WO2013161994A1 - 鎮痛剤 - Google Patents

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WO2013161994A1 PCT/JP2013/062374 JP2013062374W WO2013161994A1 WO 2013161994 A1 WO2013161994 A1 WO 2013161994A1 JP 2013062374 W JP2013062374 W JP 2013062374W WO 2013161994 A1 WO2013161994 A1 WO 2013161994A1
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analgesic
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dialkylaminoalkyl
analgesic according
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飯沼　宗和
古川　昭栄
内木　充
智規 松元
和好 澤田
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日本臓器製薬株式会社
公益財団法人名古屋産業科学研究所
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel pharmaceutical use of a trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, the present invention relates to a trans-2-decenoic acid derivative having the structure described below and a pharmaceutical product thereof. The present invention relates to an analgesic containing as an active ingredient at least one kind of salt acceptable for the above.
  • the present invention relates to an analgesic containing at least one of a trans-2-decenoic acid derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which will be described later, as an active ingredient.
  • Patent Document 1 discloses that a fatty acid or a fatty acid ester having 8 or 10 to 12 carbon atoms has a neurotrophic factor-like action.
  • the compound described in Patent Document 1 has a different chemical structure from the compound that is the active ingredient of the present analgesic.
  • the neurotrophic factor-like agent of Patent Document 1 is useful as a prophylactic / ameliorating agent for neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease, and mental disorders such as depression and anxiety disorder (neuropathy).
  • Patent Document 2 relates to the growth control action of pathogenic bacteria such as fungi in plants.
  • Non-Patent Document 1 or 3 relates to a regioselective or stereoselective synthesis method using an ⁇ unsaturated amide or ester catalyst.
  • Non-Patent Document 2 relates to the growth inhibitory action of Gram-positive bacteria. That is, there is no description regarding analgesic activity in any of these documents.
  • the trans-2-decenoic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the analgesic of the present invention has an analgesic action and is an unknown knowledge so far. .
  • An object of the present invention is to provide an analgesic having an excellent effect.
  • trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent analgesic effect and completed the present invention. That is, the present invention is as follows. [1] An analgesic containing as an active ingredient at least one of a trans-2-decenoic acid derivative represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W represents W1 when Y is —O—, W2 when Y is —NR—, or W3 when Y is —S—
  • W1 represents a dialkylaminoalkyl group, an alkylthioalkyl group, an alkoxyalkyl group, a dialkoxyalkyl group or a dialkylaminoalkoxyalkyl group
  • W2 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a dialkylaminoalkyl group
  • W2 represents the same or different alkyl group as R, or (2-3) when R is a hydrogen atom, W2 is an alkyl group, cycloalkyl group, pyrrolidine alkyl.
  • W3 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a dialkylaminoalkyl group.
  • Y is —O—
  • W1 is a dialkylaminoalkyl group, an alkylthioalkyl group, an alkoxyalkyl group, a dialkoxyalkyl group or a dialkylaminoalkoxyalkyl group.
  • Y is —NR—.
  • the analgesic according to [9], wherein the osteoarthritis is knee osteoarthritis or hip osteoarthritis.
  • the analgesic according to any one of [1] to [10], wherein [11] is an injection.
  • the trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7], which is used for treating pain diseases.
  • trans-2-decenoic acid derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [7] is administered to a patient having a pain disease.
  • a method for treating a pain disorder which is characterized.
  • the trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the analgesic of the present invention is a compound having an excellent analgesic action, and has various pain properties such as pain caused by joint pain such as osteoarthritis. It is very useful as a drug for treating diseases.
  • the present invention relates to an analgesic containing as an active ingredient at least one of a trans-2-decenoic acid derivative represented by the following general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the following general formula (1) is disclosed in the application specification of the international application PCT / JP2011 / 75228.
  • the compound can be synthesized by the method described later, and a detailed synthesis method can be obtained if necessary from the international publication of the above international application.
  • W represents W1 when Y is —O—, W2 when Y is —NR—, or W3 when Y is —S—
  • W1 represents a dialkylaminoalkyl group, an alkylthioalkyl group, an alkoxyalkyl group, a dialkoxyalkyl group or a dialkylaminoalkoxyalkyl group
  • W2 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a dialkylaminoalkyl group
  • W2 represents the same or different alkyl group as R, or (2-3) when R is a hydrogen atom, W2 is an alkyl group, cycloalkyl group, pyrrolidine alkyl.
  • W3 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a phenylalkyl group or a dialkylaminoalkyl group.
  • alkyl of “aminoalkyl” in the case where W1 is “dialkylaminoalkyl group” may be any, but preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl , Butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, dimethylpropyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, etc.
  • Alkyl when both R and W2 are alkyl groups may be the same or different, but is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t- Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, etc. More preferably, it represents a linear or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms.
  • Alkyl in the case where R is a hydrogen atom and W2 is an alkyl group may be any, but is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 2- Methylbutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, 1-propylbutyl, octyl, isooctyl, 1-ethylhexyl, 1,1,3,3-tetramethylbutyl, nonyl, isononyl, decyl Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as isodecyl, and more preferably represents a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl in the case where W3 is an alkyl group may be any, but is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t -Represents a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms such as pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, octyl, isooctyl, nonyl, isononyl, decyl, isodecyl, undecyl, isoundecyl, dodecyl, isododecyl, etc. More preferably, it represents a linear or branched alkyl group having 4 to 10 carbon atoms.
  • the “cycloalkyl group” may be any one, but preferably represents a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc. More preferably, it represents a cycloalkyl group having 5 or 6 carbon atoms.
  • Alkyl in the substituent of the general formula (1) other than those mentioned above may be any, but preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t- It represents a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as butyl.
  • alkoxy may be any one, but preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy Represents a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention can be produced using trans-2-decenoic acid as a raw material, for example, as shown in the following reaction formula. (In the formula, Y and W are the same as above.)
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced by dehydrating and condensing the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) having active hydrogen. .
  • a known method can be adopted for the dehydration condensation reaction.
  • the compound represented by the general formula (2) and the compound represented by the general formula (3) are converted into a suitable condensing agent (for example, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N ′ -Ethyl carbodiimide, HCl, etc.).
  • the reaction can be usually carried out in a solvent (for example, dichloromethane and the like).
  • the amount of the compound represented by the general formula (3) is usually 0.5 to 2 mol (preferably 1 to 1.5 mol) per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the compound represented by the general formula (2) is once converted into a carboxylic acid halide and then reacted with the compound represented by the general formula (3) in the presence or absence of a base.
  • a base for the conversion to a carboxylic acid halide, for example, a halogenating agent such as thionyl chloride, sulfyryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, or trichloride phosphate can be used.
  • the base include triethylamine, pyridine and the like.
  • the amount of the compound represented by the general formula (3) is usually 0.5 to 2 mol (preferably 1 to 1.5 mol) per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the amount of base used is usually about 1 to 5 moles per mole of the compound represented by the general formula (2).
  • the compound represented by the general formula (1) includes salts, solvates and prodrugs as well as the above-mentioned free form.
  • a pharmaceutically acceptable salt form is suitable for use as a pharmaceutical.
  • the salt include inorganic acid salts such as phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acid salts such as citric acid, tartaric acid, lactic acid and glycolic acid.
  • the salt can be obtained by a usual method. For example, a solution containing equimolar amounts of the trans-2-decenoic acid derivative represented by the general formula (1) and an organic acid such as citric acid is prepared, and the solvent is distilled off. And can be obtained as crystals.
  • solvates include hydrates and alcohol solvates.
  • various isomers such as an optically active substance, a racemate and a diastereomer are also included.
  • the compound of the present invention becomes a crystal, various crystal forms (crystal polymorphs) that can be formed are also included.
  • the analgesic of the present invention contains at least one trans-2-decenoic acid derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and is useful as a preventive or therapeutic agent for various pain diseases.
  • the pain disease may be of any kind, and examples thereof include joint pain such as pain caused by osteoarthritis such as knee osteoarthritis and hip osteoarthritis, and pain caused by rheumatoid arthritis.
  • the trans-2-decenoic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used in various dosage forms (oral preparations, injections, external preparations, etc.) in combination with appropriate pharmaceutical carriers and diluents as appropriate.
  • the analgesic of the present invention may be a compounding agent in which a compound that is an active ingredient thereof is combined with other pharmaceutically active ingredients.
  • the analgesic of the present invention may be formulated as an inclusion body with cyclodextrin or the like. By doing so, enhancement of pharmacological activity, improvement of stability, sustainability, ease of handling, etc. can be obtained.
  • the clathrate can be formed, for example, by mixing a compound that is an active ingredient of the analgesic of the present invention and ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodextrin.
  • analgesic agent of the present invention When the analgesic agent of the present invention is used as an oral agent, additives suitable for the compound of the present invention, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, bulking agents, wetting agents, buffering agents, preservatives, fragrances
  • a tablet, a powder, a granule, or a capsule can be prepared according to a prescription appropriately combined.
  • a stabilizer, a preservative, an isotonic agent etc. can be added to the solution and suspension containing the compound which concerns on this invention analgesic, and it can be set as an injection.
  • it When it is used as an external preparation, it can be formulated into external preparations such as patches, gels, ointments and creams.
  • the compound relating to the analgesic of the present invention is prepared by mixing, melting, emulsifying and the like in an appropriate base, and in the case of a patch, this is spread and applied on a support.
  • a patch a gel, etc., it can be set as the thing using the organogelator, for example.
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents, pressure-sensitive adhesives and the like that are usually used depending on the dosage form of each external preparation can be appropriately selected and added to the formulation.
  • the desired dose of the analgesic of the present invention can be appropriately increased or decreased in consideration of the usage, patient age, sex, symptom level, etc., but is usually 1 to 1000 mg per day for an adult, preferably 5 to 300 mg once a day or It can be administered in several divided doses.
  • test drug A test drug solution (100 ⁇ g / mL) using a compound according to the analgesic of the present invention as a test drug is a phosphate buffered saline (PBS) containing 0.1 vol% dimethyl sulfoxide (DMSO). It was prepared with. Immediately after group formation (14 days after MIA administration), the test drug solution was administered intraperitoneally at a dose of 500 ⁇ g / kg to the test drug administration group. Further, PBS containing 0.1 vol% DMSO was administered intraperitoneally once to the normal control group and the onset control group.
  • PBS phosphate buffered saline
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • 50% response threshold recovery rate (%) (50% response threshold 1 hour after study drug administration-50% response threshold before study drug administration) ⁇ (normal threshold-50% response threshold before study drug administration) x 100
  • the analgesic of the present invention showed an excellent inhibitory effect on hyperalgesia of OA induced by MIA administration.
  • the analgesic of the present invention has excellent analgesic effect and hyperalgesia-inhibiting effect in animal experiments using MIA-induced OA rats, which are OA models. Therefore, the analgesic agent of the present invention is highly useful as an agent for preventing or treating various pain diseases such as pain due to OA.

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Abstract

　本発明の目的は、種々の疼痛疾患の予防又は治療において有効な鎮痛剤を提供することにある。本発明は、一般式（１）：（式中、Ｙは－Ｏ－、－ＮＲ－又は－Ｓ－を示し、Ｒは水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノ基等を示し、Ｗはジアルキルアミノアルキル基等の置換基を示す。）で表されるトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤を提供するものである。　該化合物を有効成分とする本発明鎮痛剤は、種々の疼痛疾患に対する治療剤、例えば、変形性膝関節症や変形性股関節症等の変形性関節症等による疼痛の予防又は治療剤として有用性の高いものである。

Description

鎮痛剤
　本発明は、トランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の新規な医薬用途に関するものであり、具体的には後述する構造を有するトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
　本発明は、後述するトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤に関するものである。特許文献１には、炭素数8又は炭素数10乃至12の脂肪酸又は脂肪酸エステルが神経栄養因子様作用を有することが開示されている。しかしながら、特許文献１に記載の化合物は、本願鎮痛剤の有効成分である化合物とは化学構造が異なるものである。また、特許文献１の神経栄養因子様作用剤は、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経変性疾患や、うつ病、不安障害（神経症）等の精神疾患の予防・改善剤として有用であることが記載されているのみであって、本発明におけるような鎮痛作用を有することについては何ら記載されていない。また、本発明鎮痛剤に係る化合物である(E)-N-イソブチル デク-2-エナミド（化合物１８）は特許文献２に、(E)-N-フェニル デク-2-エナミド（化合物２８）は非特許文献１に、 (E)-N-フェネチル デク-2-エナミド（化合物２９）は非特許文献２に、(E)-N,N-ジブチル デク-2-エナミド（化合物３１）は非特許文献３にそれぞれ開示されている。しかしながら、特許文献２は植物におけるカビ等の病原菌の成長コントロール作用に関するものである。また、非特許文献１又は３はαβ不飽和アミドやエステルの触媒を用いた位置選択的又は立体選択的合成方法に関するものである。また、非特許文献２はグラム陽性菌の成長阻害作用に関するものである。すなわち、これらいずれの文献にも鎮痛作用に関する記載はない。以上の通り、本発明鎮痛剤に係るトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が鎮痛作用を有し、疼痛疾患に有効であることはこれまで知られていない知見である。
国際公開ＷＯ２００９／０３８１１０号公報 国際公開ＷＯ２０１０／０１５９３２号公報
Applied Organometalic Chemistry, 2003, Vol. 17, No. 12, p. 921-931 Latin American Journal of Pharamcy, 2008, Vol. 27, No. 6, p. 852-858 Synthesis, 2009, No. 15, p. 2634-2645
　本発明の目的は、優れた効果を有する鎮痛剤を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、後述のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩が優れた鎮痛効果を示すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は次のとおりである。
〔１〕下記一般式（１）で表されるトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 〔式中、Ｙは、－Ｏ－、－ＮＲ－又は－Ｓ－を表し、
Ｗは、Ｙが－Ｏ－のときＷ１を、Ｙが－ＮＲ－のときはＷ２を、又はＹが－Ｓ－のときはＷ３を表し、
（１）Ｗ１はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
（２－１）Ｒがジアルキルアミノアルキル基のとき、Ｗ２は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
（２－２）Ｒがアルキル基のとき、Ｗ２はＲと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
（２－３）Ｒが水素原子のとき、Ｗ２はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
（３）Ｗ３はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
〔２〕Ｙが－Ｏ－で、Ｗ１がジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である前記〔１〕記載の鎮痛剤。
〔３〕Ｙが－ＮＲ－である前記〔１〕記載の鎮痛剤。
〔４〕Ｒがジアルキルアミノアルキル基で、Ｗ２が水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である前記〔３〕記載の鎮痛剤。
〔５〕Ｒがアルキル基で、Ｗ２がＲと同一又は異なったアルキル基である前記〔３〕記載の鎮痛剤。
〔６〕Ｒが水素原子で、Ｗ２がアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基である前記〔３〕記載の鎮痛剤。
〔７〕Ｙが－Ｓ－で、Ｗ３がアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である前記〔１〕記載の鎮痛剤。
〔８〕関節痛に対する治療剤である前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載の鎮痛剤。
〔９〕前記関節痛が変形性関節症による疼痛である前記〔８〕記載の鎮痛剤。
〔１０〕前記変形性関節症が変形性膝関節症又は変形性股関節症である前記〔９〕記載の鎮痛剤。
〔１１〕が注射剤である前記〔１〕乃至〔１０〕のいずれかに記載の鎮痛剤。
〔１２〕経口剤である前記〔１〕乃至〔１０〕のいずれかに記載の鎮痛剤。
〔１３〕前記注射剤又は経口剤がシクロデキストリン包接体である前記〔１１〕又は〔１２〕の鎮痛剤。
〔１４〕外用剤である前記〔１〕乃至〔１０〕のいずれかに記載の鎮痛剤。
〔１５〕前記外用剤が貼付剤である前記〔１４〕記載の鎮痛剤。
〔１６〕疼痛疾患を治療するために用いる前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
〔１７〕疼痛疾患を有する患者に前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一種の有効量を投与することを特徴とする、疼痛疾患の治療方法。
〔１８〕疼痛疾患を治療するための医薬の製造における前記〔１〕乃至〔７〕のいずれかに記載のトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
　本発明鎮痛剤に係るトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れた鎮痛作用を示す化合物であり、変形性関節症等の関節痛による疼痛等、種々の疼痛性疾患を治療するための薬剤として非常に有用である。
　本発明は、下記一般式（１）で表されるトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。下記一般式（１）で表される化合物は国際出願PCT/JP2011/75228の出願明細書に開示されている。当該化合物は後述の方法により合成することができるが、上記国際出願の国際公開公報により、必要であれば、その詳細な合成方法が入手可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 〔式中、Ｙは、－Ｏ－、－ＮＲ－又は－Ｓ－を表し、
Ｗは、Ｙが－Ｏ－のときＷ１を、Ｙが－ＮＲ－のときはＷ２を、又はＹが－Ｓ－のときはＷ３を表し、
（１）Ｗ１はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
（２－１）Ｒがジアルキルアミノアルキル基のとき、Ｗ２は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
（２－２）Ｒがアルキル基のとき、Ｗ２はＲと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
（２－３）Ｒが水素原子のとき、Ｗ２はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
（３）Ｗ３はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
前記一般式（１）の置換基において、Ｗ１が「ジアルキルアミノアルキル基」の場合の「アミノアルキル」の「アルキル」は、いかなるものであってもよいが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル等の炭素数1乃至10の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数1乃至6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
　Ｒ及びＷ２の両方がアルキル基の場合の「アルキル」は、各々同一若しくは異なっていかなるものであってもよいが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル等の炭素数1乃至10の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数1乃至7の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
　Ｒが水素原子でＷ２がアルキル基の場合の「アルキル」は、いかなるものであってもよいが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、２－メチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、1-プロピルブチル、オクチル、イソオクチル、1-エチルヘキシル、1,1,3,3-テトラメチルブチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル等の炭素数1乃至10の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数1乃至8の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
　Ｗ３がアルキル基の場合の「アルキル」は、いかなるものであってもよいが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イソドデシル等の炭素数1乃至12の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数4乃至10の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
　また、「シクロアルキル基」とは、いかなるものであってもよいが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数3乃至8のシクロアルキル基を表し、さらに好ましくは炭素数5又は6のシクロアルキル基を表す。
　上記で特筆した以外の前記一般式（１）の置換基における「アルキル」は、いかなるものであってもよいが、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
　また、前記一般式（１）の置換基において、「アルコキシ」とは、いかなるものであってもよいが、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等の炭素数1乃至4の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば下記反応式のようにして、トランス-2-デセン酸を原料に用いて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｙ及びＷは前記に同じ。）
　一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と、活性水素を有する一般式（３）で表される化合物とを脱水縮合することにより製造することができる。脱水縮合反応は公知の方法を採用することができる。
　例えば、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を、適当な縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド・HCl等）の存在下に反応することができる。反応は、通常溶媒（例えば、ジクロロメタン等）中で実施することができる。一般式（３）で表される化合物の使用量は、通常、一般式（２）で表される化合物1モルに対し、0.5～2モル（好ましくは1～1.5モル）である。
　或いは、例えば、一般式（２）で表される化合物を、一旦カルボン酸ハライドに変換した後、塩基の存在下又は非存在下に、一般式（３）で表される化合物を反応させることができる。カルボン酸ハライドへの変換は、例えば、塩化チオニル、塩化スルフィリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、リン酸トリクロリド等のハロゲン化剤を用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。一般式（３）で表される化合物の使用量は、通常、一般式（２）で表される化合物1モルに対し、0.5～2モル（好ましくは1～1.5モル）である。塩基を用いる場合、塩基の使用量は、通常一般式（２）で表される化合物1モルに対し、1～5モル程度である。
　上記の反応終了後、公知の精製及び単離操作（例えば、抽出、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶等）を用いて、目的化合物を得ることができる。
　一般式（１）で表される化合物は、上述した遊離の形態はもちろん、塩、溶媒和物、プロドラッグの形態をも含むものである。塩を形成する場合、医薬として用いる場合には、薬学的に許容される塩の形態が好適である。塩の例としては、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、クエン酸、酒石酸、乳酸、グリコール酸等の有機酸塩等が挙げられる。塩は通常の方法で得ることができ、例えば、一般式（１）で表されるトランス-2-デセン酸誘導体及びクエン酸等の有機酸を等モル含む溶解液を作製し、溶媒を留去して結晶として得ることができる。また、溶媒和物としては、水和物、アルコール和物などが挙げられる。本発明の一般式（１）で表される化合物が不斉炭素を含む場合には、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種の異性体も包含する。本発明の化合物が結晶となる場合には、形成しうる各種の結晶形（結晶多形）をも包含する。
　このようにして得た化合物の例を表１乃至表４に示す。以下、それぞれの化合物を呼ぶ場合には、表に記載した化合物番号を用いる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
本発明鎮痛剤は、トランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有し、種々の疼痛疾患に対する予防又は治療剤として有用である。疼痛疾患はいかなる種類のものであってもよいが、例えば、変形性膝関節症や変形性股関節症等の変形性関節症による疼痛や関節リウマチによる疼痛等の関節痛等が挙げられる。
　本発明に係るトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩は、適当な医薬用の担体や希釈剤と適宜組み合わせて各種の剤形（経口剤、注射剤、外用剤等）に製剤化することができる。また、本発明鎮痛剤は、その有効成分である化合物を他の医薬活性成分と組み合わせた配合剤であってもよい。さらに、本発明鎮痛剤はシクロデキストリン等との包接体として製剤化されたものであってもよい。そうすることによって、薬理活性の増強、安定性の向上、持続化、取扱いの容易性等を得ることができる。包接体は、例えば、本発明鎮痛剤の有効成分である化合物とα‐、β‐又はγ‐シクロデキストリンとを混合して形成することができる。
　本発明鎮痛剤を経口剤とする場合は、本発明化合物に適当な添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせた処方により錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。また、注射剤とする場合は、本発明鎮痛剤に係る化合物を含有する溶液や懸濁液に安定剤、保存剤、等張化剤等を加えて注射剤とすることができる。外用剤とする場合は、例えば貼付剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤等の外用剤等に製剤化することができる。すなわち、本発明鎮痛剤に係る化合物を適当な基剤に混和、溶融、乳化等して調製し、貼付剤の場合はこれを支持体上に展延塗布する。貼付剤、ゲル剤等としては、例えばオルガノゲル化剤を用いた組成のものとすることができる。なお、各外用剤の剤形により通常使用される保存剤、抗酸化剤、着香剤、粘着剤等を適宜選択して処方に加えることができる。
　本発明鎮痛剤の望ましい投与量は、用法、患者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜増減できるが、通常成人1日当り1乃至1000mg、好ましくは5乃至300mgを1日1回又は数回に分けて投与することができる。
　以下に、本発明に係るトランス-2-デセン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩の新規な薬理作用、すなわち鎮痛作用に関する薬理試験結果の一例を示すが、本発明はこれらの実施例の記載によって何ら制限されるものではない。
薬理試験：変形性関節症モデルラットに対する鎮痛作用
　変形性関節症（Osteoarthritis; OA）のモデル動物であるモノヨード酢酸ナトリウム（MIA）誘発OAラットを用いて、本発明鎮痛剤の鎮痛作用を調べる以下の実験を行った。
（１）MIA誘発OAラットの作製
6週齢雄性Wistar系ラットの機械刺激に対する50％反応閾値（測定方法は後述）を測定して、正常対照群を選別した。正常対照群以外のラットに対し、右膝関節内に生理食塩液で調製したMIAを300μg/50μLの用量で単回投与し、左膝関節内には生理食塩液50μLを投与して、MIA誘発OAラットを作製した。また、正常対照群には、両膝の関節内に生理食塩液50μLを投与した。
（２）群編成
　実験動物の6週齢雄性Wistar系ラットは、正常対照群以外については上記（１）のMIA投与の24日後に、機械刺激に対する50％反応閾値（測定方法は後述）及び体重を測定して、1群6匹として正常対照群、発症対照群、被験薬投与群の3群に群編成を行った。
（３）被験薬の投与
　被験薬として本発明鎮痛剤に係る化合物を用いた被験薬溶液（100μg /mL）は、0.1vol％のジメチルスルホキシド（DMSO）を含むリン酸緩衝生理食塩液（PBS）で調製した。
　群編成直後（MIA投与14日後）に、被験薬投与群には500μg/kgの用量で被験薬溶液を腹腔内に単回投与した。また、正常対照群及び発症対照群には0.1vol％DMSO含有PBSを腹腔内に単回投与した。
（４）機械刺激に対する50％反応閾値の測定（フォン・フライ試験）の結果
　底が金網の透明アクリルゲージに、上記（２）記載の3群のラットを入れ、約3分間馴化させた後に、機械刺激に対する50％反応閾値を、被験薬の投与1時間後に測定した。
　測定は、Chaplanら（Journal of Neuroscience Methods、53巻、1号、55-63頁、1994年）及びDixonら（Annual Review of Pharmacology and Toxicology、20巻、441-462頁、1980年）の方法に準じ、フォン・フライ フィラメント（von Frey filament、North Coast Medical Inc.製）を用いて行った。8本のフィラメント〔刺激荷重（g）：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0〕のうち、2.0ｇのフィラメントより開始し、軽度にフィラメントが湾曲する程度の力で2～3秒間、足底に対し垂直に当て、後肢が逃避反応を示した場合を陽性反応とした。陽性反応が見られた場合は一つ上の強さのフィラメントで同様に刺激し、反応が陰性から陽性へ又は陽性から陰性へ変化した時点を最初の2反応とし、その後4回連続してup-down法により刺激を行った。合計6回の刺激に対する反応を用いて、機械刺激に対する50％反応閾値を測定し、各群の平均値±標準誤差を算出した。なお、陽性反応がないまま15.0gの刺激まで行った場合は15.0g、陽性反応が0.4gまで続いた場合は0.25gを各々の閾値とした。被験薬投与1時間後の50％反応閾値について、正常閾値を15として、下記の式により、50％反応閾値の回復率（％）を算出した。
　50％反応閾値の回復率（％）＝（被験薬投与1時間後の50％反応閾値－被験薬投与前の50％反応閾値）÷（正常閾値－被験薬投与前の50％反応閾値）×100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表５から明らかなように、本発明鎮痛剤は、MIA投与により誘発されるOAの痛覚過敏に対して、優れた抑制効果を示した。
　上記の薬理試験結果に示したとおり、本発明鎮痛剤は、OAモデルであるMIA誘発OAラットを用いた動物実験において、優れた鎮痛効果や痛覚過敏抑制効果を有するものである。従って、本発明鎮痛剤は、種々の疼痛疾患、例えば、OA等による疼痛の予防又は治療剤として有用性の高いものである。

Claims (15)

  1. 下記一般式（１）で表されるトランス-2-デセン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｙは、－Ｏ－、－ＮＲ－又は－Ｓ－を表し、
    Ｗは、Ｙが－Ｏ－のときＷ１を、Ｙが－ＮＲ－のときはＷ２を、又はＹが－Ｓ－のときはＷ３を表し、
    （１）Ｗ１はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基を表し、
    （２－１）Ｒがジアルキルアミノアルキル基のとき、Ｗ２は水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表し、
    （２－２）Ｒがアルキル基のとき、Ｗ２はＲと各々同一若しくは異なったアルキル基を表し、又は
    （２－３）Ｒが水素原子のとき、Ｗ２はアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基を表し、
    （３）Ｗ３はアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す。〕
  2. Ｙが－Ｏ－で、Ｗ１はジアルキルアミノアルキル基、アルキルチオアルキル基、アルコキシアルキル基、ジアルコキシアルキル基又はジアルキルアミノアルコキシアルキル基である請求項１記載の鎮痛剤。
  3. Ｙが－ＮＲ－である請求項１記載の鎮痛剤。
  4. Ｒがジアルキルアミノアルキル基で、Ｗ２が水素原子、アルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項３記載の鎮痛剤。
  5. Ｒがアルキル基で、Ｗ２がＲと同一又は異なったアルキル基である請求項３記載の鎮痛剤。
  6. Ｒが水素原子で、Ｗ２がアルキル基、シクロアルキル基、ピロリジンアルキル基、フェニル基又はフェニルアルキル基である請求項３記載の鎮痛剤。
  7. Ｙが－Ｓ－で、Ｗ３がアルキル基、シクロアルキル基、フェニルアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基である請求項１記載の鎮痛剤。
  8. 関節痛に対する治療剤である請求項１乃至７のいずれか一項記載の鎮痛剤。
  9. 前記関節痛が変形性関節症による疼痛である請求項８記載の鎮痛剤。
  10. 前記変形性関節症が変形性膝関節症又は変形性股関節症である請求項９記載の鎮痛剤。
  11. 注射剤である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
  12. 経口剤である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
  13. 前記注射剤又は錠剤がシクロデキストリン包接体である請求項１１又は１２記載の鎮痛剤。
  14. 外用剤である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の鎮痛剤。
  15. 貼付剤である請求項１４記載の鎮痛剤。
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