출물의 파골세포 활성의 표지자인 액틴 링(actin ring) 형성 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 추출물의 파골세포 관련 유전자의 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 추출물의 NFATc1 및 c-fos의 발현 억제효과를 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 추출물의 RANKL 유도된 ERK, p38 및 AKT 활성 억제 효과를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 추출물의 골 흡수(bone resorption) 억제효과를 확인한 도이다.
도 2a는 본 발명의 추출물을 다양한 농도(0.625, 1.25, 2.5, 5 또는 10 ug/ml)로 골수 대식세포(bone marrow macrophage; BMM)에 처리하고 TRAP 활성을 확인한 도이다.
도 2b는 세포독성을 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 추출물의 파골세포 활성의 표지자인 액틴 링(actin ring) 형성 억제 효과를 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 추출물의 파골세포 관련 유전자의 발현 억제 효과를 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 추출물의 NFATc1 및 c-fos의 발현 억제효과를 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 추출물의 RANKL 유도된 ERK, p38 및 AKT 활성 억제 효과를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 추출물의 골 흡수(bone resorption) 억제효과를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환(bone disease) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
1) 스트리프노덴드론 발바티만에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과물을 감압 농축하는 단계; 및
4) 단계 3)의 농축물을 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 1)의 스트리프노덴드론 발바티만은 재배한 것 또는 시판되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 추출물은 스트리프노덴드론 발바티만의 줄기, 잎 및 줄기껍질을 사용하여 추출물을 제조하는 것이 바람직하고, 줄기껍질을 사용하여 추출물을 제조하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2의 저급 알코올 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출방법으로는 진탕추출, Soxhelt 추출 또는 환류 추출을 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 추출용매를 건조된 스트리프노덴드론 발바티만 분량의 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 2 내지 3배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출 온도는 20℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며, 20℃ 내지 50℃인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1 내지 48시간이 바람직하며, 2 내지 10시간이 더욱 바람직하고, 2 내지 5시간이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 아울러 추출 횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3 내지 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하고, 3회인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 골질환은 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 및 치주염(periodontal disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 조성물은 파골세포 분화 및 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 억제하고, 골 흡수(bone resorption)를 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 제조한 후, 파골세포 분화 억제 효과를 확인한 결과, 본 발명의 추출물은 농도의존적으로 파골세포 분화를 유의적으로 억제하고(도 1, 도 2a 참조), 이는 본 발명의 추출물의 세포독성에 기인한 것이 아님을 확인하였다(도 2b 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 추출물의 파골세포 활성 억제 효과를 확인하기 위하여, 파골세포 활성의 표지자인 액틴 링(actin ring) 형성 억제 효과를 확인한 결과, 농도의존적으로 RANKL로 유도된 액틴 링 형성을 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 추출물의 파골세포 특이적 유전자 발현 억제 효과를 확인한 결과, RANKL은 다양한 파골세포 형성-관련 유전자의 발현을 유도하였으나, 본 발명의 추출물을 처리한 군은 상기 유전자의 발현을 현저하게 억제하는 것을 확인하였다(도 4 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 추출물의 NFATc1 및 c-FOS 발현 억제 효과를 확인한 결과, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 RANKL 신호를 통한 c-fos 발현을 방해하여, NFATc1의 발현을 억제함을 확인하였다(도 5 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 추출물의 RANKL 유도된 ERK, p38 및 AKT 활성 억제 효과를 확인한 결과, RANKL은 p38, JNK 및 ERK의 인산화를 유도하였으나, 본 발명의 추출물 처리는 p38 및 ERK의 인산화를 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 6).
아울러, 본 발명자들은 본 발명의 추출물의 성숙한 파골세포의 골 흡수 억제 활성을 확인한 결과, 본 발명의 추출물은 현저한 골 흡수 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 파골세포 분화를 유의적으로 억제하고, RANKL-유도된 파골세포 형성을 현저하게 억제하며, 성숙한 파골세포의 골 흡수 활성을 억제하므로, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 또는 치주염(periodontal disease)을 포함하는 골질환 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여(예를 들어, 도포 또는 정맥 내, 피하, 복강 내 주사)할 수 있으나 경구 투여가 바람직하다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플 라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 국소 투여의 조성물은 임상적 처방에 따라 무수형 또는 수성형일 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 조성물은 투여를 위해서 스트리프노덴드론 발바티만 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 환자의 연령, 성별 및 비만의 정도에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1㎏당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 골질환 치료용 조성물은 스트리프노덴드론 발바티만 추출물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
아울러, 본 발명은 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 파골세포 분화를 유의적으로 억제하고, RANKL-유도된 파골세포 형성을 현저하게 억제하며, 성숙한 파골세포의 골 흡수 활성을 억제하므로, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 골다공증(osteoporosis), 골연화증(osteomalacia), 골감소증(osteopenia), 골위축(bone atrophy), 골관절염(osteoarthritis) 또는 치주염(periodontal disease)을 포함하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품에 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 식품학적으로 허용된 담체와 혼합하여 식품 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 식품 또는 음료 첨가물로 사용할 경우, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물의 혼합양은 그의 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에, 장기간 복용이 가능하다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿류, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있다. 음료수로 제형화할 경우에 스트리프노덴드론 발바티만 추출물 이외에 첨가되는 액체 성분으로는 이제 한정되지는 않으나, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드(예, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예, 말토오스, 수크로오스 등) 및 폴리사카라이드(예, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당), 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제[타우마린, 스테비아 추출물(예, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(예, 사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 식품 조성물은 과일 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 조성물 전체 중량당 0.001 내지 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
스트리프노덴드론
발바티만
(
Stryphnodendron
barbatiman
M.
)
추출물의 제조
브라질에서 공기 건조된 스트리프노덴드론 발바티만을 입수(한국식품연구원, 한국)하여, 기계식 분쇄기를 이용하여 분말로 분쇄시킨 다음, 100 ml 메탄올에 상기 분말 20 g 용해시킨 후, 25℃에서 밤 동안 강하게 교반(vigorous shaking)하여, 스트리프노덴드론 발바티만 추출물(SBE)을 제조하였다. 그런 다음, 메탄올은 진공하에서 증발시키고, 남은 잔사를 DMSO(dimethylsulfoxide)에 용해시켰다. 본 발명의 모든 실험에서 최종 DMSO 농도 0.1%로 수행하였다.
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실시예
2> 시료의 준비
M-CSF는 R&D 시스템(Minneapolis, MN, USA)에서 구입하였다. RANKL은 이화여자대학교에 의해 제공받았다. 고정된 항-phospho ERK, ERK, phospho-JNK, JNK, phosphor-p38, p38, phosphor-AKT 및 AKT 항체는 Cell Signaling(Beverly, MA, USA)에서 구입하였다. 항-NFATc1 항체는 BD Pharminagen(San. Diego, CA, USA)에서 구입하였다. 또한, 항-c-fos 항체는 ABcam(Cambridge, UK)에서 구입하였다. 아울러, 항-β-actin 항체는 Sigma Aldrich(St Louse, MO, USA)에서 구입하였다.
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실시예
3> 골수 유래
단핵세포(bone marrow mononuclear cell)의
배양 및 파골세포 형성 유도
골수세포는 4 주령의 C57BL/6 수컷 마우스의 긴 뼈(Sam tako, 한국)로부터 분리하고, 1% FBS(fetal bovine serum), 항생제, M-CSF(25 ng/㎖)가 포함된 10% α-MEM(α-minimum essential medium)에서 37℃의 가습 인큐베이터(5% CO2)에서 배양하였다. 배양 24시간 후, 비-부착된 세포를 수집한 후, 10% FBS, 25 ng/㎖ M-CSF가 포함된 α-MEM에서 3일 동안 배양하였다. 부착된 세포는 본 발명의 골수 대식세포(bone marrow macrophage; BMM)로 사용하였다.
<
실험예
1>
스트리프노덴드론
발바티만
추출물(
SBE
)의 파골세포 분화 억제 효과
<1-1> 파골세포 분화 억제 효과
파골세포 분화에 있어서, SBE의 효과를 확인하기 위하여, 마우스 BMM 세포를 96-well plates(3×104/well)에 분주하고, M-CSF(50 ng/ml) 및 RANKL(100 ng/ml)을 처리하여 파골세포 분화를 유도하였으며, 상기 <실시예 1>에서 제조한 본 발명의 추출물은 다양한 농도(0.625, 1.25, 2.5, 5 또는 10 ug/ml)로 RANKL 처리시 상기 BMM에 함께 처리하고 5일 동안 배양하였다. 그런 다음, 파골세포 분화 정도를 TRAP 염색을 통해 확인하였다. TRAP 염색은 상기 세포를 10분 동안 3.7% 포르말린으로 고정하고, 고정된 세포를 PBS로 두 번 세척한 후, 제조사의 지시에 따라 TRAP 용액으로 염색한 후, 현미경으로 관찰하였다. 또한, TRAP 활성을 측정하기 위하여, 상기 세포는 10분 동안 3.7% 포르말린으로 고정하고, 1분 동안 아세톤 및 프르밀란 혼합물(1:1 V/V)로 고정시킨 후, 건조시켰다. 세포에 100 ul의 인산화 기질 용액(phosphatase substrate solution)(3.7 mM ρ-nitrophenyl phosphate 및 10 mM sodium tartrate in 50 mM citrate buffer, pH 4.6)를 처리하고, 10분 동안 37℃에서 배양하였다. 배양 후, 효소 반응 혼합물을 다른 플레이트에 옮긴 후, 동량의 0.1 N NaOH을 첨가하고, ELISA 리더를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군인 RANKL을 처리한 군은 BMM 세포를 TRAP 양성 다핵세포인 파골세포로 분화유도하였으나, 본 발명의 SBE를 처리한 한 군은 농도의존적으로 TRAP-양성 다핵세포 형성을 억제함을 확인하였다(도 1).
또한, 도 2a에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 SBE는 5 ug/ml 처리시, RANKL과 M-CSF를 처리한 대조군 비교하여, TRAP 활성을 34.3% 감소시킴으로써, 현저한 TRAP 활성 감소효과를 나타내며, 또한 10 ug/ml 처리시에도 대조군과 비교하여 17.3% TRAP 활성 감소효과를 나타냄을 확인하였다(도 2a).
<1-2> 세포독성
본 발명의 SBE의 파골세포 분화억제 효과가 세포독성과 관련되어 있는지 확인하기 위하여, WST-1 세포 증식 분석 키트(Roche, Mannheim, Germany)를 이용하여 세포독성을 확인하였다.
구체적으로 BMM는 3 x 104 cells/well의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이트하고 SBE 농도를 증가시키면서 함께 배양하였다. 배양 16시간 후, 각각의 웰에 WST-1 용액 10 ul을 첨가하고, 추가적으로 1시간 플레이트를 배양한 후, 각 웰의 흡광도를 450 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 2b에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 SBE는 BMM 세포에 세포독성을 나타내 않는 것을 확인하였다(도 2b).
<1-3> 파골세포 활성 억제 효과
본 발명의 SBE의 파골세포 활성 억제 효과를 확인하기 위하여, SBE의 파골세포 활성의 표지자인 액틴 링(actin ring) 형성 억제 효과를 확인하였다.
구체적으로, 액틴 링 형성을 확인하기 위하여, 상기 <1-1>과 동일한 방법으로, M-CSF 및 RANKL 존재하에서 BMM 세포를 배양한 후, SBE를 처리한 후, 엑틴을 염색할 수 있는 rhodamine-phalloidin을 처리한 후, 현미경으로 이용하여 액틴 링 형성을 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같은 SBE는 농도의존적으로 RANKL로 유도된 액틴 링 형성을 유의적으로 억제함으로 확인하였다(도 3).
따라서, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 파골세포 형성을 유의적으로 억제하고, 이는 스트리프노덴드론 발바티만 추출물이 BMM에 독성 효과로 인한 것이 아님을 확인하였다.
<
실험예
2> 파골세포 특이적 유전자 발현 억제 효과
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물(SBE)의 파골세포 분화 억제 효과를 확인하기 위하여, SBE를 BMM 세포에 처리 후, 파골세포 분화와 관련된 유전자인 TRAP, MMP9, cathepsin K, V-ATPase, c-fos, NFATc1, c-Src, integrin αV 및 β3 mRNA의 발현 수준을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-1>과 동일하게 본 발명의 추출물(5 ug/ml) 존재 또는 비존재하에서 BMM를 파골세포로 1~3일 동안 분화 유도한 후, RT-PCR을 이용하여 파골세포 특이적 유전자의 발현 여부를 확인하였고, 상기 발현 여부를 확인하기 위하여, 먼저, TRIzol 시약(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 이용하여 세포에서 전체 RNA를 분리하고, 제조사의 지시에 따라 ImProm-II Reverse Transcription System를 이용하여 역전사 시켰다. 한편, PCR 프라이머는 하기 [표 1]에 나타내었다.
| 유전자 | 프라이머 |
| NFATc1 | antisense: 5’-CAACGCCCTGACCACCGATAG-3’(서열번호 1) sense: 5’-GGCTGCCTTCCGTCTCATAGT-3’(서열번호 2) |
| c-Fos | antisense: 5’-CTGGTGCAGCCCACTCTGGTC-3’(서열번호 3) sense: 5’-CTTTCAGCAGATTGGCAATCTC-3’(서열번호 4) |
| αV integrin | antisense: 5’-GCCAGCCCAT TGAGTTTGAT T-3’(서열번호 5) sense: 5’-GCTACCAGGA CCACCGAGAA G-3’(서열번호 6) |
| β3 integrin | antisense: 5’-TGACATCGAG CAGGTGAAAG-3’(서열번호 7) sense: 5’-GAGTAGCAAG GCCAATGAGC-3’(서열번호 8) |
| MMP9 | antisense: 5’-AGTTTGGTGTCGCGGAGCAC-3’(서열번호 9) sense: 5’-TACATGAGCGCTTCCGGCAC-3’(서열번호 10) |
| V-ATPase | antisense: 5’-ATGGCGCTCAGTGATGCAGATGTACA-3’(서열번호 11) sense: 5’-TTGCACAAGGCGACCTTTCT-3’(서열번호 12) |
| TRAP | antisense: 5’-GACAAGAGGTTCCA-3’(서열번호 13) sense: 5’-AGCCAGGACAGCTGAGTG-3’(서열번호 14) |
| GAPDH | antisense: 5’-CCTGTTCCAGAGACGGCCGCATCTT-3’(서열번호 15) sense: 5’-TGGCAACAATCTCCACTTTGCCA-3’(서열번호 16) |
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, RANKL은 다양한 파골세포 형성-관련 유전자의 발현을 유도하였으나, 본 발명의 SBE를 처리한 군은 상기 유전자의 발현을 현저하게 억제하는 것을 확인하였다(도 4).
<
실험예
3>
NFATc1
및 c-
FOS
발현 억제 효과
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물(SBE)의 파골세포형성(osteoclastogenesis) 억제에 있어서, 분자적 기전을 확인하기 위하여, 파골세포 분화 유도 인자 발현을 촉진하는 NFATc1 및 c-fos의 발현 수준을 확인하였다.
구체적으로, 본 발명의 SBE(5 ug/ml) 존재 또는 비존재하에서 BMM 세포에 M-CSF(50 ng/ml), RANKL(100 ng/ml)을 처리하고, 1~3일 동안 배양한 후, 세포를 RIPA 버퍼(50 mM Tris pH 7.4, 1 % NP-40, 0.1 % SDS, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 ug/ml aprotinin, 1 ug/ml leupeptin)에 용해시키고, 상기 전체 세포 용해물을 20분 동안 13,000 rpm으로 원심분리를 수행하였다. 단백질은 DC Protein assay kit(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 사용하여 정량하고, 10% SDS-polyacrilamide gel에서 분리하였다. 분리된 단백질은 PVDF 막(Millipore, Billerica, MA)으로 옮기고, 상기 막은 5 % skim milk으로 블로킹한 후, 1차 항체 및 2차 항체로 반응시킨 후 ECL 시약을 이용하여 단백질의 발현 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 SBE를 처리할 경우, NFATc1 발현이 현저하게 감소되는 것을 확인하였고, NFATc1 보다 RANKL에 의해 빠르게 유도되는 c-fos의 발현도 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 5).
따라서, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 RANKL 신호를 통한 c-fos 발현을 방해하여, NFATc1의 발현을 억제함을 확인하였다.
<
실험예
4>
RANKL
유도된
ERK
,
p38
및
AKT
활성 억제 효과 확인
MAP kinases는 파골세포 분화를 위한 RANKL 신호를 세포 표면 리셉터에서 핵 내 전사 인자로 전달하는 중요한 신호 분자이다(Lee ZH and Kim HH, Signal transduction by receptor activator of nuclear factor kappa B in Osteoclasts. Biochem Biophys Res Commun. 2003, 305:211-214). 따라서, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물(SBE)의 파골세포 분화 억제에 있어서, 분자적 기전을 확인하기 위하여, p38 MAPK, JNK 및 ERK 항체, 이의 인산화 특이적 항체를 이용하여 MAP kinases의 활성을 확인하였다.
구체적으로, BMM은 혈청 및 M-CSF/RANKL-결핍된 상태에서 3시간 동안 배양하고, BMM에 SBE(5 ug/ml)를 첨가 또는 비첨가하에서 2시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 30분 동안 RANKL(500 ng/ml)로 자극한 후, 상기 <실시예 3>과 동일한 방법으로 MAP kinases의 활성을 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 RANKL은 p38, JNK 및 ERK의 인산화를 유도하였으나, SBE 처리는 p38 및 ERK의 인산화를 유의적으로 억제함을 확인하였다(도 6).
<
실험예
5> 성숙한 파골세포에서 골 흡수(bone resorption) 억제 활성 확인
본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물(SBE)의 성숙한 파골세포의 골흡수 억제 활성을 pit 분석을 통해 확인하였다.
구체적으로, BMM 세포를 M-CSF(50 ng/ml), RANKL(100 ng/ml)가 포함된 carbonated calcium phosphate로 코팅된 OAAS 플레이트에 1 X 106 세포/웰로 접종하였다. 동시에, 상기 세포에 SBE(5 ug/ml)를 처리하고, 10일 동안 배양하고, 세포를 제거한 후, OAAS 플레이트에 5분 동안 5% 차염산(Sodium Hypochlorite)을 처리하고, 물로 세척한 다음, 상기 플레이트를 건조시키고, 골 흡수 부위를 현미경으로 확인하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 SBE는 BMM-유도된 성숙한 파골세포의 골흡수 활성을 유의적으로 억제함으로 확인하였다(도 7).
따라서, 본 발명의 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 파골세포 분화뿐만 아니라, 성숙한 파골세포의 골 흡수 활성도 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다.
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
본 발명의 SBE 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 SBE 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 SBE 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 SBE 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 SBE 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 식품의 제조
<2-1> 과자 및 분식의 제조
본 발명의 SBE 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
<2-2> 유제품의 제조
본 발명의 SBE 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-3>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 SBE를 진공 농축기에서 감압 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다. 상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 SBE의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 SBE의 건조분말(3 중량부),
영지(0.5 중량부), 및 지황(0.5 중량부)
<
제조예
3> 음료의 제조
본 발명의 SBE 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강식품 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<110> Industry academic cooperation foundation Sookmyung Womens University
<120> Composition for prevention and treatment bone disease comprising
extracts of Stryphnodendron barbatiman as an active ingredient
<130> p2015-299
<160> 16
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NFATc1 antisense
<400> 1
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<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NFATc1 sense
<400> 2
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<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Fos antisense
<400> 3
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<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> c-Fos sense
<400> 4
ctttcagcag attggcaatc tc 22
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> aV integrin sense
<400> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> DNA
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<220>
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<212> DNA
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> MMP9 sense
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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tggcaacaat ctccactttg cca 23
Claims (12)
- 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증(osteoporosis), 골감소증(osteopenia) 및 골위축(bone atrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골질환(bone disease) 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 골질환 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 파골세포 분화 및 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 억제하는 것을 특징으로 하는 골질환 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 골 흡수(bone resorption)를 억제하는 것을 특징으로 하는 골질환 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 스트리프노덴드론 발바티만(Stryphnodendron barbatiman M.) 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증(osteoporosis), 골감소증(osteopenia) 및 골위축(bone atrophy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골질환 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 7항에 있어서, 상기 스트리프노덴드론 발바티만 추출물은 C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 8항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품.
- 삭제
- 제 7항에 있어서, 상기 건강식품은 파골세포 분화 및 파골세포 형성(osteoclastogenesis)을 억제하는 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 7항에 있어서, 상기 건강식품은 골 흡수(bone resorption)를 억제하는 것을 특징으로 하는 골질환 예방 및 개선용 건강식품.
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Non-Patent Citations (1)
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| Raul Leal Faria Luiz 외 5명. Proanthocyanidins polymeric tannin from Stryphnodendron adstringens are active against Candida albicans biofilms. COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE. 15(68). (2015)* |
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