KR101575702B1 - 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 창상치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물 - Google Patents
상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 창상치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에 따른 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물, 이의 분획물 또는 상기 분획물을 유효성분으로 함유하는 창상 치료 또는 피부 재생용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물은 STAT-3 활성을 억제하고, 손상된 각질 세포 HaCaT 세포의 생장속도를 활성화하는 능력이 매우 뛰어남을 확인하여 창상 치료 또는 피부 재생 또는 피부 손상 회복의 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물, 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 창상 치료 또는 피부 활성용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상처받은 조직의 재구성시 여러 가지 반응들이 관여하는데 예를 들어 피부재생에는 각질세포의 이동, 증식, 분화, 손상세포의 탈락, 외피조직의 생산이 관여되어 있다. 상처치유의 과정은 각종 세포와 인자가 관여하여 매우 복잡한데 먼저 상처부위에 혈소판이 응집하고 형질전환 증식인자, 혈소판유래 증식인자, 상피세포 증식인자 등의 여러 가지 세포증식인자가 유리됨에 따라 혈관내피, 탐식세포, 섬유아세포, 상피세포 등에 자극을 주어 세포 증식을 촉진함과 동시에 이들 세포자신도 자기 분비적으로 섬유아세포증식, 형질전환증식인자, 인터류킨 등의 물질을 생산, 방출하면서 상처치유 기전이 진행된다.
Signal tranceducers and activators of transcription(STAT)는 각질세포에서 P 130 cas의 타이로신 인산화가 세포접착을 조절하여 하층세포에 성장인자 독립세포이동에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져있다(S. Sano et al. J.Dermato. Sci. 2008. 50.1-14). 상처는 주변 세포, 혈액 유래 세포 및 감각 뉴우런으로 부터 분비되는 성장인자, 사이토카인, 신경호르몬, 및 세포 외 기질로 이루어지는 특이한 미세환경을 만든다. 상처 미세환경의 일부 인자들은 충분히 장기간 지속하여 말초혈액으로 확산된 후, 골수의 줄기세포에 영향을 미쳐 골수 세포의 말초혈액으로 이동, 상처 부위로의 공급, 및 상처 치유에 참여하는 것으로 알려져 있다.
STAT-3는 원래 인터페론 의존 유전자의 발현에 관여하는 DNA 바인딩 단백질로 발견되었다. STAT은 세포외부의 신호 전달 리간드인 성장인자 리셉터, 사이토카인 리셉터, 타이로신 카이네이스의 활성화로 유도되는 여러 가지 리셉터들에 의하여 유도되어지는 것으로 알려졌다. 여기에는 Janus Kinases 2(JAK2), 타이로신 카이네이스 리셉터, ABL이나 SRC리셉터들이 STAT-3 인산화에 관여하는 것으로 알려졌다. 수용체의 세포질 도메인에 결합한 STAT-3는 JAK2, 타이로신 카이네이스 리셉터, ABL이나 SRC리셉터에 의해 인산화가 된 후 수용체에서 떨어져 나온다. 활성화된 STAT-3들은 세포질 내에 서로서로 결합하여 호모 또는 헤테로다이머를 이룬 후 핵 내로 들어가 목적 유전자의 인식 서열에 결합하여 전사를 증가시킨다(Levy, D.E., 등, Nat Rev Mol Cell Biol, 2002, 3, 651-62, Darnell, J.E., J.r., Science, 1997, 277, 1630-1635).
그동안의 연구에서 상황버섯은 정상세포에 독성작용 없이 암의 치료 또는 예방에 효능을 나타내었는데 상황버섯의 효능이 주목받게 된 것은 인체의 면역력을 높이는 역할을 하는 다당류 베타글루칸(β-glucan)으로 밝혀졌다. 상황버섯의 다당체 함량은 97.6%이며 단백질 함량은 4.2%이며, 다당체 분석 결과 분획 추출된 분말은 글루코오스 58%, 만노스 12.1%, 갈락토오스 4.9%로 구성되었으며, 단백질을 구성하는 아미노산 조성은 발린, 알라닌, 글리신 등으로 15종으로 이루어졌으며 항암력의 주요성분은 단백결합당체 또는 다당체와 염기성 단백들이 작용하는 것으로 알려져 있으며 기존의 항암제와 병행할 때 이상적인 치료효과를 나타고 있다는 사실이 밝혀지고 있다. 상황버섯 배양액에서 추출한 산성 헤테로글루칸은 쥐 실험 결과 B 림프구와 T 림프구의 활성은 5배, 자연 살해 세포의 활성은 2.5배, 대식 세포의 활성은 2배로 올리는 것으로 밝혀졌으며, 또한 암에 걸린 쥐의 수명이 1.8배까지 연장되는 것으로 나타났다. 펠리누스 린테우스의 약리 작용으로는 소화기 계통의 암인 위암, 간암에 활성이 있으며, 초기 암의 증식을 막는 효과가 뛰어나며 암 수술 후 재발 방지에도 효과가 있다는 보고도 있다. 야생 상황버섯 추출물이 종양 치유력 실험결과로 8마리의 실험쥐에 Sarcoma 180이라는 종양세포를 이식한 뒤 상황버섯 추출물을 투여해 7마리가 완치되었으며 종양저지율이 96.7%라는 보고도 있고, 암환자를 대상으로 절제술 후 항암제와 펠리누스 린테우스 배양균 추출액을 병용해 50% 이상의 수명연장 효과를 거두었으며 펠리누스 린테우스 균사체 배양물로부터 정제한 단백다당체가 암 치료는 물론 예방에 효과가 있으며 특히 소화기계통 질환에 특효가 있음이 밝혀졌다.
상황버섯은 소나무비늘버섯과에 속하는 버섯으로 죽은 뽕나무 줄기에 노랗게 달린다 하여 붙여진 이름이며 상황이라는 말은 중국에서 유래되었고 중국의약성론에 처음 약으로서 수록이 되었으며 상신(桑臣), 상이(桑耳)라는 이름으로 명명되었고 우리나라에서는 목질진흙버섯이라고 한다. 상황버섯 자실체는 처음에는 진흙덩어리 형태로 자라다가 겨울이 되면 성장을 멈추고 노란 부분이 진흙색으로 변하며 봄이 되면 노랗게 다시 자라는 다년생 버섯이다.
국내에는 1990년대 초·중반에 상황 버섯이 도입되면서 재배와 약리실험을 시작하였으며 목질진흙버섯(P. linteus)이 상황버섯으로 인식되기 시작하였고, 자실체가 유통되기 시작하였다. 이러는 동안 형태적으로 유사한 버섯들도 유통되었다. 목질진흙버섯속 종은 상황버섯을 포함해 약 200종 이상이 보고되어 있으며 이들은 형태적으로 매우 유사하여 육안으로는 구분하기 매우 힘들다. 그러므로 이들의 배양적 특징과 현미경적 특징을 이용해 동정해 왔다. 상황버섯은 국내에선 펠리누스 린테우스(P. linteus)로 인정하고 있는 추세이나 이 종은 열대지역에서 최초 보고되었고 온대지역에서는 근연종의 펠리누스 바우미(P. baumii)나 펠리누스 로니세라(P. lonicera)와는 지역적 분포의 특징과 함께 형태학적 미세구조에서도 작은 차이를 보이고 있다. 최근에 분자미생물학을 이용한 계통분류에 따라 다양한 유전자를 이용해 분류가 시도되었다. 이 연구결과 상황버섯류는 차가버섯(Inonotus)이 포함되어 있는 종과 자매그룹을 형성하고 이들을 펠리누스 린테우스 복합체로 보는 견해와 차가버섯으로 병합시켜 차가버섯으로 보는 견해도 있다. 상황버섯는 대한민국 식품공전에 주원료로 사용가능한 식물로 분류되어 있으며 민간에서 부종, 화상, 복통, 천식, 해수, 종기의 치료와 당뇨병 등에 사용되어 왔다. 그러나 지금까지 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물이 상처 회복에 효과가 있다는 보고는 없었다.
이에, 본 발명자들은 상처 치료에 효능을 지닌 천연물 신약을 개발하기 위해 노력한 결과, 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물 또는 이의 분획물이 STAT-3의 활성을 효과적으로 억제하고, 유의적인 상처 치료 활성을 나타냄으로써, 상기 상황버섯 자실체 추출물을 창상 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부 재생용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부손상 회복 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 창상 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부 재생용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 피부 손상 회복 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따른 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물은 STAT-3 활성을 억제하고, 손상된 각질 세포 HaCaT 세포의 생장속도를 활성화하는 능력이 매우 뛰어남을 확인하여 창상 치료 또는 피부 재생 또는 피부 손상 회복의 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 상황버섯 자실체(Phellinus baumii) 추출물의 농도에 따른 STAT-3 저해활성을 나타낸 도이다.
도 2는 상황버섯 자실체 추출물의 농도에 따른 CD19의 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 상황버섯 자실체 추출물을 Raw264.7 대식세포(macrophage) 및 복강대시세포(Peritoneal macrophage) 배양 중에 처리하고 NO 생성을 확인한 도이다.
도 4는 상황버섯 자실체 추출물을 손상된 각질 세포(HaCaT)에 0.1 mg/ml 처리하고 시간별 세포 생육을 나타낸 도이다.
도 2는 상황버섯 자실체 추출물의 농도에 따른 CD19의 활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 상황버섯 자실체 추출물을 Raw264.7 대식세포(macrophage) 및 복강대시세포(Peritoneal macrophage) 배양 중에 처리하고 NO 생성을 확인한 도이다.
도 4는 상황버섯 자실체 추출물을 손상된 각질 세포(HaCaT)에 0.1 mg/ml 처리하고 시간별 세포 생육을 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 창상치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 상황버섯 자실체 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 상황버섯 자실체에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 상황버섯 자실체는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용하는 것이 바람직 하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 상기 추출용매는 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 추출 방법으로는 냉침 추출, 가열 추출, 초음파 추출 또는 환류 냉각 추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 분획물은 상황버섯 자실체 추출물을 n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 추가적으로 추출하여 수득 된 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 상황버섯 자실체 추출물을 제조하고 상기 추출물로부터 분획물을 제조하였다. 또한, 상황버섯 자실체의 STAT-3 저해 활성을 확인하기 위해, HepG2 세포에 p-STAT3-TA-Luc를 형질 감염 시키고, 이에 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 형질 감염 시킨 세포에 처리한 결과, 상황버섯 자실체 추출물에 의해 IL-6 유도 루시퍼라제를 농도 의존적으로 저해하는 것을 확인하였다(도 1 참조).
또한, 상황버섯 자실체 추출물 처리에 의한 면역세포의 분포 변화를 확인한 결과, 상황버섯 자실체 추출물은 B 세포 활성에 관여되어 있는 CD19 세포의 분포를 증가시키는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 상황버섯 자실체 추출물 처리에 의한 아질산염(nitrite) 생산에 대한 효과를 확인하기 위해서, 상기 상황버섯 자실체 추출물 RAW264.7 대식세포 또는 복강대식세포에 처리한 결과, 상황버섯 자실체 추출물 농도 의존적으로 아질산염 농도를 증가 시키는 것을 확인하였다(도 3 참조).
또한, 상황버섯 자실체 추출물을 손상된 각질세포(HaCat)에 처리하여 창상회복 활성을 각각 6 시간, 12 시간, 24 시간별로 평가한 결과, 상황버섯 자실체 추출물을 처리한 손상된 각질세포는 세포의 생장속도에 따라 차이가 나타났으며, 24시간에서 활성효능이 증가하는 것을 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물은 STAT-3를 억제하고, 손상된 각질 세포 HaCaT 세포의 생장속도 활성효능이 우수하므로, 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물은 창상 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부 재생용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 창상 치료, 피부 재생에 활성을 가지는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물은 STAT-3를 억제하고, 손상된 각질 세포 HaCaT 세포의 생장속도 활성효능이 우수하므로, 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물은 피부재생에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성병, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 경구투여 또는 정맥투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 이를 포함하는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구현 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 상황버섯 추출물, 이로부터 분리된 리나로올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로즈 또는 락토스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부손상 회복 및 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 창상 치료, 피부 손상 회복에 활성을 가지는 것일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 상황버섯(Phellinus baumii) 자실체 추출물은 STAT-3를 억제하고, 손상된 각질 세포 HaCaT 세포의 생장속도 활성효능이 우수하므로, 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물은 피부 손상 회복 및 개선용 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 과자류, 빵류, 면류 등과 같은 각종 식품류, 물, 청량음료, 과실음료 등의 드링크류, 껌, 차, 비타민 복합제, 조미료류, 건강기능 식품류 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며 건강음료 조성물에는 100 을 기준으로 0.01 내지 5.0 g, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 g의 비율로 첨가할 수 있다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어, 말토스, 수크로즈 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마킨, 스테비아 추출물 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탄 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.1 내지 2.0 g, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0 g이다.
본 발명의 건강기능식품은 기재로 되는 식품의 제조공정 중에 상술한 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가하는 공정을 가함으로써 또는 기재로 되는 식품의 제조 후에 상술한 본 발명의 추출물 또는 화합물을 첨가하는 공정을 가함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 이때 필요에 따라 맛과 냄새 교정제를 첨가하여도 좋다.
상기 외에 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 상황버섯 자실체 추출물 또는 이의 분획물 100 중량부 당 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 상황버섯(
Phellinus
baumii
) 자실체에서 활성물질 추출물의 제조
전라남도 순천시 이삭 상황버섯농원에서 상황버섯을 구입한 다음 균 학적으로 상황버섯으로 확인한 후, 상황버섯 자실체 추출물을 제조하였다.
구체적으로, 상기 자실체 표면 주름 사이에 끼어있는 오물 등을 솔로 제거하면서 물로 깨끗이 씻었다. 5 g 정도의 크기로 잘라 유리용기에 25 g 상황 자실체를 물 1.000 ㎖에 투여하고 단시간에 강한 불로 끓였다. 그 후, 물이 끓으면 불을 약하게 조절해서 물이 절반으로 감소 될 때까지 끓이고 1차 추출액은 준비한 유리 용기에 옮겨 놓았다. 1차 추출한 후 물러져 있는 상황버섯을 칼로 절편 시키고, 물 1.000 ㎖을 첨가하여 물이 절반으로 감소 될 때까지 끓여낸 후 1차 추출액과 혼합하였다. 이어서 치즈 여과 천으로 여과한 후 여과액을 증류수로 적당히 희석하여 동결건조한 뒤, 황갈색의 조추출물 건조 분말을 얻어 정확한 무게를 측정하였다. 얻어진 시료를 시약 병에 넣고 밀봉하여 초저온 냉동고에 보관하면서 활성시험에 사용하였다.
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실시예
2> 형질전환체 제조
96-웰 플레이트(well plate)의 웰당 5 x 104개가 되도록 HepG2 세포(ATCC HB-8065)를 분주하고, 10% FBS(v/v), 60.0 ㎖/l 카나마이신 설페이트(kanamycin sulfate; Gibco., USA) 및 2.0 g/l 탄산수소나트륨(NaHCO3; Sigma, USA)이 첨가된 DMEM 배양 배지를 사용하여, 37℃에서 5% CO2의 조건으로 배양 접시(culture dish)에 80% 포화(confluent) 될 때까지 배양하였다. 배양 후, 무 혈청 배지 50 ㎖로 교체하고, 0.1 ㎕로 pSTAT3-TA-Luc(Clontech, CA)와 0.3 ㎕ 리포펙타민 시약의 혼합액을 각 웰에 첨가하여 3시간 반응시킴으로써 pSTAT3-TA-Luc를 형질감염시켰고, 새로 제조한 200 ㎕ DMEM 배양 배지로 교환하여 24시간 배양하였다.
<
실시예
3>
IL
-6 반응성
STAT-3
리포터 유전자 검사
상기 <실시예 2>에서 제조한 형질감염된 세포를 1% BSA/DMEM으로 무혈청 배양(serum starvation)하고 상기<실시예 1>에서 제조한 상황버섯 자실체 추출물을 각각 0, 50, 100, 150, 200 ㎍/㎖로 1시간 처리한 후 10 ng/㎖ IL-6(R&D system, USA)를 첨가하여 3시간 동안 배양하였다.
그런 다음 상기 반응한 세포를 PBS로 세척하고 50 ㎕ 용해 완충용액(luciferase assay system, promega, USA)을 첨가하여 1분간 교반한 후, 30-100 ㎕ 의 루시퍼라제 기질(luciferase assay system, promega, USA)을 첨가하고 발색 정도를 루미노미터(luminometer; EG&G BERTHOLD, USA)로 5분 안에 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 상황버섯자실체 추출물은 농도의존적으로 IL-6 유도 루시퍼라제를 저해하였으며 이상의 결과를 바탕으로, IC50의 값은 120 ug/ml임을 확인하였다(도 1).
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실시예
4> 상황버섯(
Phellinus
baumii
) 자실체 추출물 처리에 의한 면역세포의 분포변화
C3H 마우스(대한바이오링크, 충북 음성군 삼성면 대야리 113)에 상기 <실시예 1>에서 제조한 상황버섯 자실체 추출물 시료를 일정량씩 5일간 복강내 투여하고 치사시킨 후 무균적으로 비장을 적출하여 비장의 무게를 측정하였고 100 망(mesh) 위에서 분쇄하였다. 얻어진 비장 세포를 PBS로 세척한 후 RBC 라이시스 버퍼를 가해 RBC를 제거하였다. B 세포를 측정하기 위하여 FITC conjugated goat anti mouse Ig G antibody를 각각 첨가하여 빙욕상에서 30 분간 반응시키고 PBS로 세척 후, 유세포 측정기(flow cytometry)를 이용하여 각각의 면역세포들의 분포를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 자실체 추출물 건조분말을 각각 1, 10, 50 ㎍/㎖씩 처리한 군은 상기 자실체 추출물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여, B 세포의 활성에 관련되어 있는 CD19세포의 분포가 확연히 증가하는 것이 확인 되었다(도 2).
따라서, 상황버섯 자실체 추출물은 B 세포가 항체를 생산하는 형질세포(plasma cell)로 유도함을 확인하였다.
<
실시예
5> 상황버섯 자실체 추출물의 아질산염 생산(
nitrite
production
)에 대한 효과 확인
상황버섯 자실체 추출물이 숙주방어기전(host defense mechanism)에 있어서 선척 면역(innate immunity)에 중요한 역할을 담당하고 있는 대식세포(macrophage)에 대한 영향을 확인하기 위해, 대식세포주(murine macrophage)를 대상으로 생성된 아질산(nitrite)의 양을 측정함으로써 간접적으로 대식세포(macrophage)에 대한 영향을 확인하였다.
마우스 Raw264.7 대식세포(macrophage cell)는 Korean Cell Line Bank로 부터 구입하였다. 마우스 Raw264.7 대식세포들은 10% FBS(fetal bovine serum), 페니실린 G(penicillin G)(100 IU/㎖), 스트렙토마이신(streptomycine)(100 ㎍/㎖)을 포함한 DMEM 배지(Sigma, St. Louis, MO, USA)를 사용한 온도 37℃, 5%의 CO2를 유지하면서 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다. 세포의 수는 혈구계수기(hemocytometer)를 이용하여 카운팅 하였다. 추출물들의 NO 소거활성을 측정하기 위해 기존문헌(Sutherland H etal., A fluorescence-based method for measuring nitric oxide in extracts of skeletal muscle. NitricOxide, 5, pp475-481, 2001)에 기재된 방법을 이용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다. 1 ㎎의 DAF-2를 0.55 ㎖의 DMSO에 용해시키고, 이를 다시 50 mM 인산버퍼(phosphate buffer)를 사용하여 400배(v/v)로 희석해서 DAF-2 용액을 준비해 놓았다. 수득한 시료 10 ㎕를 5O mM 인산버퍼(phosphate buffer(pH 7.4)) 130 ㎕와 혼합한 다음, 40 mM SIN-1 10 ㎕ 및 DAF-2 용액 50 ㎕를 첨가하였다. 반응용액을 실온에서 10분간 배양한 다음, DAF-2와 NO의 반응에 의해 생성되는 트리아졸로플로우레세인(triazolofluorescein)의 형광강도를 형광마이크로플래이트 리더( fluorescencemicroplate reader(GENios-basic, TECAN, Austria))를 사용하여, 엑사이테이션(excitation) 파장 495 ㎚ 및 이미션(emission) 파장 515 ㎚에서 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 상황버섯 자실체 추출물은 대식세포 Raw264.7(한국세포주 은행에서 구입)와 복강 대식세포(Peritoneal macrophage)에서 농도 의존적(dose-dependent)으로 아질산염 농도를 증가시키는 것을 확인하였다. 구체적으로, 상황버섯 자실체 추출물을 각각 1, 3, 10 ㎍/㎖의 처리 농도에서 Raw264.7 세포는 48, 45, 37 nmole/106 cells의 아질산염 농도를 나타내었고, 복강대식세포에서는 상황버섯 자실체 추출물 1, 3, 10 ㎍/㎖ 처리시 각각 41, 32, 23 nmole/106 cells의 아질산염 농도를 나타냄으로써 대식세포 Raw264.7 및 복강 대식세포에서 비슷한 경향을 나타냄을 확인하였다(도 3).
따라서, 상기 결과들로부터 본 발명에 따른 상황버섯 자실체 추출물은 피부의 증식기에서 NO가 혈관내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor(VEGF))의 발현에 중요한 역할을 하는 것을 확인하였다.
<실시예 6> 상처치유 활성시험
본 발명에 따른 상황버섯 자실체 추출물의 상처 치유 효과를 확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
구체적으로, 인간 각질(human keratinocyte) 세포주인 HaCat(중앙대학교 의과대학 피부과, 김범준 교수로 부터 공여)를 배양 접시에 분주하여 80%정도로 배양되었을 때 새 배양액으로 교체하고, 배양되고 있는 세포의 표면을 주사기의 침을 이용하여 표면을 일정하게 그어 준 후, 상기 <실시예 1>에서 제조한 상황버섯 자실체 추출물을 0.1 mg/ml 농도로 처리하고 각각 6시간, 12시간, 24시간에 그 생육 상태를 확인하였다.
또한, 일정한 세포 간격이 세포 생육에 따라 그 간격이 채워지는 변화를 현미경하에서 측정하고 사진을 찍어 그 간격을 비교하였다. 대조군은 같은 생육 조건에서 시료를 처리하지 않은 상태를 기준으로 활성상태를 비교하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 상황버섯 자실체 추출물을 처리한 시험군은 대조군과 세포의 생장속도의 차이를 나타났으며, 24시간일때 유의 적인 차이를 확인하였다(도 4).
<실시예 7> 상황버섯 자실체 추출물에 의한 경구투여 급성 독성 시험
본 발명에 따른 상황버섯 자실체 추출물을 4주령의 특정 병원부재(SPF) ICR 암컷 12마리 수컷 12마리(대한바이오링크, 충북 음성군 삼성면 대야리 113)를 사용하여 급성 독성을 알아보고자 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 <실시예 1>에서 제조된 상황버섯 추출물 0.5% 트윈 80을 50 ㎎/㎖ 농도로 제조 한 후, 마우스 체중 20 g당 0.04 ㎖(100 ㎎/㎏), 0.2 ㎖(500 ㎎/㎏) 또는 0.4 ㎖(1,000 ㎎/㎏)의 용량으로 단 회 경구 투여하였다.
시험물질 투여 후, 7일 동안 동물의 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 투여 당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간 및 12시간 뒤, 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반 증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째 동물을 치사시켜 해부한 후, 육안으로 내부 장기 이 상여를 관찰하고, 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 본 발명의 추출물 및 화합물의 투여에 의한 동물의 체중변화를 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부견소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 상황버섯 추출물은 모두 마우스에서 5,000 ㎎/㎏ 까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치량(LD50)은 5,000 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
Claims (9)
- 펠리누스 바우미(Phellinus baumii) 자실체의 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 창상 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 창상 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 분획물은 펠리누스 바우미 자실체 추출물을 n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 추가적으로 추출하여 제조된 것을 특징으로 하는 창상 치료용 약학적 조성물.
- 펠리누스 바우미 자실체의 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부 재생용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 5항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 피부 재생용 약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 분획물은 펠리누스 바우미 자실체 추출물을 n-헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나로 추가적으로 추출하여 제조된 것을 특징으로 하는 피부 재생용 약학적 조성물.
- 펠리누스 바우미 자실체의 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 피부손상 회복 및 개선용 건강식품.
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Publications (2)
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|---|---|
| KR20140147611A KR20140147611A (ko) | 2014-12-30 |
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| CN113429465B (zh) * | 2021-05-24 | 2022-01-04 | 哈尔滨学院 | 一种桑黄MADS-box类转录因子PbMADS1及其编码基因与应用 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. H?RK?NEN. Mushroom collecting in Tanzania and Hunan (Southern China): Inherited wisdom and folklore of two different cultures. Tropical Mycology. UK: CABI Publishing, 2002, Vol. 1 (Macromycetes), I* |
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