KR20170140651A - 하니베리 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
하니베리 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 골다공증의 예방 및 치료용 조성물은 인체에 무해한 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하여 부작용이 없을 뿐 아니라, 골다공증 치료효과도 우수하여, 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 평가된다.
Description
본 발명은 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
과학과 문명의 발달로 점차 인간의 평균 수명이 연장되어 노년층 인구의 증가와 함께 중년 이후의 삶이 길어지고 있다. 따라서, 실질적으로 현대 여성의 삶 중에서 상당 부분이 폐경 이후의 갱년기 또는 폐경기에 해당되게 되므로, 이 시기의 삶의 질을 향상시키기 위한 노력들이 이루어지고 있다. 이러한 노력들의 일환으로 폐경 이후, 진행되는 여성의 골다공증 치료에 대한 많은 노력들이 이루어지고 있다.
골조직은 교원질, 수산화 인회석 등의 무기질로 구성된 세포외기질(extra cellular matrix)과 조골세포, 파골세포, 골세포 등 여러 종류의 세포들로 구성되어 있는 매우 복잡하고 활동적인 조직으로서, 조골세포와 파골세포의 작용을 매개로 일생 동안 끊임없이 형성과 흡수를 반복하며 골재형성 과정을 진행해 나간다.
이러한 골재형성 과정은 PTH(parathyroid hormone), 칼시토닌(calcitonin), 에스트로겐 등과 같은 호르몬과 IGF-I(insulinlike growth factor I) 등의 골조직에서 분비되는 다양한 성장인자, TNF-α(tumor necrosis factor-α) 등과 같은 사이토카인을 통해 조골세포와 파골세포의 활성 균형을 조절하며 항상성을 유지시킨다.
그러나, 유전적, 생리적, 환경적 인자의 변화와 더불어 조골세포의 활성도가 약화되어 골형성이 감소하거나 파골세포의 활성도 강화로 골흡수가 증가되는 경우, 또는 두 가지 요소가 동시에 작용되는 경우에 골대사 질환이 발생하게 된다.
골다공증은 대표적인 골대사 질환으로, 동일 연령과 성별의 정상인에 비해 골량이 현저히 감소된 상태로 골의 구성성분의 양적 감소를 주 병변으로 하는 대사성 골 질환을 의미한다. 릭스(Riggs)와 멜톤(Melton) 등은 50세 이후의 골다공증을 제1형 골다공증(폐경기성 골다공증, postmenopausal osteoporosis) 또는 원발성 골다공증과 제2형 골다공증(노인성 골다공증, senile osteoporosis) 또는 속발성 골다공증으로 분류하였다.
골다공증의 치료방법으로는 현재 칼슘보충제, 비타민 D 대사산물과 티아자이드(thiazide) 이뇨제 요법, 칼시토닌 요법, 비스포스포네이트(bisphosphonate) 요법, 에스트로겐 요법 등이 이용되고 있으나, 아직까지 감소된 골량을 완전히 회복시킬 수 있는 약물이 없어 골다공증은 치료보다 예방의 중요성이 강조되고 있다.
또한, 폐경기성 골다공증 치료를 위해 사용되는 에스트로겐 유사물질의 경우, 장기간 사용 시 오심, 체중증가, 불규칙한 자궁출혈, 자궁내막암 및 유방암과 같은 부작용을 유발하기도 하여 최근에는 그 위험성을 보완하기 위해 다른 부작용 없이 골손실을 최소화하면서 골형성을 촉진할 수 있는 한약재 및 식품 등의 천연물 유래 활성성분을 이용한 대체요법 연구가 활발히 진행되고 있다.
본 발명은 인체에도 무해한 천연식물인 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료, 개선 또는 예방용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 골다공증 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다. 상기 골다공증 치료 또는 예방용 조성물은 약학조성물 또는 의약조성물 일 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하니베리(honey berry) 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.
상기 하니베리 추출물은 하니베리 용매추출물일 수 있고, 상기 하니베리의 용매추출물은 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출한 용매추출물, 바람직하게는 열수 추출물일 수 있다.
상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물은 하니베리 추출물을 0.1%(w/w) 내지 30%(w/w) 함유하는 것을 특징으로 하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물일 수 있다.
또한, 본 발명은 하니베리(honey berry) 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 식품조성물을 제공한다.
상기 하니베리 추출물은 하니베리 용매추출물일 수 있고, 상기 하니베리 용매추출물은 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출한 용매추출물, 바람직하게는 열수 추출물일 수 있다.
상기 식품 조성물은 식품, 식품첨가제 또는 음료인 것일 수 있다.
상기 골다공증 개선 또는 예방용 식품조성물은 골다공증 개선 또는 예방용 건강기능성식품일 수 있다.
골다공증 특히, 여성의 폐경기성 골다공증은 골 자체의 형성 문제보다는 골 흡수와 관련된 체내의 비정상적 호르몬 현상에 기인한다. 즉, 폐경기에 따른 에스트로겐 분비의 감소가 뼈의 파골세포(osteoclast)의 활동을 증가시켜 뼈의 파괴를 촉진하고, 뼈의 칼슘침착을 감소시키고, 콜라겐의 생성량을 감소시켜 폐경기성 골다공증을 유발하므로, 상기 폐경기성 골다공증은 단순한 칼슘의 식이 섭취만으로는 이를 치유할 수 없는 것으로 보고 되어 있다.
본 발명자들은 인체 안전성이 확보된 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 천연식물 유래의 물질로부터 연구하던 중, 하니베리 추출물이 폐경기성 모델을 통해 골다공증이 유발된 동물모델에서 뼈 중량, 뼈의 길이 및 두께, 골무기질 함량, 골밀도 및 골강도의 변화여부를 통하여 확인한 결과 골다공증의 치료 또는 개선이 가능하고, 혈중 오스테오칼신(osteocalcin)의 함량을 유의적으로 감소시킨다는 것을 확인하여, 이를 토대로 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 유효성분이란 조성물, 구체적으로 약학조성물 또는 식품조성물에 있어서 골다공증의 치료, 개선 또는 예방 효과를 제공하는 성분을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 추출물이란 식물에 추출용매를 처리하여 얻은 추출 결과물 또는 추출물 제조방법에 의해 제조된 결과물을 의미하며, 식물 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화(예컨대, 분말화) 결과물을 포함하는 개념이다.
상기 추출물은 조추출물(crude extract)로 통용되는 의미를 갖지만, 광의적으로는 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 구체적으로, 상기 추출물은 추출용매를 이용하여 추출한 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 일 예로, 상기 추출물에는 상기 추출물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획을 포함한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 약제학적 유효량은 약리학적 효능을 발휘하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 치료 또는 개선은 본 발명의 조성물의 투여로 골다공증 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 예방은 본 발명의 조성물의 투여로 골다공증 증상을 억제시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 투여는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 개체는 본 발명의 조성물을 투여하여 여성 폐경기 증후군에 걸린 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등을 포함한 모든 동물, 구체적으로 포유류에 속하는 동물을 의미한다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 골다공증을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 골다공증의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 댕댕이나무(Lonicera caerulea) 추출물, 바람직하게는 댕댕이나무 열매인 하니베리(honey berry) 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
상기 댕댕이나무(Lonicera caerulea var. edulis)는 꼭두서니목 인동과(Caprifoliaceae)의 쌍떡잎식물로 시베리아, 사할린, 중국 북부, 티베트, 북한 등에 주로 분포하고 있는 냉대성 식물이다. 상기 댕댕이나무의 열매인 하니베리(honey berry)는 간질환에 대한 효험이 있어, 중국 북부, 시베리아 원주민 및 일본 등에서 전통 약용 식물로 이용되어 왔으나, 북미 및 유럽에서는 비교적 거의 연구가 되지 않고 있으며, 최근에는 허혈성 뇌질환에 효가가 있는 것으로 알려져 있다.
상기 하니베리는 항산화 성분을 가진 안토시아닌(anthocyanin), 플라보노이드(flavonoid) 및 저분자 페놀릭산(phenolic acids)이 풍부하게 함유되어 있는 것으로 알려져 있으며, 항염, 상처 치유 촉진효과, 자외선에 대한 피부 보호 효과, 지질 및 당 대사 개선효과 및 간 보호 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한, 현재 국내의 하니베리에 관한 연구는 간 건강에 관련한 연구 외에는 진행 된 것이 많지 않으며, 관련 제품 또한 많이 있고, 연구 결과도 간 건강이나 항산화 활성 또는 항염증에 관하여 공개되어 있으나, 골다공증 개선 또는 치료 효과에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.
또한, 상기 하니베리는 식품의약품안전처 식품원재료 데이터베이스(DB)에 식용가능 열매로 등재 되어 있어, 식품뿐만 아니라 향후 건강기능식품이나 의약품으로의 개발에 장애가 되지 않을 것으로 판단된다
상기 하니베리 추출물은 통상의 식물 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있으며, 일 예로 하니베리, 이의 건조물 또는 이의 분쇄물, 이의 착즙액에 추출용매를 가하여 추출함으로써 제조하거나 추출용매로 추출하여 제조한 조추출물에 분획용매를 가하여 분획하여 제조된 것일 수 있다.
상기 하니베리는 채취한 것, 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한되지 않으며, 상기 하니베리는 생육단계 중 모든 시기가 사용가능하다.
상기 추출물을 제조하는 방법은 통상의 식물 추출물의 제조방법, 구체적으로 용매추출법, 초임계추출법, 아임계추출법, 고온추출법, 고압추출법 또는 초음파추출법 등의 추출법으로 제조될 수 있고, 크로마토그래피와 같은 흡착 수지를 이용하는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 흡착수지는 일 예로 XAD 또는 HP-20 등일 수 있다. 상기 추출물을 제조하는 방법은 일 예로 용매추출법일 수 있다.
상기 용매추출법은 열 추출법, 냉침추출법, 온침추출법 등일 수 있으며, 통상의 추출기기, 초음파분쇄 추출기, 초임계 추출기, 아임계 추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다.
상기 용매추출법에 의해 상기 하니베리 추출물을 제조하는 경우, 상기 용매추출법에 사용되는 추출용매는 물, 유기용매 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있고, 상기 유기용매는 탄소수 1 내지 5의 알코올, 상기 알코올 희석수, 에틸아세테이트 또는 아세톤 등의 극성용매와 에테르, 클로로포름, 벤젠, 헥산 또는 디클로로메탄의 비극성 용매 또는 이들의 혼합용매 일 수 있다. 상기 탄소수 1 내지 5의 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 등 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 알코올 희석수는 알코올 5%(v/v) 내지 99.9%(v/v)로 물에 희석한 것 일 수 있다.
본 발명의 하니베리 추출물의 추출용매는 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 알코올 희석수 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 더욱 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 더더욱 바람직하게는 물일 수 있다. 상기 추출과정은 일 예로, 50℃ 내지 150℃, 또는 75℃ 내지 120℃, 또는 80℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 추출시간은 특별히 한정되지는 않으나, 10분 내지 24시간, 또는 30분 내지 12시간, 또는 2시간 내지 5시간일 수 있다.
상기 추출물은 추출용매로 추출하거나 추출용매로 추출하여 제조한 추출물에 분획용매를 가하여 분획하여 제조한 분획물일 수 있다.
상기 분획물은 추출용매로 추출한 추출물을 헥산, 메틸렌클로라이드, 아세톤, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 클로로포름, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 용매, 바람직하게는 헥산, 메틸렌클로라이드 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매로 분획과정을 더욱 실시한 것 일 수 있다. 상기 분획 시 용매는 2종 이상 사용할 수 있으며, 용매의 극성에 따라 순차적으로 사용하거나 혼합하여 사용하여, 각 추출물의 분획물을 제조할 수 있다.
상기 분획과정은 일 예로, 4℃ 내지 120℃, 또는 50℃ 내지 90℃, 또는 60℃ 내지 80℃에서 수행될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 하니베리 추출물 또는 상기 분획과정을 수행하여 수득한 분획물은 이후 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다. 구체적으로 상기 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 상기 농축은 감압 농축기, 일 예로 회전 증발기를 이용하여 감압 농축할 수 있으며, 상기 건조는 일 예로 동결건조법으로 수행할 수 있다.
상기 하니베리 추출물은 일 예로 하니베리를 추출용매와 함께 추출용기에 넣어 추출 및 여과 한 것을 감압농축하고 다시 동결 건조한 분말형태의 것일 수 있다. 상기 수득한 추출물은 사용 시까지 급속 냉동 냉장고(deep freezer)에 보관할 수 있다.
또한, 상기 하니베리 추출물은 천연식물로부터 분리된 천연물 또는 이와 동일하게 이를 가공한 가공물로서 식품의 식재료로 오랫동안 사용되었고, 식품의약품안전처 식품원재료 데이터베이스(DB)에 식용가능 열매로 등재되어, 안정성이 문제되지 않는 것으로 확인되었다.
이러한 측면에서, 상기 하니베리 추출물은 골다공증 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 관점에서, 상기 하니베리 추출물은 추출물의 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 하니베리 추출물은 상기 성분 외에 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 상기 하니베리 추출물에는 상기 성분들이 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 하니베리 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 20 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 골다공증(osteoporosis)이란 골소공증 또는 골 조송증이라고도 하며, 동일 연령과 성별의 정상인에 비해 골 량이 현저히 감소된 상태로 골의 구성성분의 양적감소를 주 병변으로 하는 대사성 골 질환을 의미한다.
상기 골다공증에는 폐경기성 골다공증, 노인성 골다공증 및 골 취약증을 포함될 수 있으며, 바람직하게는 폐경기성 골다공증일 수 있다. 상기 골다공증은 주로, 뼈조직의 감소로 뼈에 구멍이 나거나 칼슘염의 감소로 기인하여 뼈가 얇아지고 약해지는 현상을 수반한다. 따라서, 골다공증이 있는 환자는 뼈의 골절이 잘 발생하게 된다.
상기 골다공증, 특히 폐경기성 골다공증은 에스트로겐 분비의 감소와 관련된 것으로 알려져 있다. 보다 구체적으로, 월경이 일어나지 않는 폐경 상태에서는 여성호르몬인 에스트로겐의 분비가 감소하게 되며, 상기의 에스트로겐의 분비량의 감소는 뼈의 파골세포(osteoclast)의 활동을 증가시켜 뼈의 파괴를 촉진하고 뼈의 칼슘침작을 감소시키며, 콜라겐의 생성량을 감소시키기 때문인 것으로 보고되고 있다.
보다 상세하게는, 골 형성을 위해서는 칼슘(Ca)의 공급 및 콜라겐(Collagen)의 합성이 필수적으로 요구되기는 하나, 갱년기 즉, 여성의 폐경기성 골다공증의 경우 골 자체의 형성 문제보다는 골 흡수와 관련된 체내의 비정상적 호르몬 현상에 기인한 것이므로 칼슘의 부족 보다는 에스트로겐의 부족에 따른 콜라겐 합성의 저해가 원인인 것으로 보고 되고 있다. 즉, 폐경기에 의해 에스트로겐이 부족하게 되면 콜라겐의 합성이 줄어들고 칼슘의 골 침착이 감소하므로 골 흡수가 증가되어 골다공증이 유발할 수 있는 것으로 보고 되고 있다. 따라서, 폐경기성 골다공증은 단순한 칼슘의 식이 섭취만으로는 이를 치유할 수 없는 것으로 보고 되고 있다.
본 발명의 하니베리 추출물은 난소를 절제하여 에스트로겐의 혈중 농도를 감소시켜 갱년기 장애를 유발시킨 실험동물에서 골형성과 관련된 뼈중량, 뼈의 길이 및 두께, 골무기질 함량, 골밀도 및 골강도를 통하여 골형성을 개선시킬 수 있음이 확인되었고, 혈중 오스테오칼신(osteocalcin)의 함량을 유의적으로 감소시킨다는 것이 확인되었다.
본 발명의 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 하니베리 추출물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%로 포함할 수 있으며, 상기 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물의 사용방법 및 사용목적에 따라 유효성분의 함량을 적절히 조절할 수 있다.
상기 조성물은 하니베리 추출물 외에 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 상기 조성물에는 상기 성분들이 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다. 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 하니베리 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 2,000 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
본 발명은 상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하고, 골다공증의 치료, 개선 또는 예방 효과를 가진 식품 조성물 또는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 하니베리 추출물을 0.001 내지 99.99중량%, 바람직하게는 0.01 내지 50.00중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%로 포함할 수 있다.
상기 골다공증 또는 골다공증 관련 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 그 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 또는 골다공증 관련 질병의 예방 또는 치료용 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 현탁제, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형물로 사용될 수 있다.
상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 치료 또는 예방용 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
상기 골다공증의 치료 또는 예방용 조성물이 경구투여를 위한 고형제제인 경우, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 골다공증 또는 골다공증 관련 질병의 예방 또는 치료용 조성물의 경구투여를 위한 액상제제인 경우, 상기 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 조성물의 바람직한 투여량은 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 하니베리 추출물을 기준으로 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 보다 효과적이기 위해서는 0.01 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 식품이란 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 발명의 하니베리 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에서 음료란 갈증을 해소하거나 맛을 즐기기 위하여 마시는 것의 총칭을 의미하며 기능성 음료를 포함하는 의도이다. 상기 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 하니베리 추출물을 유효성분으로 포함하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기의 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 5 g 내지 12 g이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육을 추가로 함유할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하지 않지만, 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 20 중량부 범위에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 기능성 음료란 음료에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 음료의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 음료 군이나 음료 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 음료를 의미한다.
상기 기능성 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 하니베리 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 일반적으로 약 1 g 내지 20 g, 바람직하게는 5 g 내지 12 g이다.
또한, 골다공증의 개선 또는 예방을 목적으로 하는 식품 조성물에 있어서, 상기 하니베리 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 중량% 내지 15 중량%로 포함할 수 있으며, 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 g 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 g 내지 1 g의 비율로 포함할 수 있다.
본 발명의 하니베리 추출물은 난소적출로 유발된 마우스 골다공증 모델에서 우수한 골다공증 치료효과가 인정되었으며, 하니베리 추출물은 천연물이므로 기존의 골다공증 치료제가 가지고 있는 부작용에 대한 문제도 없을 것으로 예상되어, 골다공증 및 골다공증에 의한 골절 등의 새로운 예방 또는 치료제로서 매우 가치가 높을 것으로 판단된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 조골세포에서의 골다공증 개선 효과를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 조골세포에서의 골다공증 개선 효과를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 실험동물의 혈중 오스테오칼신(도 3a) 및 bALP(도 3b)의 수준을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 실험동물의 골강도(FL)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 조골세포에서의 골다공증 개선 효과를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 실험동물의 혈중 오스테오칼신(도 3a) 및 bALP(도 3b)의 수준을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 하니베리 추출물 처리에 따른 실험동물의 골강도(FL)를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예의 모든 데이터는 5개 이상의 독립적인 실험으로부터 평균 ± S.E.M.으로 제시하였다. 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 스튜던츠 투 테일드 t-테스트(Student's two tailed t-test)를 이용하여 계산하였다.
실시예
1:
하니베리
추출물의 제조
하니베리(honey berry) 추출물은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
구체적으로, 국내에서 재배된 것을 구입한 하니베리를 구입한 후, 유수에서 3회 씻어내어 불순물을 제거한 후, 상기 하니베리를 -3℃ 내지 -5℃의 온도 조건에서 24시간 동안 동결건조시킨 후, 분쇄기로 분쇄하여 하니베리 분쇄물을 제조하였다.
상기 하니베리 분쇄물 100 g에 물 또는 20% 에탄올 수용액 1 L를 각각 가하고 균질화시킨 후, 90℃에서 3시간 동안 추출한 후에, 회전식 감압농축기를 사용하여 60℃에서 감압농축하였다. 상기 농축시킨 하니베리 추출액을 각각 400 mesh 여과포를 필터로 이용하여 제균 처리를 한 후, -70℃에서 동결건조하여 분말상태의 조추출물을 제조하였다. 상기 조추출물을 증류수에 녹여 각 하니베리 추출물 시료를 제조하였으며, 상기 제조한 하니베리 추출물 시료는 사용시까지 -20℃에서 보관하였다. 상기 제조된 추출물은 각각 건조시킨 후, 사용시까지 -20℃에서 보관하였다.
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실시예
2.
하니베리
추출물의 골다공증 개선 활성
측정1
>
하기 하니베리 추출물의 골다공증 개선 활성을 측정하기 위하여, 우선 다음과 같이 실험관 내(in vitro) 실험을 수행하였다.
본 실험에 사용한 MC3T3-E1 세포는 mouse calvaria 유래의 조골세포로서 ATCC(American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA)로부터 구입하였고, 세포 배양에 필요한 α-MEM(α-minimum essential medium)배지, FBS (fetal bovine serum), penicillin-streptomycin 등은 GIBCO(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)사로부터 구입하였다. MC3T3-E1 세포는 10% FBS와 1% 항생제(penicillin-streptomycin)가 포함된 α-MEM 배지를 이용하여 37℃의 CO2 배양기에서 배양하였다. 배지는 처음 2일 후에 교환하고 그 이후에는 4일마다 교환하였다. 2일 내지 3일간 배양 후 일차배양 세포가 70 내지 80%의 밀도에 이르렀을 때, 0.025% 트립신 용액을 이용하여 계대 배양하였다.
조골세포의 증식정도는 살아있는 세포의 생존율을 구하는 MTT assay로 측정하였다. MC3T3-E1 세포를 1 x 104 cells/well의 농도로 96 well plate에 100 μl씩 분주한 후 24시간 동안 37℃의 CO2 배양기에서 배양 후, 배지를 제거하고 FBS가 첨가되지 않은 배지에 하니베리(HB) 추출물 3종(HB-착즙, HB-etOH, HB-water)의 농도(10, 50, 100, 250, 500, 750, 1000, 2000 μg/ml)를 배분시켜 만든 새로운 배양액을 분주하였다. 48시간 배양한 후 배지를 제거하고 0.05 mg/ml 농도의 MTT시약(10 μl/well)을 분주한 다음, 4시간 더 배양 후 배양액을 제거하고 침전물을 DMSO (dimethyl sulfoxide)에 용해시켜 microplate reader(Bio-rad, Benchmark, Hercules, CA, USA)를 이용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 시료를 첨가하지 않은 배지만 넣고 배양시켰고, 대조군의 흡광도를 기준으로 세포 생존율을 산출하였다.
확립된 골조직 유래 여러 가지 세포주 중 골세포의 세포활성과 관련된 연구에서 유용하게 이용되고 있는 mouse calvaria 유래의 MC3T3-E1 osteoblastic cell은 in vivo 뼈 형성 과정 중 세포의 증식, 분화, 석회화 등 골아세포와 유사한 대사적 특징을 가지고 있으며 적절한 자극 하에 골수의 stromal cell이나 결합조직의 mesenchymal stem cell이 분화되어 생긴 것으로, 조골세포 전구체(osteoprogenitor)fh 부터 전조골세포(pre-osteoblast)와 조골세포, 그리고 골내막 세포(bone lining cell) 또는 골세포(osteocyte)로 분화되는 과정에 속하는 세포이며 특히 기질에 무기질을 형성하는 성질도 가지고 있다. 그러므로, 본 연구에서는 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)의 조골세포 증식효과를 확인하고자 배양 시 안정성을 보이는 MC3T3-E1 세포주를 이용하였다. 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)이 조골 세포의 증식에 미치는 영향을 알아보기 위해 MTT assay를 실시하였고, MC3T3-E1 세포의 생존율은 배양액만 처리한 대조군(control)에 대한 백분율로 나타내었다. 상기 MC3T3-E1 세포는 처리한 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)의 농도에 의존적으로 세포의 증식이 촉진되는 경향을 나타내었다. 특히, 대조군(하니베리 0 μg/ml 농도) 대비 20% 이상의 활성은 하니베리 추출물 3종 모두 250 μg/ml 농도에서부터 확인되었으며 1000 μg/ml 농도에서 가장 높은 증식 효과를 나타내었고, 그 이상의 농도에서는 조골세포의 증식이 억제되었다. 조골세포 증식을 유도하는 하니베리 추출물 3종의 효과비교 결과 착즙, 열수 추출물 및 에탄올 추출물 순으로 추출물의 증식효과가 높음을 확인하였다(도 1a).
또한, 조골세포에서 염기성 인산 분해 효소(ALP: alkaline phosphatase activity) 활성을 측정하였다.
우선, MC3T3-E1 세포를 96 well culture plate에 well당 1 x 104 세포를 접종하고 24시간 배양하고, 하니베리 추출물 3종이 함유된 배지로 교환하여 48시간 배양하였다. 배양액을 제거하고 1% Triton X-100으로 세포를 용해하고 sonication하였다. 0.4 mM Tris-HCl, 2 mM MgCl2, 4 mM p-nitrophenol phosphate (PNPP)이 함유된 완충용액 50 μl/well을 가한 후 30분간 반응시키고 150 μl의 1N NaOH를 가하여 반응을 중지시킨 후 분해된 p-nitrophenol (PNP)을 microplate reader(Bio-rad, Benchmark, Hercules, CA, USA)를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였다. 단백질 양은 bovine serum albumin protein assay reagent를 이용하여 측정하였으며 효소 활성은 대조군에 대한 백분율로 나타내었다.
상기 조골세포는 골 표면에 근접해 있으며 세포막에 당단백 효소인 alkaline phosphatase (ALP)를 가지고 있다. 그러므로 본 연구에서는 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)의 조골세포 활성 및 분화 효과를 확인하는 방법으로 조골세포의 ALP 활성을 측정하였다. 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)을 처리한 MC3T3-E1 세포의 ALP 활성은 배양액만 처리한 대조군(control)에 대한 비율로 나타내었다(도 1b).
상기 도 1b에 나타낸 바와 같이, 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)이 세포에 독성을 나타내지 않는 범위인 2000 μg/ml 이하에서 ALP 활성을 측정한 결과, 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)은 농도 의존적이고 유의적으로 ALP 활성이 증가하였다. 특히 대조군(하니베리 0 μg/ml 농도) 대비 20% 이상의 활성은 하니베리 추출물 3종 모두 250 μg/ml 농도에서부터 확인되었으며 1000 μg/ml 농도에서 가장 높은 ALP 활성을 나타내었고 그 이상의 농도에서는 ALP 활성이 감소되었다. 하니베리 추출물 3종의 활성비교 결과 착즙>열수>에탄올 순으로 추출물의 ALP 활성유도효과가 높음을 확인하였다. ALP는 조골 세포의 분화에 발현되는 표식인자이므로 이 결과에 의해 하니베리 추출물이 조골세포의 분화를 촉진하는 가능성이 있음을 알 수 있다
추가로, 파골 세포의 증식 억제 효과를 통해 골다공증 개선 효과를 검증하였다.
우선, 파골세포 전구세포의 배양 및 세포 생존율을 측정하였다.
Murine macrophage 유래인 Raw264.7 세포는10% FBS와 1% 항생제(penicillin-streptomycin)가 포함된 DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle Medium) 배지를 이용하여 37℃의 CO2 배양기에서 배양하였다. 배지는 처음 2일 후에 교환하고 그 이후에는 4일마다 교환하였다. 2일 내지 3일간 배양 후 일차배양 세포가 70 내지 80%의 밀도에 이르렀을 때, 0.025% 트립신 용액을 이용하여 계대 배양하였다.
세포 생존율은 MTT assay로 측정하였다. Raw 264.7 세포를 1 x 104 cells/well의 농도로 96 well plate에 100 μl씩 분주한 후 24시간 동안 37℃의 CO2 배양기에서 배양 후, 배지를 제거하고 FBS가 첨가되지 않은 배지에 하니베리(HB) 추출물 3종(HB-착즙, HB-etOH, HB-water)의 농도(10, 50, 100, 250, 500, 750, 1000 μg/ml)를 배분시켜 만든 새로운 배양액을 분주하였다. 48시간 배양한 후 배지를 제거하고 0.05 mg/ml 농도의 MTT시약(10 μl/well)을 분주한 다음, 4시간 더 배양 후 배양액을 제거하고 침전물을 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시켜 microplate reader(Bio-rad, Benchmark, Hercules, CA, USA)를 이용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 시료를 첨가하지 않은 배지만 넣고 배양시켰고, 대조군의 흡광도를 기준으로 세포 생존율을 산출하였다.
상기 파골세포의 생성 측정은 Raw 264.7 세포를 5 x 104 cells/well의 농도로 48 well plate에 100 μl씩 분주하여 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 FBS가 첨가된 DMEM배지에 분화인자인 100 ng/ml RANKL (receptor activator of NF-κB ligand)과 40 ng/ml M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) 및 하니베리 추출물의 농도를 배분시켜 만든 새로운 배양액을 분주하여 5일간 배양하였다. 배양이 끝난 후 배양액을 제거하고 PBS로 세척 후 fixative solution (citrate solution 25 ml + acetone 65 ml + formaldehyde 8 ml)으로 30초간 고정한 후 증류수로 세척 후 acid phosphatase leukocyte kit(Sigma Chemical Co.)를 이용하여 TRAP (tartrate-resisstant acid phosphatase) 염색을 시행하여 활성도를 측정하였다. TRAP 염색은 기질로 naphthol AS-BI phosphate(Sigma Chemical Co.)를 사용하였고, 염색제로는 fast garnet GBC(Sigma Chemical Co.) 용액을 사용하였다. 염색이 끝난 후 광학현미경을 이용하여 핵이 3개 이상인 TRAP-양성 다핵세포를 계수하여 파골세포의 생성지표로 삼았다.
또한, 파골세포 증식억제 검색은 파골세포 전구세포의 배양 및 세포 생존율 측정하였다.
본 연구에서는 미분화된 파골세포 전구세포로부터 파골세포의 생성 및 활성에 미치는 영향을 관찰하기 위하여, murine macrophage 유래인 Raw 264.7 세포를 이용하여 M-CSF와 RANKL을 처리하여 파골세포의 분화를 유도하였고, TRAP에 양성인 다핵세포의 형성을 관찰하여 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)이 파골세포의 형성에 미치는 영향을 알아보았다. 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)이 파골세포 전구세포인 Raw 264.7 세포의 증식에 미치는 영향을 알아보기 위해 MTT assay를 실시하였다. 세포 생존율은 배양액만 처리한 대조군(control)에 대한 백분율로 나타내었다(도 2a). 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)은 1000 μg/ml 이하의 농도에서는 세포독성이 나타나지 않았고 그 이상의 농도에서는 세포 독성을 나타냈다. 따라서 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)은 세포 독성이 없는 1000 μg/ml 이하의 농도에서만 파골세포 증식 억제 활성 실험에 사용되었다.
또한, 파골세포의 증식 억제 활성 측정은 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)이 세포에 독성을 나타내지 않는 범위인 1000 μg/ml 이하에서 TRAP 염색한 결과, 하니베리 추출물 3종(착즙, 열수, 에탄올 추출물)은 농도 의존적으로 TRAP 양성 세포가 감소함을 관찰하였다(도 2b). 특히 대조군(하니베리 0 μg/ml 농도) 대비 20% 이상의 활성은 하니베리 추출물 3종 모두 100 μg/ml 농도에서부터 확인되었으며 1000 μg/ml 농도에서 가장 높은 파골세포 증식 억제 활성을 나타내었다. 하니베리 추출물 3종의 비교 결과 착즙>열수>에탄올 순으로 우수한 효과가 관찰되었다. 이상의 결과로 미루어 볼 때, 하니베리 추출물이 골다공증을 포함한 골질환 예방에 효과가 있을 것으로 사료된다.
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실시예
3.
하니베리
추출물의 골다공증 개선 활성
측정2
>
상기 실시예 1에서 제조한 하니베리 추출물의 골다공증 치료 또는 개선 효과를 확인하기 위하여, 6주령의 SPF 암컷 쥐(SPF female virgin Kwl:ddY mice, Kiwa Laboratory Animal, 일본) 총 80마리를 20℃ 내지 25℃의 온도, 40% 내지 45%의 상대습도 및 각 12시간의 명암주기가 조절되는 사육실에서 9일간 순화 후 적응시켰다. 상기 사육기간 동안 사료(삼양사, 대한민국)와 물은 상시로 섭취할 수 있게 하였다.
상기 80 마리 중, 72 마리의 쥐는 난소 적출 수술(OVX 수술)을 수행하였고, 8 마리의 쥐는 배를 갈라 난소를 확인하고 다시 봉합하는 수술(sham 수술)을 수행하였다. 상기 난소 적출 수술은 상기 실험동물에 Zoletile(Virbac Lab., 프랑스) 마취제를 25 mg/kg bw로 복강 주입한 상태에서 수행하였다. 또한, 상기 Sham 수술은 양쪽 난소를 노출시키고, 제거는 하지 않은 상태에서 다시 피부를 봉합하는 방법으로 수행하였다.
상기 수술을 수행한 동물들을 회복시킨 후, 정상 체중을 보이는 쥐를 각 그룹당 8 마리씩 선택하고, OVX 수술 28일이 경과된 시점부터 시료를 투여하여 효과를 확인하는 실험(article treatment)을 84일 동안 매일 투여하였다. 상기 시료 중, 하니베리 투여군은 두 종의 하니베리 열수 추출물을 실험동물의 체중 1 kg을 기준으로 각각 10 mg, 20 mg 및 40 mg씩 투여하였고, 하니베리 착즙액은 실험동물의 체중 1 kg을 기준으로 40 mg씩 투여하였으며, 약물대조군은 하니베리 추출물 대신에 멸균 증류수만 동일한 용량으로 등쪽 피부에 피하 투여하였다.
| Group | 처리(Treatment) |
| 대조군(sham control) | Sham 수술 + 증류수 처리 |
| OVX 대조군(OVX control) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 증류수 처리 |
| 약물대조군(Risedronate) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 17b-estradiol(0.03 ug/head) |
| 하니베리 열수 400(BHa 400) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 하니베리 열수 추출물 400 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 열수 200(BHa 200) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 하니베리 열수 추출물 200 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 열수 100(BHa 100) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 하니베리 열수 추출물 100 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 에탄올 400(BHm 400) | 난소 적출에 의한 골다공증 유도 + 하니베리 에탄올 수용액 추출물 400 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 에탄올 200(BHm 200) | 난소 적출에 의한 골다공증유도 + 하니베리 에탄올 수용액 추출물 200 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 에탄올 100(BHm 100) | 난소 적출에 의한 골다공증유도 + 하니베리 에탄올 수용액 추출물 100 mg/kg bw/ 경구투여 |
| 하니베리 착즙액 400(BHi 400) | 난소 적출에 의한 골다공증유도 + 하니베리 착즙액 400 mg/kg bw/ 경구투여 |
상기 투여한 실험동물에서 84일이 경과한 후, 혈액을 체취하고, 혈중 내 Osteocalcin 및 bALP의 함량을 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
OVX 대조군에서는 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 osteocalcin 함량의 증가(도 3a)와 함께 유의성 있는(p<0.01) bALP 함량의 감소가 인정되었으나(도 3b), BHm 200 mg/kg을 포함한 모든 후보물질 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 혈중 osteocalcin 함량의 감소가 혈중 bALP함량의 증가와 함께 각각 인정되었다. 특히, BHj 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군과 유사한 혈중 osteocalcin 및 bALP함량 변화 억제 효과를 나타내었으며, BHm 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군에 비해 유사하거나 더 우수한 혈중 osteocalcin 함량 증가 억제효과와 함께 bALP함량 감소 억제 효과를 각각 나타내었다.
OVX 대조군의 경우, 위수술 대조군에 비해 혈중 osteocalcin 및 bALP 함량이 각각 100.29 및 -57.15%의 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 -37.54, -28.86, -30.11, -24.31, -18.43, -30.78, -26.01 및 -23.81%의 혈중 osteocalcin 함량의 변화를 나타내었고, 각각 74.00, 42.11, 44.78, 33.44, 27.79, 45.95, 40.26 및 31.11%의 혈중 bALP 함량의 변화를 나타내었다.
OVX 대조군에서는 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 체중에 대한 대퇴골의 상대 습중량의 감소와 함께 건조 및 탄화골의 절대 및 상대 중량의 감소가 인정되었으나, BHa 200 mg/kg을 포함한 모든 실험물질 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 유의성 있는 대퇴골 상대 습중량, 절대 및 상대 건조 및 탄화골 중량의 증가가 각각 인정되었으며, 특히 BHj 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군과 유사한 대퇴골 중량 감소 억제 효과를 나타내었으며, BHm 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군에 비해 유사하거나 더 우수한 대퇴골 중량 감소 억제 효과를 각각 나타내었다. 한편, 대조군과 비교하여 의미 있는 대퇴골 절대 습중량의 변화는 모든 OVX 대조군에서 인정되지 않았으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군 에서도 OVX 대조군에 비해 의미 있는 대퇴골 절대 습 중량의 변화는 인정되지 않았다(표 2).
OVX 대조군의 경우, 위수술 대조군에 비해 대퇴골 절대 습중량 및 체중에 대한 상대 습중량이 각각 -2.95 및 -32.75%의 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 5.96, 4.21, 5.26, 3.63, 1.99, 5.61, 3.98 및 2.11%의 절대 습중량의 변화를 나타내었고, 각각 32.00, 23.78, 25.78, 21.51, 14.70, 27.84, 22.33 및 16.68%의 상대 습중량의 변화를 나타내었다.
OVX 대조군의 경우, 위수술 대조군에 비해 대퇴골 절대 건조중량 및 상대 건조중량이 각각 -36.45 및 -55.89%의 변화를 나타낸 반면, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 34.77, 23.10, 25.38, 20.56, 15.48, 27.66, 22.08 및 16.24%의 절대 건조중량의 변화를 나타내었고, 각각 67.78, 46.10, 49.30, 41.74, 29.77, 53.84, 43.17 및 32.96%의 상대 건조중량의 변화를 나타내었다.
OVX 대조군의 경우, 대조군에 비해 대퇴골 절대 탄화중량 및 상대 탄화중량이 각각 -49.41 및 -64.92%의 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 72.09, 45.93, 50.00, 39.53, 27.33, 53.49, 41.28 및 30.23%의 절대 탄화중량의 변화를 나타내었고, 각각 113.69, 73.15, 78.98, 64.31, 42.95, 84.71, 65.21 및 48.84%의 상대 탄화중량의 변화를 나타내었다.
| Items | Absolute weight (g) | Relative weight (% of body weight) | ||||
| Groups | Wet | Dry | Ash | Wet | Dry | Ash |
| Sham | 0.110±0.007 | 0.078±0.007 | 0.043±0.005 | 0.363±0.016 | 0.255±0.021 | 0.140±0.015 |
| OVX | 0.107±0.008 | 0.049±0.003a | 0.022±0.003a | 0.244±0.012a | 0.113±0.009a | 0.049±0.007a |
| Estradiol | 0.113±0.006 | 0.066±0.007ab | 0.037±0.004ab | 0.322±0.019ab | 0.189±0.021ab | 0.105±0.011ab |
| BHj 400 | 0.111±0.006 | 0.061±0.005ab | 0.031±0.004ab | 0.302±0.018ab | 0.164±0.015ab | 0.085±0.011ab |
| BHa 400 | 0.113±0.006 | 0.062±0.007ab | 0.032±0.005ab | 0.307±0.024ab | 0.168±0.017ab | 0.088±0.016ab |
| BHa 200 | 0.111±0.007 | 0.059±0.007ab | 0.030±0.003ab | 0.296±0.030ab | 0.160±0.028ab | 0.080±0.010ab |
| BHa 100 | 0.109±0.005 | 0.057±0.005ac | 0.027±0.003ab | 0.280±0.012ab | 0.146±0.014ab | 0.070±0.008ab |
| BHm 400 | 0.113±0.008 | 0.063±0.006ab | 0.033±0.004ab | 0.312±0.029ab | 0.173±0.015ab | 0.091±0.009ab |
| BHm 200 | 0.111±0.004 | 0.060±0.006ab | 0.030±0.006ab | 0.298±0.019ab | 0.161±0.015ab | 0.081±0.013ab |
| BHm 100 | 0.109±0.009 | 0.057±0.005ab | 0.028±0.003ab | 0.285±0.025ab | 0.150±0.018ab | 0.073±0.009ab |
또한, 골밀도의 변화를 관찰하였다.
OVX 대조군에서는 위수술 대조군에 비해 평균 total body 골밀도 및 대퇴골 전체 골밀도가 각각 유의성 있게 (p<0.01) 감소된 반면, BHm 100 mg/kg을 포함한 모든 실험물질 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 total body 골밀도 및 대퇴골 전체 골밀도의 유의성 있는 (p<0.01) 증가가 각각 인정되었다. 특히, BHj 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군과 유사한 골밀도 감소 억제 효과를 나타내었으며, BHm 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군에 비해 유사하거나 더 우수한 total body 및 대퇴골 골밀도 감소 억제 효과를 각각 나타내었다(표 3).
OVX 대조군의 경우, 위수술 대조군에 비해 평균 total body 골밀도가 -17.36%의 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 11.32, 6.72, 7.38, 5.99, 5.02, 7.63, 6.11 및 5.21%의 변화를 나타내었다.
OVX 대조군의 경우, 위수술 대조군에 비해 대퇴골 전체 골밀도가 -17.21%의 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 13.58, 10.51, 11.29, 8.61, 7.77, 11.91, 9.06및 8.11%의 변화를 나타내었다.
| Items | Bone mineral density (g/cm2) | Fat density (% of body mass) | ||
| Groups | Total body | Right femur | Total body | Abdominal cavity |
| Sham | 0.0250±0.0016 | 0.0270±0.0011 | 11.41±1.69 | 12.78±1.35 |
| OVX | 0.0207±0.0008c | 0.0224±0.0008a | 43.34±7.62c | 54.46±11.80c |
| Estradiol | 0.0230±0.0009cd | 0.0254±0.0011ab | 22.34±4.32cd | 26.57±5.02cd |
| BHj 400 | 0.0220±0.0003cd | 0.0247±0.0011ab | 26.48±4.33cd | 34.26±5.26cd |
| BHa 400 | 0.0222±0.0003cd | 0.0249±0.0015ab | 26.41±4.07cd | 33.51±5.17cd |
| BHa 200 | 0.0219±0.0003cd | 0.0243±0.0008ab | 27.89±2.64cd | 36.99±4.10cd |
| BHa 100 | 0.0217±0.0004cd | 0.0241±0.0004ab | 33.08±5.94ce | 41.48±4.52cd |
| BHm 400 | 0.0222±0.0008cd | 0.0250±0.0007ab | 25.81±3.49cd | 33.22±5.69cd |
| BHm 200 | 0.0219±0.0006cd | 0.0244±0.0004ab | 27.73±3.86cd | 36.24±5.94cd |
| BHm 100 | 0.0217±0.0003cd | 0.0242±0.0008ab | 30.79±4.58cd | 39.05±4.93cd |
또한, 골 강도의 변화를 확인하였다.
OVX 대조군에서는 대조군에 비해 대퇴골 mid-shaft 부위의 골강도가 유의성 있게 (p<0.01) 감소된 반면, BHj 400 mg/kg을 포함한 모든 후보물질 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 유의성 있는 (p<0.01) 대퇴골 골강도의 증가가 각각 인정되었고, 특히 BHj 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군과 유사한 대퇴골 골강도 증가 효과를 나타내었으며, BHm 투여군에서는 동일한 용량의 BHa 투여군에 비해 유사하거나 더 우수한 대퇴골 골강도 감소 억제 효과를 각각 나타내었다(도 4).
OVX 대조군의 경우, 대조군에 비해 대퇴골 mid-shaft 부위의 골강도가 -60.72% 변화를 나타내었으며, estradiol, BHj 400 mg/kg, BHa 및 BHm 400, 200 또는 100 mg/kg 투여군에서는 OVX 대조군에 비해 각각 78.49, 64.13, 66.56, 53.88, 40.46, 69.08, 57.42 및 44.50%의 변화를 나타내었다.
Claims (5)
- 하니베리(honey berry) 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 하니베리 추출물은 하니베리 열수 추출물인 것을 특징으로 하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물은 하니베리 추출물을 0.1%(w/w) 내지 30%(w/w) 함유하는 것을 특징으로 하는 골다공증 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 하니베리(honey berry) 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 식품 조성물은 식품, 식품첨가제 또는 음료인 것인 골다공증 개선 또는 예방용 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160073233A KR20170140651A (ko) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 하니베리 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160073233A KR20170140651A (ko) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 하니베리 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170140651A true KR20170140651A (ko) | 2017-12-21 |
Family
ID=60936278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160073233A Ceased KR20170140651A (ko) | 2016-06-13 | 2016-06-13 | 하니베리 추출물을 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| KR (1) | KR20170140651A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210150309A (ko) | 2020-06-03 | 2021-12-10 | 아주대학교산학협력단 | 산수유 추출물 및 우슬 추출물로 이루어진 복합추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2016
- 2016-06-13 KR KR1020160073233A patent/KR20170140651A/ko not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210150309A (ko) | 2020-06-03 | 2021-12-10 | 아주대학교산학협력단 | 산수유 추출물 및 우슬 추출물로 이루어진 복합추출물을 유효성분으로 함유하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20160613 |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20230214 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20230719 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20230214 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |