KR100823354B1 - 복숭아 추출물을 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용조성물 - Google Patents

복숭아 추출물을 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 복숭아 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성 용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명의 복숭아 추출물은 조골세포에서 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)의 발현을 억제하여 조골세포의 RANKL과 파골 전구 세포의 RANK(receptor activator of nuclear factor-κB)간 결합을 억제함으로써 파골세포의 형성을 저해하고 파골세포에 의한 골흡수 억제 효과를 나타내어 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
복숭아 추출물, 조골세포, 파골세포, 골질환, 골다공증

Description

복숭아 추출물을 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 조성물{A composition comprising an extract of Prunus persica (L.) Batsch for treating and preventing bone disease}
도 1은 백도 복숭아의 과육과 과피의 에탄올 추출물 및 추출물의 각 분획물에 의한 생쥐 골수 대식세포의 세포 생존율을 나타낸 도이고,
도 2는 황도 복숭아의 과육과 과피의 에탄올 추출물 및 추출물의 각 분획물에 의한 생쥐 골수 대식세포의 세포 생존율을 나타낸 도이며,
도 3은 파골세포 형성에 대한 백도 복숭아 과육의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 억제 효과를 나타낸 도이고,
도 4는 파골세포 형성에 대한 백도 복숭아 과피의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 억제 효과를 나타낸 도이며,
도 5는 파골세포 형성에 대한 황도 복숭아 과육의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 억제 효과를 나타낸 도이고,
도 6은 파골세포 형성에 대한 황도 복숭아 과피의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 억제 효과를 나타낸 도이며,
도 7의 A는 파골세포에 의한 골 흡수 (bone resorption)에 대한 백도 복숭아 과피의 에탄올 추출물과 부탄올 분획물의 억제효과를 나타낸 도이고 B는 골 흡수에 대한 황도 복숭아 과육 및 과피의 에틸아세테이트 분획물의 억제 효과를 나타낸 도이다.
본 발명은 복숭아의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성 용매 가용 추출물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
뼈(bone)는 인체의 연조직과 체중을 지탱해주고 내부기관을 둘러싸서 내부 장기를 외부의 충격으로부터 보호한다. 또한 근육이나 장기를 구조적으로 지탱할 뿐만 아니라 체내의 칼슘이나 다른 필수 무기질 즉 인이나 마그네슘과 같은 물질을 저장하는 인체의 중요한 부분 중 하나이다. 따라서 성장이 끝난 성인의 뼈는 멈추지 않고 죽는 날 까지 오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 생성과 흡수 과정을 매우 역동적, 지속적으로 반복 재생 하면서 균형을 유지하게 된다. 이를 골재형성(bone remodeling) 이라고 한다 (Yamaguchi A. et al., Tanpakushitsu Kakusan Koso., 50(6 Suppl ), pp.664-669, 2005). 오래된 뼈는 제거하고 새로운 뼈로 대체하는 뼈의 순환(turnover)은 성장과 스트레스에 의해서 일어나는 뼈의 미세한 손상을 회복시키고 적절히 뼈의 기능을 유지하는데 필수적이다(Cohen-Solal M. et al., Therapie., 58(5), pp.391-393, 2003).
골재형성에는 크게 두 종류의 세포가 관여하는 것으로 알려져 있다. 두 세포 중 하나는 뼈를 생성하는 조골세포(osteoblast)이고, 다른 하나는 뼈를 파괴하 는 파골세포 (osteoclast)이다. 조골세포는 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)와 이것의 유도 수용체(decoy receptor)인 OPG(osteoprotegerin)을 생성한다. RANKL이 파골 전구세포(osteoclast progenitor cells) 표면에 있는 수용체인 RANK (receptor activator of nuclear factor-κB)에 결합하면 파골 전구 세포가 파골세포로 성숙화(maturation)되어 골 흡수(resorption)가 일어난다. 그러나 OPG가 RANKL과 결합하면 RANKL과 RANK간 결합이 차단되어 파골세포의 형성이 억제되고 필요 이상의 골 흡수가 일어나지 않게 된다(Theill LE. et al., Annu Rev Immunol ., 20, pp.795-823, 2002; Wagner EF. et al., Curr Opin Genet Dev ., 11, pp.527-532, 2001). 오래된 뼈의 흡수 또는 파괴는 혈액세포(조혈모세포)에서 생기는 파골세포에 의해 이루어지며 이는 뼈에 구멍을 내어 적은 양의 칼슘이 혈류로 방출되어 신체기능을 유지하는데 사용된다(William J. et al., Nature ., 423, pp.337342, 2003). 한편 뼈세포에서 생성된 조골세포는 교원질로 구멍을 채우고 칼슘과 인의 침척물(hydroxyapatite)을 덮어서 단단한 새로운 뼈를 만들어 골격을 재건한다(Stains JP. et al., Birth Defects Res C Embryo Today., 75(1), pp.72-80, 2005). 뼈가 파괴되기 시작하여 다시 새로운 뼈로 재형성되기까지는 약 100일 정도 걸린다(Schwarz EM. et al., Curr Opin Orthop., 11, pp.329-335, 2000). 유아에서는 1년 내에 뼈의 칼슘이 100% 바뀌지만 성인에서는 매년 골격의 약 10-30%가 이런 과정을 통하여 재형성되며, 파골속도와 조골속도가 동일해야만 전과 같은 골밀도를 유지할 수 있다. 이와 같이 중요한 뼈에 균형이 깨질 경우 많은 질병이 야기될 수 있는데 특히 골다공증과 암세포의 골 전이(bone metastasis)로 인한 뼈의 손상과 관련된 질환이 대표적이다.
골다공증(osteoporosis)은 여러 가지 원인에 의하여 뼈의 질량이 감소하고 뼈 조직의 미세구조의 퇴화로 골절 위험이 지속적으로 증가하는 질환으로 뼈를 구성하는 미네랄(특히 칼슘)과 기질이 감소한 상태이며, 골재형성의 균형이 깨져서 파골작용이 조골작용보다 증가된 상태에서 발생한다 (Iqbal MM., South Med J., 93(1), pp.2-18, 2000). 정상적인 뼈 내부는 그물망처럼 치밀한 구조를 이루고 있으나, 골다공증의 경우에는 구조 사이의 간격이 넓어지고 미세구조가 얇아져 약해짐으로써 조그만 충격에도 뼈가 쉽게 골절될 수 있는 상태로 진행된다(Stepan JJ. et al., Endocr Regul ., 37(4), pp.225-238, 2003). 골다공증은 폐경기의 시작과 동시에 급속한 골 손실(년간 2~3%)이 나타나며 척추의 압박 및 손목뼈가 쉽게 골절될 위험이 증가하는 폐경기 이후의 골다공증(Postmenopausal osteoporosis), 70세 이상의 남녀 노인에게 서서히 발생하며(년간 0.5~1%) 골반골(hip bone)과 척추뼈의 점진적인 골손실을 가져오는 노년기의 골다공증(Senile osteoporosis), 그리고 연령에 상관없이 질병(내분비질환, 위장관질환, 악성종양)이나 약물(부신피질호르몬, 항암화학요법, 갑상선호르몬, 항경련제, 항응고제, methotexate, cyclosporine, GnRH 등), 알코올, 흡연, 사고로 인해 발생하는 2차 골다공증(Secondary osteoporosis)으로 분류된다(Rosen CJ., N Engl J Med ., 353(6), pp.595-603, 2005; Davidson M., Clinicain Reviews ., 12(4), pp.75-82, 2002).
유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer) 또는 다발성 골수종(multiple myeloma) 환자들에서 거의 항상 골전이가 일어나고 (Kozlow W. et al., J Mammary Gland Biol Neoplasia ., 10(2), pp.169-180, 2005), 이들 암환자들이 얼마나 오랫동안 살 수 있는지는 골전이 여부에 의해 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 유방암 환자나 전립선암 환자의 사망률이 높아지는 이유는 암세포가 선택적으로 뼈로 전이되기 때문이다. 유방암에서 관찰되는 골 전이는 대부분 뼈를 파괴하는 골용해성 골 전이 (osteolytic metastasis)로서 유방암 세포가 뼈에 직접적인 영향을 미치는 것이 아니라 파골세포를 자극함으로써 일어나는 것으로 알려져 있다 (Boyde A. et al., Scan Electron Microsc ., 4, pp.1537-1554). 반면, 전립선암에서 관찰되는 골전이는 골조성 골전이 (osteoblastic metastasis)이다. 골조성 골전이 또한 골용해 (osteolysis)와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 뼈로 전이해 온 암세포들은 뼈 주위의 미세환경에서 증식하여 파골세포나 조골세포 활성을 자극함으로써 골용해성 골전이로 진행될지 골조성 골전이로 진행될지를 결정한다(Choong PF. et al., Clin Orthop Relat Res ., 415S, pp.S19-S31, 2003). 유방암 환자의 약 80%가 암세포의 골 전이가 발생되며, 전이된 유방암 세포는 파골세포를 활성화 시킨다 (Bendre M., et al., Clin Orthop Relat Res ., 415 Suppl, pp.S39-S45, 2003; Palmqvist P. et al., J Immunol., 169(6), pp.3353-3362, 2002). 활성화 된 파골세포는 뼈 주위의 미세 환경의 균형을 파괴시켜 골용해(osteolysis)를 야기시키고 이러한 현상으로 인해 병적 골절이 자주 발생할 뿐만 아니라, 백혈구 감소증(leukoerythroblastic anaemia), 뼈의 기형, 고칼슘혈증 (hypercalcemia), 통증(pain), 신경압박 증후군 (nerve-compression syndromes) 등의 뼈와 관련된 질환이 야기된다 (Roodman GD., N Engl J Med ., 350, pp.1655-1664, 2004).
복숭아나무(Prunus persica (L.) Batsch)는 중국 황허강[黃河]유역의 고원지대에 그 근원을 두고 있으며, 현재는 한국을 포함하여 미국, 이탈리아, 에스파냐 등지에서 재배되는 식물로 중국, 한국의 전통의학에서 나무껍질, 나뭇잎, 꽃, 열매, 복숭아씨, 복숭아 털, 복숭아벌레까지 모두 약제로 쓰이는 것으로 알려져 있다. 그 중 복숭아씨(Semen Persicae)는 주성분인 글리세리드(glyceride), 스테롤(sterol), 에물신(emulsin), 아미그달린(amygdalin)으로 이루어져 있고, 말초혈액 순환불량 증후군 (Oketsu)을 차단하는 효과가 있는 것으로 보고되었으며(Kosuge T., Chem . Pharm . Bull., 33, pp.1496-1498, 1985), 강력한 항종양 촉진자(anti-tumor promoter)와 긴밀하게 연관되어 있고, 부인병을 치료하는 데에도 사용되는 것으로 알려져 있다 (Fukuda, T., Biol . Pharm . Bull., 26, pp.271-273, 2003).
복숭아꽃(Flos Persicae)은 켐페롤 (kaempferol), 쿠마린(coumarin) 등의 성분을 포함하고 있으면 민간요법에서는 이수, 통변, 수종, 각기 등의 병을 다스리는데 효과적인 것으로 알려져 있다. 또한 복숭아 잎은 신경성 두통, 습진, 종창, 선창에 복숭아 뿌리는 코피, 토혈을 치료하는데 사용되는 것으로 알려져 있다.
본 연구에서 사용된 복숭아 열매는 도자(桃子, Persicae fructus) 라고도 하며 과육이 흰 백도와 노란 황도로 나뉜다. 복숭아는 알칼리성 식품으로서 한방에서 면역력을 키워 주고 식욕을 돋우며, 발육 불량과 야맹증에 좋고 장을 부드럽게 하여 변비를 없애고 어혈을 풀어 준다고 말한다. 또한 껍질은 해독작용을 하고 유기산은 니코틴을 제거하며 독성을 없애 주기도 한다고 전해지고 있다. 주성분은 수분과 당분이며 주석산, 사과산, 구연산 등의 유기산이 1% 가량 들어 있고, 비타민 A와 개미산·초산·바레리안산 등의 에스테르와 알코올류·알데히드류·펙틴 등도 풍부하다. 과육에는 유리 아미노산이 많이 들어 있는데, 특히 아스파라긴산이 많다. 특유의 향은 에스테르·알코올류·알데히드가 어울려서 내는 것으로 알려져 있다.
본 연구에서는 복숭아를 백도와 황도로 나누고 각각의 과실의 육질(과육)과 과실의 껍질(과피)에서 80% 에탄올(EtOH)로 성분을 추출하였다. 에탄올 추출물을 에틸아세테이트(EtOAc), 부탄올(BuOH), 물(Water)로 분획화한 후, 에탄올 추출물과 각 분획물이 RANKL에 의하여 유도된 파골세포에 의한 골용해 (osteolysis) 작용을 억제하는지 조사하였다. 백도 과피의 에탄올 추출물과 부탄올 분획물은 RANKL로 유도한 파골세포의 형성을 현저히 감소시키고 나아가 파골세포에 의한 골 흡수도 억제하였다. 황도 과육, 과피의 각 에틸아세테이트 분획물 또한 파골세포 형성과 파골세포에 의한 골 흡수를 억제하였다. 복숭아 백도 과피의 에탄올 추출물과 부탄올 분획물, 황도 과육과 과피 추출물의 각 에틸아세테이트 분획물은 생쥐에서 분리한 골수 대식세포의 세포 생존율에 영향을 미치지 않음을 확인함으로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 골다공증, 암세포의 골전이에 의해 초래되는 뼈의 손상 및 골질환의 예방 및 치료 효과를 나타내는 복숭아의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성 용매 가용 추출물을 함유하는 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하 는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 복숭아 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 조추출물은 정제수를 포함한 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 프로필렌글리콜, 초산에칠, 부틸렌글리콜, 에테르, 클로로포름으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 가용한 추출물을 포함한다.
또한 본원에서 정의되는 극성용매 가용 추출물은 물, 메탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 용매, 바람직하게는 부탄올에 가용된 추출물이고, 비극성용매 가용추출물은 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매에 가용한 추출물을 의미한다.
상기 골 질환은 일반적인 골 질환들을 포함하며, 바람직하게는 골다공증, 류마티스 관절염, 골관절염, 퇴행성 관절염, 디스크, 골연화증, 구루병 및 섬유성 골이형성증, 보다 바람직하게는 골다공증을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 조골세포에서 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)의 발현을 억제하여 조골세포의 RANKL과 파골 전구 세포의 RANK(receptor activator of nuclear factor-κB)간 결합을 억제함으로써 파골세포의 형성을 저해하고 파골세포에 의한 골흡수 억제 효과를 나타내는 복숭아 추출물을 유효성분으로 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형 제를 포함하는 골 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기 복숭아 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 복숭아의 과육, 과피, 씨, 바람직하게는 과육과 과피로부터 추출된 추출물을 포함한다.
상기 복숭아 조추출물은 물, 에탄올, 메탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매로부터 추출한 것을 포함한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 복숭아 조추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 복숭아를 구입하여 세척 후, 씨를 제거하여 복숭아 시료 중량의 약 1 내지 40배, 바람직하게는 약 1 내지 30배에 달하는 부피의 물, 에탄올 및 메탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1: 0.1 내지 1: 10의 혼합비를 갖는 혼합용매로, 바람직하게는 70 내지 100 %의 에탄올 및 메탄올로 약 0℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온에서 대기압 (1기압) 내지 2기압에서 약 1시간 내지 1일, 바람직하게는 3시간 내지 10시간 동안 냉침 추출법, 열수추출, 환류 순환 추출 또는 압력추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 냉침 추출법을 수행하여 감압여과, 농축 및 동결 건조하여 복숭아 조추출물을 수득할 수 있다.
이하 구체적으로 복숭아 극성용매 및 비극성용매 가용추출물의 분리공정을 설명하면,
예를 들어 복숭아를 분쇄하고 물, 메탄올 또는 에탄올과 같은 극성용매로 초음파 추출한 후에 여과하고, 감압농축 및 동결 건조하여 극성용매에 가용한 조추출물을 수득하는 제 1단계;
상기 조추출물을 물에 현탁하여 순차적으로 헥산, 에틸아세테이트, 클로로포름, 에테르 등의 비극성용매로 녹여 현탁시킨 후, 분획 및 여과하여 에틸아세테이트 가용추출물 및 클로로포름 가용추출물을 수득하는 제 2단계;
이어서 순차적으로 수층을 부탄올, 물과 같은 극성 용매를 사용하여 분획 및 여과하고, 부탄올 가용추출물 및 물 가용추출물을 수득하는 제 3계;
상기의 에틸아세테이트 가용추출물, 클로로포름 가용추출물, 부탄올 가용추출물 및 물 가용추출물 등을 감압농축하여 건조하는 제 4단계로 구성된 분리공정을 포함한다.
본 발명의 골 질환 예방 및 치료용 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
본 발명은 상기의 제조공정으로 얻어진 복숭아 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수 크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨,말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름,에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 복숭아의 조추출물, 극성 용매 가용 추출물 또는 비극성 용매 가용 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 골 질환의 예방 효과를 나타내는 상기 복숭아 조추출물, 극성용매 가용추출물 또는 비극성용매 가용추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 골 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.01 내 지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한점이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.
상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 본 발명의 추출물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 복숭아 에탄올 추출물의 제조
본 발명에 사용한 백도 및 황도 복숭아는 경기도 장호원 경기동부과수농협으로부터 구입하였다.
복숭아를 세척한 후 씨를 제거하고 과육과 과피로 분리하여 동결건조 하였다. 복숭아의 과육과 과피에 80% 에탄올을 1:5(w/v)의 비율로 첨가하고 혼합한 후 상온에서 48시간 동안 3회 반복 환류 추출하였다. 추출액을 여지 No.2 (Advantec TOYO, Japan)로 여과한 후 50℃에서 회전 감압농축기 (Rotary vacuum evaporator; Heidolph VV2011, Switzerland)로 감압농축하고 동결건조하여 백도 과육 추출물(14.05g), 백도 과피 추출물(13.60g), 황도 과육 추출물(13.96g), 황도 과피 추출물(13.75g)을 각각 얻었다.
실시예 2. 복숭아 극성 및 비극성 용매 가용 추출물의 제조
실시예 1의 에탄올 추출물을 다시 물에 녹이고 에틸아세테이트(ethylacetate), 부탄올(BuOH) 및 물(dH2O)을 이용하여 분획한 후 여과, 감압 농축 하여 에틸아세테이트, 부탄올 및 물 분획으로 극성에 따른 3개의 분획물을 얻었다.
제조된 3개의 분획 추출물들은 -20℃에 보관하였다가 실험에 사용하였다.
참조예 1. 세포배양
4주령 수컷 ICR 생쥐(중앙실험동물(주))를 경추탈골 후 겸좌를 이용하여 뒷다리의 외피를 벗겼다. 수술용 가위로 외피가 벗겨진 뒷다리를 절단하고 혈청이 없는 α-MEM (Minimum Essential Medium Alpha)에 넣었다. 핀셋을 사용하여 근육 속의 뼈를 분리하여 신선한 α-MEM에 옮겨 담았다. 1ml 주사기에 500μl의 α-MEM을 넣어 주사기 바늘을 다리뼈 가운데 척수 부분에 꽂고 2번 분사하여 골수세포를 적출하였다. Histopaque (Sigma, MO, USA)를 사용하여 적출한 골수세포로부터 골수 대식세포를 분리하였다. 분리한 생쥐 골수 대식세포는1% 항생-항균(Antibiotic-Antimycotic)용액, 10% FBS (fetal bovine serum), M-CSF (macrophage- colony stimulating factor) 30ng/ml를 포함하는 α-MEM에서 배양하였다.
실험예 1. 백도 복숭아 추출물의 세포독성 측정
상기 백도 복숭아의 에탄올 추출물과 각 분획물의 생쥐 골수 대식세포에 대한 세포 독성을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Wattel A. et al., J Cell Biochem ., 92(2), pp285-295, 2004).
96-웰(well) 플레이트의 각 웰에 생쥐 골수 대식세포(1x104 cells)를 넣고 1% 항생-항균(Antibiotic-Antimycotic)용액, 10% FBS (fetal bovine serum), M-CSF (macrophage- colony stimulating factor) 30ng/ml, 백도 과육과 과피의 에탄올 추출물과 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물이 각각 포함되어 있는 α-MEM에서 배양하였다. 백도 과육, 과피의 에탄올 추출물, 에틸아세테이트, 부탄올 분획물은 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 녹인 후 0, 1, 10, 100μg/ml의 농도가 되도록 10% FBS-α-MEM으로 희석하였다. 물 분획물은 멸균한 3차 증류수에 녹인 후 0, 1, 10, 100μg/ml의 농도가 되도록 10% FBS-α-MEM으로 희석하였다. 이틀마다 신선한 배지로 교환하면서 생쥐 골수 대식세포를 5일간, 37°C, 5% CO2 세포 배양기에서 배양한 후, 각 웰당 5mg/ml의 농도가 되게 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 37°C에서 배양한 후 배지 및 MTT용액을 완전히 제거하고 각 웰 당 DMSO를 200μl씩을 가하였다. 20분 후 570nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율은 대조군(배지만 처리한 웰)의 흡광도에 대한 실험군(복숭아 추출물 및 분획물을 포함한 배지를 가한 웰)의 흡광도의 백분율로 계산하였다.
생쥐 골수 대식세포에 대한 백도 과육, 과피 에탄올 추출물 및 각 분획물의 세포독성을 조사한 결과, 세포생존율이 100 ㎍/ml의 농도에서 과육의 에틸아세 테이트 분획물에 의해 21%, 과피의 에탄올 추출물에 의해 13% 감소되었으며, 과피의 에틸아세테이트 분획물에 의해 61% 감소되었다 (백도 과피 에틸아세테이트 분획물의 IC50:90.24㎍/ml). 백도 과육의 에탄올 추출물 및 부탄올, 물 분획물, 과피의 부탄올, 물 분획물은 0-100 ㎍/ml의 농도에서 생쥐 골수 대식세포의 세포생존율에 영향을 미치지 않음을 확인하였다 (도 1 및 표 1 참조).
Figure 112006050374469-pat00001
실험예 2. 황도 복숭아 추출물의 세포독성 측정
상기 황도 복숭아의 에탄올 추출물과 각 분획물의 생쥐 골수 대식세포에 대 한 세포독성을 확인하기 위하여 상기 실험예 1과 동일한 공정으로 수행하였다.
생쥐 골수 대식세포에 대한 황도 과육, 과피의 에탄올 추출물 및 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물의 세포독성을 조사한 결과, 황도 과육과 과피의 에탄올 추출물 및 부탄올, 물 분획물은 0-100 ㎍/ml의 농도에서 생쥐 골수 대식세포의 세포생존율에 거의 영향을 미치지 않았으나, 과육 및 과피의 에틸아세테이트 분획은 세포생존율을 각각 25%, 27% 감소시켰다 (도 2 및 표 2 참조).
Figure 112006050374469-pat00002
실험예 3. 백도 복숭아 추출물에 의한 파골세포 형성 억제능 의 측정
상기 백도 복숭아의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 생쥐 골수 대식세포로부터 파골세포 형성에 대한 억제효능을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Park EK. et al., Biochem Biophys Res Commun ., 325(4), pp1472-1480, 2004).
분리한 생쥐 골수 대식세포를 96-웰 플레이트에 각 웰당 1x104개씩 넣고, RANKL (100ng/ml), M-CSF (30ng/ml), 백도 과육 에탄올 추출물 및 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물이 각각 100 μg/ml이 포함 되어 있는 10% FBS-α-MEM에서 배양하였다. 백도 과피 에탄올 추출물 및 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물은 각각 75, 100 μg/ml이 포함 되어 있는 10% FBS-α-MEM에서 배양하였다. 대조군에는 10% FBS-α-MEM만 가하였다. 이틀마다 신선한 배지로 교환을 해주고, 5일 동안 배양한 후 파골세포의 형성을 확인하기 위하여 TRAP 분석 키트(tartarate resistant acid phosphatase assay kit; Sigma, MO, USA)를 사용하여 염색을 시행하였다. 파골세포의 특성인 3개 이상의 핵을 포함하는 세포의 수를 광학 현미경을 사용하여 측정하였다.
실험결과, RANKL을 처리하지 않은 생쥐 골수 대식세포에서는 파골세포가 생성되지 않은 반면 RANKL을 처리한 생쥐 골수 대식세포에서는 파골세포의 수가 현저히 증가되었다(p <0.00001)(도 3 및 표 3 참조). 생쥐 골수 대식세포를 백도 과육의 에탄올 추출물 및 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물로 각각 처리한 경우, 에틸아세테이트 분획물에 의해 RANKL로 유도된 파골세포의 형성이 24.5% 억제되었 다(p<0.05)(도 3 및 표 3 참조).
백도 과피의 에탄올 추출물과 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물을 처리한 경우 에탄올 추출물과 부탄올 분획물에 의해 RANKL로 유도한 파골세포의 형성이 용량 의존적으로 감소되었다(에탄올 추출물 : p<0.05, 부탄올 분획물: p<0.001) (도 4 및 표 4 참조). 에틸아세테이트 분획물에 의해 파골세포 형성이 완전히 억제되는 것으로 관찰되었는데 이는 에틸아세테이트 분획물이 생쥐 골수 대식세포의 세포생존율을 현저히 감소시켜 파골세포로 분화되지 못하였기 때문인 것으로 사료된다.
Figure 112006050374469-pat00003
Figure 112006050374469-pat00004
실험예 4. 황도 복숭아 추출물에 의한 파골세포 형성 억제능 의 측정
상기 황도 복숭아의 에탄올 추출물 및 각 분획물의 생쥐 골수 대식세포로부터 파골세포 형성에 대한 억제 효능을 측정하기 위하여 실험예 3과 동일한 공정으로 수행하였으며, 황도 과육 에탄올 추출물과 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물은 각각 100μg/ml씩 처리 하였고, 황도 과피 에탄올 추출물과과 에틸아세테이트, 부탄올, 물 분획물은 각각 75, 100 μg/ml이 포함 되어 있는 10% FBS-α-MEM를 처리하여 5일간 배양한 후 파골세포 수를 측정하였다.
실험결과, RANKL을 처리하지 않은 생쥐 골수 대식세포에서는 파골세포가 생성되지 않은 반면 RANKL을 처리한 생쥐 골수 대식세포에서는 파골세포의 수가 현저히 증가되었다(p <0.0001). 복숭아 황도의 에탄올 추출물과 각 분획물을 처리했을 때 과육(도 5 및 표 5 참조), 과피(도 6 및 표 6 참조) 모두 에틸아세테이트 분획물에 의해 파골세포의 형성이 현저하게 감소되었다 (p<0.0001).
Figure 112006050374469-pat00005
Figure 112006050374469-pat00006
실험예 5. 파골세포에 의한 골 흡수( bone resorption ) 측정
생쥐 골수 대식세포에서 RANKL로 유도한 파골세포에 의한 골 흡수(bone resorption)에 대한 상기 복숭아 추출물의 효능을 측정하기 위하여 문헌에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Wattel A. et al., J Cell Biochem ., 92(2), pp285-295, 2004).
RANKL로 유도한 파골세포의 형성을 현저히 억제하는 백도 과피의 에탄올 추출물과 부탄올 분획물, 황도 과육 및 과피의 에틸아세테이트 분획물의 골 흡수 억제 효능을 조사하였다.
인산칼슘(calcium phosphate)으로 특수 코팅된 24-웰 플레이트에 4주령 생쥐의 뒷다리 골수에서 분리한 대식세포(BMM)를 각 웰 당 5x104개씩 넣었다. 각 웰에 RANKL (100ng/ml), M-CSF(30ng/ml), 백도 과피의 에탄올 추출물과 부탄올 분획물이 각각 75, 100 μg/ml씩 포함된 10% FBS-α-MEM을 가하였다. 황도 과육, 과피의 각 에틸아세테이트 분획물은 10, 50 μg/ml 농도로 가하였다. 이틀마다 신선한 배지로 갈아주면서 15일간 배양하였다. BMM을 15일 동안 배양한 후 배지를 제거하고 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 용액을 넣어 주었다. 5분 후, 차아염소산나트륨 용액을 제거하고 3차 증류수로 두 번 씻어준 다음 파골세포에 의하여 형성된 흡수와(resorption pit)를 광학현미경으로 관찰하였다.
RANKL로 유도한 파골세포에 의한 흡수와 형성에 대한 복숭아 백도 과피의 에탄올 추출물, 부탄올 분획물의 효과를 조사한 결과, 에탄올 추출물과 부탄올 분 획물이 흡수와의 형성을 용량 의존적으로 현저히 하였다 (도 7A 참조).
또한, 황도 과육과 과피의 각 에틸아세테이트 분획물에 의해 흡수와의 형성이 용량 의존적으로 현저히 억제됨을 확인하였다 (도 7B 참조).
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
실시예 1의 복숭아 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
본 발명은 복숭아의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 및 비극성 용매 가용 추출물을 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명의 복숭아 추출물은 조골세포에서 RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB ligand)의 발현을 억제하여 조골세포의 RANKL과 파골 전구 세포의 RANK(receptor activator of nuclear factor-κB)간 결합을 억제함으로써 파골세포의 형성을 저해하고 파골세포에 의한 골흡수 억제 효과를 나타내어 골 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 복숭아 과육 또는 과피의 조추출물, 이의 에탄올 가용 추출물 또는 에틸아세테이트 및 부탄올 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증 또는 골연화증 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 복숭아 과육 또는 과피의 조추출물, 이의 에탄올 가용 추출물 또는 에틸아세테이트 및 부탄올 가용 추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증 또는 골연화증 예방 및 개선을 위한 건강기능식품.
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