JP5009450B1 - 鎮痛剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
(1)炭素数10の脂肪酸エステルを有効成分として含有する鎮痛剤。
(2)前記脂肪酸エステルにおける脂肪酸がデセン酸である前記(1)記載の鎮痛剤。
(3)前記デセン酸が2-デセン酸である前記(2)記載の鎮痛剤。
(4)前記2-デセン酸がトランス-2-デセン酸である前記(3)記載の鎮痛剤。
(5)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルキルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(6)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルケニルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(7)前記脂肪酸エステルにおけるエステルがシクロアルキルエステルである前記(1)乃至(4)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(8)前記鎮痛剤が関節痛に対する治療剤である前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(9)前記関節痛が変形性関節症による疼痛である前記(8)記載の鎮痛剤。
(10)前記変形性関節症が変形性膝関節症又は変形性股関節症である前記(9)記載の鎮痛剤。
(11)前記鎮痛剤が脱髄疾患に伴う疼痛に対する治療剤である前記(1)乃至(7)のいすれかに記載の鎮痛剤。
(12)前記脱髄疾患が多発性硬化症又はギランバレー症候群である前記(11)記載の鎮痛剤。
(13)前記鎮痛剤が注射剤である前記(1)乃至(12)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(14)前記鎮痛剤が経口剤である前記(1)乃至(12)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(15)前記鎮痛剤がシクロデキストリン包接体である前記(13)又は(14)の薬剤。
(16)前記鎮痛剤が外用剤である前記(1)乃至(12)のいずれかに記載の鎮痛剤。
(17)前記外用剤が貼付剤である前記(16)記載の鎮痛剤。
(18)疼痛疾患を治療するために用いる前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステル。
(19)疼痛疾患の患者に前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステルの有効量を投与することを特徴とする、疼痛疾患の治療方法。
(20)疼痛疾患を治療するための医薬の製造における前記(1)乃至(7)のいずれかに記載の炭素数10の脂肪酸エステルの使用。
公知の縮合方法としては、例えば、炭素数10の脂肪酸とアルコールを、適当な縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・HCl等)の存在下に反応させることができる。反応は、通常溶媒(例えば、ジクロロメタン等)中で実施することができる。アルコールの使用量は、通常、炭素数10の脂肪酸1モルに対し、0.5〜2モル(好ましくは1〜1.5モル)である。
上記の反応終了後、公知の精製及び単離操作(例えば、抽出、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等)を用いて、目的化合物の炭素数10の脂肪酸エステルを得ることができる。
変形性関節症(Osteoarthritis; OA)のモデル動物であるモノヨード酢酸ナトリウム(MIA)誘発OAラットを用いて、本発明鎮痛剤の鎮痛作用を調べる以下の実験を行った。
(1)MIA誘発OAラットの作製
6週齢雄性Wistar系ラットの機械刺激に対する50%反応閾値(測定方法は後述)を測定して、正常対照群を選別した。正常対照群以外のラットに対し、右膝関節内に生理食塩液で調製したMIAを0.3mg/50μLの用量で単回投与し、左膝関節内には生理食塩液50μLを投与して、MIA誘発OAラットを作製した。また、正常対照群には、両膝の関節内に生理食塩液50μLを投与した。
実験動物の6週齢雄性Wistar系ラットは、正常対照群以外については上記(1)のMIA投与の24日後に、機械刺激に対する50%反応閾値(測定方法は後述)及び体重を測定して、1群6匹として正常対照群、発症対照群、被験薬投与群、ロキソプロフェンナトリウム水和物(LOX)投与群(陽性対照)の4群に群編成を行った。
被験薬として化合物4を用いた被験薬溶液(0.1mg/mL)及びLOX懸濁液(1mg/mL)は、それぞれ0.1vol%のジメチルスルホキシド(DMSO)を含むリン酸緩衝生理食塩液(PBS)及び0.5 w/v%のカルボキシメチルセルロース水溶液で調製した。
群編成直後(MIA投与24日後)に、被験薬投与群には0.5mg/kgの用量で被験薬溶液を腹腔内に単回投与し、LOX投与群には5mg/kgの用量でLOX懸濁液を経口で単回投与した。また、正常対照群及び発症対照群には0.1vol%DMSO含有PBSを腹腔内に単回投与した。
底が金網の透明アクリルゲージに、上記(2)記載の4群のラットを入れ、約3分間馴化させた後に、機械刺激に対する50%反応閾値を、被験薬の投与1、3、5及び24時間後に測定した。
測定は、Chaplanら(Journal of Neuroscience Methods、53巻、1号、55-63頁、1994年)及びDixonら(Annual Review of Pharmacology and Toxicology、20巻、441-462頁、1980年)の方法に準じ、フォン・フライ フィラメント(von Frey filament、North Coast Medical Inc.製)を用いて行った。8本のフィラメント〔刺激荷重(g):0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕のうち、2.0gのフィラメントより開始し、軽度にフィラメントが湾曲する程度の力で2〜3秒間、足底に対し垂直に当て、後肢が逃避反応を示した場合を陽性反応とした。陽性反応が見られた場合は一つ上の強さのフィラメントで同様に刺激し、反応が陰性から陽性へ又は陽性から陰性へ変化した時点を最初の2反応とし、その後4回連続してup-down法により刺激を行った。合計6回の刺激に対する反応を用いて、機械刺激に対する50%反応閾値を測定し、各群の平均値±標準誤差を算出した。なお、陽性反応がないまま15.0gの刺激まで行った場合は15.0g、陽性反応が0.4gまで続いた場合は0.25gを各々の閾値とした。
50%反応閾値の回復率(%)=〔(被験薬投与1時間後の50%反応閾値−被験薬投与前の50%反応閾値)÷(正常閾値−被験薬投与前の50%反応閾値)〕×100
(1)MIA誘発OAラットの作製
上記1.(1)と同様に、正常対照群の選別及びMIA誘発OAラットの作製を行った。
実験動物の6週齢雄性Wistar系ラットは、正常対照群以外については上記(1)のMIA投与の27日後に、機械刺激に対する50%反応閾値、MIA非投与後肢への重量負荷率(測定方法は後述)及び体重を測定して、1群6匹として正常対照群、発症対照群、被験薬投与群、LOX投与群(陽性対照)の4群に群編成を行った。
被験薬溶液及びLOX懸濁液は、上記1.(2)と同様に調製した。
群編成直後から8日間(MIA投与27日後から34日後まで)、被験薬投与群には0.5mg/kg/日の用量で被験薬溶液を腹腔内に反復投与し、LOX投与群には5mg/kg/日の用量でLOX懸濁液を経口で反復投与し、また、正常対照群及び発症対照群には0.1vol%DMSO含有PBSを腹腔内に反復投与した。
上記1.(4)と同様に、被験薬の最終投与から1、3、5及び24時間後に機械刺激に対する50%反応閾値を測定した。各群の平均値±標準誤差を算出し、有意差の検定は、上記1.(4)と同様に行った。
MIAの投与によりOAを誘発した方のラット後肢は疼痛症状を発症する。従って、ラットはMIA投与後肢への体重の加重を避けるために、痛みのないMIA非投与後肢への体重負荷が上昇する。しかし、被験物質の投与で疼痛症状が改善した場合は、ラットはMIA投与後肢への加重が容易となり、その分MIA非投与後肢への重量負荷率が低下する。このMIA非投与後肢への重量負荷率を指標にして、本発明鎮痛剤の鎮痛作用を測定した。
MIA非投与後肢への重量負荷率は、被験薬の最終投与1時間後に小動物用鎮痛評価装置(Incapacitance Tester:Linton Instrumentation社製)を用いてラットの左右の後肢への重量配分を測定し、以下の式を用いて求めた。また、各群の平均値±標準誤差を算出し、有意差の検定は、上記1.(4)と同様に行った。
MIA非投与後肢への重量負荷率(%)
=〔(MIA非投与後肢への体重負荷−MIA投与後肢への体重負荷)÷(MIA非投与後肢への体重負荷+MIA投与後肢への体重負荷)〕×100
(1)機械刺激に対する50%反応閾値の測定
本発明鎮痛剤をMIA誘発OAラットに反復投与し、上記試験1.(4)と同様にフォン・フライ試験を実施し、各々の50%反応閾値を測定した。被験薬投与1時間後の50%反応閾値について、上記1.(4)と同様に、50%反応閾値の回復率(%)を算出した。この試験結果の一例を表4に示す。
本発明鎮痛剤を0.5mg/kg/日の用量でMIA誘発OAラットの腹腔内に反復投与し、上記試験2.(5)と同様にMIA非投与後肢への重量負荷率を測定した試験結果の一例を図4に示す。
慢性痛を発症する多発性硬化症(multiple sclerosis; MS)モデル動物である実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoallergic encephalomyelitis; EAE)ラットを用いて、本発明鎮痛剤の鎮痛作用を調べる以下の実験を行った。
7週齢雌性Lewis系ラットの機械刺激に対する50%反応閾値を測定して、正常対照群を選別した。正常対照群以外のラットに対し、0.4mg/mLモルモットミエリン塩基性たん白由来ペプチド(MB68-84)溶液とフロイント完全アジュバント(Adjuvant Complete Freund H37Ra)を等量混合したエマルジョン0.1mLを、麻酔したラットの左後肢に皮下投与して免疫し、EAEラットを作製した。
実験動物の7週齢雌性Lewis系ラットは、1群8匹として正常対照群、発症対照群、被験薬0.25mg/kg/日投与群、被験薬0.50mg/kg/日投与群の4群に群編成を行った。
免疫日から28日後まで1日1回、被験薬投与群には0.25mg/kg/日又は0.50mg/kg/日の用量で化合物4を反復腹腔内投与した。
上記薬理試験Iの1.(4)と同様に、フォン・フライ試験を実施し、各群の機械刺激に対する50%反応閾値を経時的に測定し、下記の式により、50%反応閾値の回復率(%)を算出した。有意差の検定は、正常対照群と発症対照群間においては2群の検定(t検定又はWelch検定)を用い、発症対照群と被験薬投与群間においてはノンパラメトリック又はパラメトリックDunnett型多重比較を用いて行った。SAS System Version 8.2(SAS 前臨床パッケージ Ver. 5.0、SAS Institute Japan)を用いて解析を行い、p<0.05を有意差有りとした。
なお、本EAEラットは免疫日から11日後から19日後において、脱髄変性による臨床症状(麻痺)を発症したため、その間の機械刺激に対する50%反応閾値による鎮痛作用の評価は行わなかった。
50%反応閾値の回復率(%)=〔(被験薬投与群の50%反応閾値−発症対照群の50%反応閾値)÷(正常対照群の50%反応閾値−発症対照群の50%反応閾値)〕×100
この試験の結果の一例を表5に示す。
慢性痛を発症するギランバレー症候群モデル動物である実験的自己免疫性神経炎(experimental autoimmune neuritis; EAN)ラットを用いて、本発明鎮痛剤の鎮痛作用を調べる以下の実験を行った。
7週齢雌性Lewis系ラットの機械刺激に対する50%反応閾値を測定して、正常対照群を選別した。正常対照群以外のラットに対し、2mg/mLウシP2たん白由来ペプチド(SP-26)溶液とフロイント完全アジュバント(Adjuvant Complete Freund H37Ra)を等量混合したエマルジョン0.1mLを、麻酔したラットの左後肢に皮下投与して免疫し、EANラットを作製した。
薬理試験IIの(2)及び(3)と同様に、群編成を行い、被験薬を投与した。
上記薬理試験Iの1.(4)と同様に、フォン・フライ試験を実施し、各群の機械刺激に対する50%反応閾値を経時的に測定した。上記薬理試験IIの(4)と同様に有意差の検定を行い、50%反応閾値の回復率(%)を算出した。なお、本EANラットは免疫日から12日後から21日後において、脱髄変性による臨床症状(麻痺)を発症したため、その間の機械刺激に対する50%反応閾値による鎮痛作用の評価は行わなかった。
この試験結果の一例を表6に示す。
Claims (17)
- 炭素数10の脂肪酸エステルを有効成分として含有する鎮痛剤。
- 前記脂肪酸エステルにおける脂肪酸がデセン酸である請求項1記載の鎮痛剤。
- 前記デセン酸が2-デセン酸である請求項2記載の鎮痛剤。
- 前記2-デセン酸がトランス-2-デセン酸である請求項3記載の鎮痛剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルキルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の鎮痛剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがアルケニルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の鎮痛剤。
- 前記脂肪酸エステルにおけるエステルがシクロアルキルエステルである請求項1乃至4のいずれか一項記載の鎮痛剤。
- 前記鎮痛剤が関節痛に対する治療剤である請求項1乃至7のいずれか一項記載の鎮痛剤。
- 前記関節痛が変形性関節症による疼痛である請求項8記載の鎮痛剤。
- 前記変形性関節症が変形性膝関節症又は変形性股関節症である請求項9記載の鎮痛剤。
- 前記鎮痛剤が脱髄疾患に伴う疼痛に対する治療剤である請求項1乃至7のいずれか一項記載の鎮痛剤。
- 前記脱髄疾患が多発性硬化症又はギランバレー症候群である請求項11記載の鎮痛剤。
- 前記鎮痛剤が注射剤である請求項1乃至12のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
- 前記鎮痛剤が経口剤である請求項1乃至12のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
- 前記鎮痛剤がシクロデキストリン包接体である請求項13又は14記載の薬剤。
- 前記鎮痛剤が外用剤である請求項1乃至12のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
- 前記外用剤が貼付剤である請求項16記載の鎮痛剤。
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