KR20220119032A - 알츠하이머 질환 치료용 화합물 - Google Patents

알츠하이머 질환 치료용 화합물 Download PDF

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로베르트 헹크 헤닝
데르 흐라아프 아드리아누스 코르넬리스 반
구이도 크헤닝
다니엘 헨리 스발트
베이즈 메스트다흐 크리스티나 프랑수아즈 드
피이터 코르넬리스 보겔아르
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설파테크 베.뷔.
리엑스유니버시테이트 그로닝겐
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Abstract

발명은 알츠하이머 질환 치료 및/또는 기억력 기능 개선 및/또는 플라크 부하 감소를 위한 특정 크로마놀, 퀴논 또는 하이드로퀴논 화합물 및 이들의 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(피페라진-1-5 일)메탄온, ((S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-((R)-피페리딘-3-일)크로만-2-카르복사마이드 하이드로클로라이드 및 S-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메타논, 및 그의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 크로마놀 화합물에 관한 것이다.

Description

알츠하이머 질환 치료용 화합물
본 발명은 알츠하이머 질환 치료용 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 기억력 기능 개선용 크로마놀 화합물 및 이의 유도체에 관한 것이다.
알츠하이머 질환은 진행성 신경퇴행성 장애이고, 노인 치매의 주요 원인이다.
EP 2994160 B1은 중등도의 알츠하이머 질환을 갖고/갖거나 ApoE4 대립유전자를 보유하는 환자에게 풀링된(pooled) 면역글로불린 G를 투여하여 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 방법을 개시한다.
EP 2892563 B1은 환자에게 투여되는 유효한 일일 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 유효한 일일 용량의 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머 질환의 치료 방법을 기재한다.
EP 2937085 B1은 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5 5-일)부톡시]-3,4-디하이드로카르보스티릴(실로스타졸) 또는 이의 염, 및 도네페질 또는 이의 염의 조합이 알츠하이머 질환 치료를 위한 시너지 작용을 보인다는 것을 기재한다.
WO2002/043666은 항산화제의 사용이 정신 황폐를 예방하거나 감소시킬 수 있다는 것을 예언적으로 시사한다. 항산화제가 실제로 미토콘드리아에서 산화적 부담을 낮출 수 있음에도 불구하고, 알츠하이머 치료에 명확한 효과는 발견되지 않았다.
Cai et al. in ACS Chemical Neuroscience (2017) 8:2496-2511은 알츠하이머 치료에 사용하도록 제안된 트롤록스(Trolox) 모이어티(moiety)로 치환된 도네페질 기반의 약물을 기재한다. 몇가지 시험관 내 테스트는 알츠하이머의 일부 바이오마커에 대한 일부 활성을 시사한다.
아밀로이드 베타(Aβ 또는 Abeta)는 알츠하이머 질환을 갖는 사람의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분인 36 내지 43 개 아미노산의 펩타이드를 의미한다. 이 펩타이드는 베타 세크레타제와 감마 세크레타제에 의해 절단되어 Aβ를 생성하는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에서 유래한다. Aβ 분자는 응집하여, 몇가지 형태로 존재할 수 있는 유연한 가용성 올리고머를 형성할 수 있다. ("시드(seed)"로 알려진) 일부 잘못 접힌 올리고머는 다른 Aβ 분자도 잘못 접힌 올리고머 형태를 취하도록 유도할 수 있어, 플라크 형성을 초래하는 연쇄 반응으로 이어진다고 지금은 믿어진다. 가용성 올리고머는 신경 세포에 독성이 있고, 플라크는 가용성 올리고머로부터 형성된다.
알츠하이머 질환 및 미토콘드리아 기능 및 건강의 악화와 연관된 관련 질환 치료용 신규 화합물, 특히 부작용이 적거나, 바람직하게는 이러한 화합물의 투여 범위에서 부작용이 전혀 없는 신규 화합물에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 알츠하이머 질환 치료용 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 기억력 기능 개선용 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 알츠하이머 질환을 겪고 있는 환자에서 베타-플라크 부하의 성장 감소용 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적 중 하나 이상은 상기 치료의 하나 이상을 위한 특정 크로마놀, 퀴논 또는 하이드로퀴논 화합물을 제공함으로써 충족된다.
상기 목적은 알츠하이머 질환 치료에서의 사용 또는 기억력 기능의 개선 및/ 또는 알츠하이머 질환 환자에게서 플라크 부하 감소를 위해 화학식 (I), (II)에 따른 화합물, 화학식 (II)의 하이드로퀴논 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공함으로써 본 발명에 의해 충족되되;
Figure pct00001
Figure pct00002
- 상기 식에서 R1은 살아있는 조직에서 제거될 수 있는 프로드러그 모이어티 또는 수소를 나타내고,
- 그리고 상기 식에서
ｏ R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나 내지 네 개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비-방향족, 임의로 치환된 5 내지 8 원 고리를 형성하고, R2 및 R3는 함께 3 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하거나;
ｏ R2는 수소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, R3은 질소 또는 산소로 임의로 치환된 알킬 기이고, 상기 알킬 기는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, R3의 알킬 기는 하나 이상의 비-방향족 사이클릭 구조를 포함하고 선형 및/또는 분지형 기, 및 하나 이상의 에틸렌성 불포화를 함유할 수 있다.
본 발명에 있어서, 퀴논 유도체가 안정성 측면에서 바람직함에도 불구하고, 화학식 (II)에 따른 화합물은 수소화된 퀴논(즉, 하이드로퀴논) 유사체를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 질소는 아민, 4차 아민, 구아니딘 또는 이민일 수 있고 산소는 하이드록실, 카르보닐 또는 카르복실산이고; 그리고/또는 산소 및 질소는 함께 아마이드, 요소 또는 카르바메이트 기를 형성할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에서 R1은 수소이거나 6-산소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 에스테르 기를 형성한다.
화학식 (I)에 따른 또는 화학식 (II)에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 추가적인 N 원자를 포함하는 포화 고리를 형성하고, 이 고리는 비치환되거나 알코올 또는 에틸올과 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알칸올 기 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R2는 수소 원자이고 R3는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 1개의 질소 원자를 갖는 포화 사이클릭 구조를 포함하며, 이 고리는 비치환되거나 알코올 또는 에틸올과 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알칸올 기로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 화합물은 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2일)(피페라진-1-일)메탄온 (SUL-121), ((S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-((R)-피페리딘-3-일)크로만-2-카르복사마이드 하이드로클로라이드 (SUL-13), 또는 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-109)이다.
가장 바람직한 구현예에서, 화합물은 SUL-109의 S-거울상이성질체, 다시 말해 S-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-138)이다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 또는 화학식 (II)에 따른 화합물은 500 Da 미만의 분자량을 갖는다.
이와 같이, 트롤록스 유도체는 예를 들어 WO2014/098586, WO2014/011047 및 WO2017/060432에서와 같이 기재되어 있다. 하지만, 기억력 기능 또는 플라크 형성은 조사되지 않았으며, 알츠하이머 질환의 치료와 직접적으로 관련된 또 다른 유형의 생체 내 또는 시험관 내 테스트도 조사되지 않았다.
WO2019/101826은 트롤록스 모이어티를 포함하는 일부 화합물이 MPGES 억제제로 작용할 수 있다고 시사하며, 이는 염증성 질환을 치료하는데 이점이 있는 것으로 시사된다. WO2019/101826은 알츠하이머 질환이 MPGES를 통해 작용할 수 있다고 시사하지만, 우리 연구에서는 APP/PS1 마우스와 대비하여 야생형 마우스에서 어떤 발현의 차이도 발견하지 못했으며, 이는 MPGES가 알츠하이머 질환과 관련이 없음을 가리킨다.
아밀로이드-β의 중합에 의해 야기되는 기억력 기능과 플라크 형성은 알츠하이머 질환의 주요 문제로 여겨진다. 일부 항산화제가 기저의 산화 메커니즘을 감소시킬 수 있다는 사실에도 불구하고, 실제로 기억력 기능이 향상될 수 있다는 증거는 제공되지 않았다. 본 발견은 특정 트롤록스 유도체가 알츠하이머 질환 치료를 위한 매우 유용한 신규 치료 옵션이 될 수 있음을 보여준다.
도 1은 WT 및 APP 마우스에서 장기간에 걸친 SUL-138 치료가 어떻게 기억력을 증가시키는지(동결 %)를 보여준다.
도 2는 WT 및 APP 마우스 모두에서 SUL-138이 LTP 유지를 어떻게 증가시키는지를 보여준다.
도 3은 APP/PS1 마우스에서 SUL-138 치료가 플라크 수와 크기를 감소시킨다는 것을 보여준다.
상기 목적 중 하나 이상은 알츠하이머 질환의 치료에서의 사용 또는 기억력 기능 개선 및/또는 알츠하이머 질환을 겪는 환자에서의 플라크 부하 감소를 위해 상기에서 보여진 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공함으로써 충족된다.
바람직하게는, 기억력 기능이 개선되는 동시에 플라크 형성도 감소하여, 알츠하이머 질환의 더욱 개선된 치료를 가능하게 한다.
기억력 기능 개선이 의학적 치료로 간주되지 않는 한, 본 발명은 또한 포유동물에서 기억력 기능 개선을 위한, 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다. 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
R1은 인체 내에서 쉽게 제거되는 치환기일 수 있어, 화합물은 프로드러그일 수 있다. R1은 예를 들어 아미노산 유도체 또는 에스테르 유도체일 수 있고, 일반적으로 100 달톤 미만의 분자량을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 R1은 수소이거나 또는 6-산소와 함께 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 에스테르 기를 형성한다. 에스테르는 하나 이상의 에테르 또는 알코올 기를 포함할 수 있다. 적합한 에스테르는 아세테이트, 부티레이트, 3-하이드록시 부티레이트 등이다.
화학식 (I)에 따른 또는 화학식 (II)에 따른 화합물의 바람직한 구현예에서, R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 1 개의 추가적인 N 원자를 포함하는 포화 고리를 형성하며, 이는 산소, 카르복실산 또는 아민 기를 포함할 수 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R2 및 R3은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1 개의 추가적인 아민 기를 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성하고, 이 고리는 메틸, 에틸, 또는 메틸 또는 에틸로 치환된 알코올로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R2는 수소 원자이고 R3는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고 1 개의 질소 원자를 갖는 사이클릭 구조를 포함한다.
보다 바람직하게는, R2는 수소 원자이고, R3은 1 개의 추가적인 아민 기를 포함하는 5 내지 7 원 고리를 포함하며, 이 고리는 아마이드-질소에 부착되고, 메틸, 에틸, 또는 메틸 또는 에틸로 치환된 알코올로 임의로 치환된다.
어느 경우든, 고리(R2 및 R3에 의해, 또는 R3 단독으로 형성된 사이클릭 구조)는 치환되지 않거나 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알코올, 또는 에틸올과 같은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알칸올 기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물은 500 Da 미만의 분자량을 갖는다.
특정 크로마놀 화합물은 WO2014/098586에 기재되어 있다. 자세히 기재된 화합물은 SUL-XXX(XXX는 2자리 또는 3자리 숫자임)를 지칭하는 약어를 갖는다. 일부 거울상 이성질체도 테스트되었지만, 이러한 화합물의 대부분은 라세미 혼합물이다. 본 발명에 따른 크로마놀 화합물을 제조하기 위한 적합한 방법은 WO2014/098586 또는 WO2014/011047에 기재되어 있다.
WO 2017060432 A1은 2-하이드록시-2-메틸-4-(3,5,6-트리메틸-1,4-벤조퀴논-2-일)-부탄산의 아마이드-유도체 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시한다.
수소화된 퀴논 유도체는 퀴논 구조의 수소화에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 화합물은 (6-하이드록시-2,5,7,8 테트라메틸크로만-2일)(피페라진-1-일)메탄온 (SUL-121), ((S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-((R)-피페리딘-3-일)크로만-2-카르복사마이드 하이드로클로라이드(SUL-13), 또는 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-109)이다.
가장 바람직한 구현예에서, 화합물은 SUL-109의 S-거울상이성질체, 다시 말해 S-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-138)이다.
약학적으로 허용되는 염에서 반대이온(counterion)은 당업계에서 알려진 것과 같은 반대이온일 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 양성자화될 수 있는 염기성 질소인 아민을 적어도 하나 갖는다. 반대이온은 바람직하게는 클로라이드와 같은 할로겐, 설페이트, 시트레이트, 포르메이트 등이고, 가장 바람직하게는 클로라이드이다.
화합물은 라세미 혼합물로서 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체 형태에서 효과적이다. 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 갖고, 일반적으로 하나 또는 둘을 갖는다.
바람직하게는, 화합물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이다. 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수는 약 95 % 이상의 거울상이성질체 과량, 보다 바람직하게는 약 98 % 거울상이성질체 과량, 그리고 가장 바람직하게는 약 99 % 이상의 거울상이성질체 과량이다. 또한, 화합물이 하나 초과의 카이랄 중심을 함유하는 경우, 이러한 양이 적용된다.
화합물은 바람직하게는 기억력 기능의 개선을 달성하고/하거나 알츠하이머 질환의 치료를 달성하기 위한 유효량으로 사용된다.
용어 '치료'는 질환의 진행 감소 및/또는 질환의 증상 개선을 망라한다.
효과는 일반적으로 체액 중 약 1 μM 의 양에서 관찰되지만, 바람직하게는 더 높은 양이 사용된다. 바람직한 양은 약 10 μM 이상, 보다 바람직하게는 약 20 μM 이상의 생체내 또는 시험관내 농도이다. 일반적으로, 약 200 μM 이하의 인간내 농도가 충분하고 안전해야 한다.
인간 용도의 경우, 이는 30 L 분포 용적, 100 % 가용성 및 약 1 μM의 농도를 가정할 때 약 10 mg 이상의 투여량을 의미한다. 바람직한 양은 약 10 μM의 농도를 초래할 것이며, 이에 대해 약 100 mg 이상의 투여량이 적합할 것이다. 따라서, 바람직하게는, 약 20 mg 이상, 바람직하게는 50 mg 이상, 바람직하게는 100 mg 이상의 투여 형태가 적합하다. 일반적으로, 고체, 경구 투여 형태는 최대 약 500 mg 화합물, 바람직하게는 약 450 mg 이하를 함유하여, 부형제를 허용한다. 정맥내(i.v.) 다른 액체 형태의 투여로 더 많은 양이 투여될 수 있다.
사용될 수 있는 투여량의 실시예는 0.2 mg/kg 이상의 투여량의 발명의 화합물의 효과적인 양으로, 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위 내, 또는 약 2 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 체중 내, 또는 약 3 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 체중 내, 또는 약 4 mg/kg 내지 약 15mg/kg 체중 내와 같다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회 용량으로 투여되거나, 1 일 총 투여량이 하루에 2회, 3 회 또는 4 회로 나누어 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 부형제 담체 및 비히클과 같은 첨가제와의 제형화에 의해 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
적합한 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 부형제, 담체 및 비히클은 가공제 및 약물 전달 조절제 및 증강제, 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 덱스트로스, 하이드록시프로필-P-사이클로덱스트린, 폴리비닐피롤리돈, 저융해(low melting) 왁스 등 뿐만 아니라 이들의 임의의 둘 이상의 조합을 포함한다. 다른 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 "Remington's Pharmaceutical Sciences, " Mack Pub. Co., New Jersey(1991)에 기재되어 있다.
약학적 조성물은 바람직하게는 단위 용량 제형을 포함하며, 여기서 단위 용량은 치료적 효과를 갖기에 충분한 용량이다. 단위 용량은 장애의 치료 또는 억제 과정에서 주기적으로 투여되는 용량일 수 있다.
게다가, 단위 용량은 기억력과 관련된 고유의 인지 기능을 향상시키기 위해 치료 과정에서 주기적으로 투여되는 용량일 수 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 대로 종래의 비독성 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 보조제(adjuvant) 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제형으로 장관, 경구, 비경구, 설하, 흡입(예를 들어, 미스트 또는 스프레이로), 직장 또는 국소로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 족근내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 화합물은 원하는 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클과 혼합된다.
경구 투여가 바람직한 투여 경로이며, 경구 투여에 적합한 제형이 바람직한 제형이다.
본원에서 사용하도록 기재된 화합물은 고체 형태, 액체 형태, 에어로졸 형태, 또는 정제, 환제, 분말 혼합물, 캡슐, 과립, 주사가능한 물질, 크림, 용액, 좌약, 관장제, 결장 세척제, 에멀젼, 분산액, 식품 예비혼합물 형태(food premix) 및 다른 적합한 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 리포솜 제형으로 투여될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균된 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가, 멸균된 고정 오일은 종래에는 용매 또는 현탁 배지로 이용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 순한 고정 오일이 이용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 물질의 제조에서의 용도를 찾는다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아서 약물을 방출하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 수크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용성 코팅과 함께 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 사이클로덱스트린, 및 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 활성 성분이 투여되는 숙주 및 구체적인 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 선택된 단위 투여량은 일반적으로 혈액, 조직, 기관 또는 신체의 다른 표적 부위 중 약물의 정의된 최종 농도를 제공하기 위해 조작되고 투여된다. 주어진 상황을 위한 유효량은 일상적인 실험에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 일반 임상의 또는 숙련된 사람의 기술 및 판단 내에 있다.
본 발명은 아래 실시예를 사용하여 추가로 예시될 것이다. 실시예에서, 도면이 참조된다.
실시예
실시예 1
알츠하이머 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 효과는 두개의 독립적인 테스트: 기억력을 반영하는 것과 시냅스 연결을 보여주는 것에 의해 테스트하였다.
방법 및 실험 세부사항
APP/PS1 마우스 모델은 알츠하이머 질환(AD)을 위해 널리 사용되는 A-베타 병리학 모델이다(AD의 2가지 주요 신경병리학적 특징 중 1개). 이 마우스는 APP(스웨덴 돌연변이) 및 PSEN1(L166P 돌연변이)를 위한 인간 이식유전자(transgene)를 함유하고, 이는 뇌에 병리학적 아밀로이드를 침착시키고 ~3 개월령(3 moa)에 시작되는 해마 의존성 기억력 및 장기 강화(LTP)를 손상시킨다.
APP/PS1 모델에서 공통 병리를 완화/예방하는데 있어서 SUL-138((6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메타논)의 효과는 테스트되었다. 기억력에 대한 효과는 해마 의존적 상황 테스트(공포 조건화(FC))에서 테스트되었으며 시냅스 연결은 전기생리학적 LTP(장기 강화) 측정을 통해 테스트되었다. 둘 다 기본 조건 하 이 마우스 모델에서 손상되었다. 게다가, 장기간에 걸친 경구 치료 후 SUL-138이 비정형 행동을 유도한다는 것을 배제하기 위해 Phenotypers(Sylics)가 사용되었다.
야생형(WT) 및 APP/PS1 마우스는 각각 음식을 통해 비히클 또는 SUL-138을 받는 2 개의 그룹으로 나누어졌다. 그룹 크기는 12 마리였다. ~30 g의 마우스 체중, ~5g/일의 음식 섭취량 및 30 mg/일/kg의 원하는 경구 섭취량을 기반으로, 식품 펠릿에는 5 kg 식품에 1 g SUL-138로, 0.0145 % 에탄올과 함께 물에 있는 SUL-138를 분무하였다. 비히클 식품은 물을 함유하는 0.0145 % 에탄올의 동일한 부피로 분무됨으로써 제조되었다.
마우스는 테스트 전에 2.5 개월령(moa)(사전-병리/기억력 결핍)과 6 개월령(moa)(명백한 신경병리 및 기억력 결핍이 발생하는 연령) 사이에서 장기간에 걸쳐 치료되었다.
FC: 마우스는 2 분 동안 상황에 노출되었고, 그 후 0.7 mA 발 충격(footshock)을 받았다. 발 충격 30 초 후 마우스는 홈 케이지로 돌아갔다. 24 시간 후 마우스를 동일한 상황에 놓여졌고 동결 수준이 2 분 동안 측정되었다.
LTP: 급성 관상 해마 슬라이스는 인공 CSF에 보관되고 LTP는 3x 100 Hz 자극 후에 측정되었다.
Phenotypers(Sylics, Amsterdam, Netherlands로부터 제공됨): 마우스는 자발적 행동: 활동, 어둠/밝음, 습관화, 운동학, 밝고 어두운 상전이 패턴 및 대피가 측정되는 3 일 동안 Phenotypers에 수용되었다.
결과
전반적인 복지는 모니터링되었고 비히클과 SUL-138 처리된 동물 사이에 차이를 보이지 않았으며, 모든 그룹은 유사한 체중 증가를 보였다.
기억력은 상황 획득 후 동결을 측정함으로써 6 개월령에서 평가되었다.
도 1은 WT 및 APP 마우스에서 장기간에 걸친 SUL-138 치료가 어떻게 기억력을 증가시키는지(동결 %) 보여준다. SUL-138 치료는 WT 및 APP 마우스 모두에서 동결 수준(기억력)을 증가시켰다. 스튜던트 t-테스트, *: p<0.05 **: p<0.01.
APP/PS1 마우스는 예상대로 대조군 식품으로 치료되었을 때 WT 마우스에 비해 감소된 동결을 보였다. 장기간에 걸친 SUL-138 치료에 따라 APP/PS1 마우스에서 기억력은 WT 수준으로 회복되었다. 이는 SUL-138이 알츠하이머 질환 및/또는 그 증상을 예방하거나 향상하는데 효과적임을 보여준다.
흥미롭게도, SUL-138을 받은 WT 마우스는 기억력 작업에서도 더 좋게 수행했다. 이는 SUL-138이 건강한 포유동물에게서 기억력 기능을 개선하는데도 효과적임을 나타낸다.
도 2 는 SUL-138이 WT 및 APP 마우스 모두에서 LTP 유지를 어떻게 증가시키는지를 보여준다. 그룹당 8 내지 14개의 해마 슬라이스(2A: WT 대조군, WT SUL-138, 2B: APP 대조군, APP SUL-138)은 20 초로 분리된 1 초의 3x 100 Hz 자극(파상풍)에 의해 유발된 LTP를 받았다. 기울기는 60 분 동안 측정되었다. LTP는 기준선의 백분율로써 표시되었다. 모든 LTP 데이터 분석은 블라인드로 수행되었다. LTP 유지(30 내지 60 분)는 SUL-138 동물(WT 및 APP 모두)에서 유의하게(p<0.05) 더 높았다; 스튜던트 t-테스트,* P<0.05; 2C.
장기간에 걸친 SUL-138 치료는 자발적 행동의 차이를 유도하지 않았으며: 활동, 어둠/밝음, 습관화, 운동학, 밝고 어두운 상전이 패턴 및 대피가 측정되었다.
결론
실시예는 SUL-138이 WT 및 APP/PS1 마우스 모두에서 기억력과 LTP를 증가시키고 APP/PS1 마우스에서 기억력 및 LTP를 대조군 수준으로 효과적으로 복원하는 것을 보여준다.
이 두 파라미터에서의 증가는 SUL-138을 사용하여 자극되는 일반적인 가소성 증가/LTP 촉진 과정을 반영한다. 이 발견은 SUL-138이 감소된 시냅스 강도 또는 가소성을 드러내는 신경계 질환에서 증상을 완화하기 위해 사용될 수 있음을 의미한다.
3 개월 동안 장기간에 걸친 치료 후 치료가 마우스에서 비정형 행동을 접하게 하지 않았기 때문에 SUL-138 효과는 기억력 향상에 특이적인 것으로 보인다. 게다가, SUL-138-처리 식품에 대한 혐오 또는 중독 행동 또는 주요 생리적 기능의 변화를 나타낼 수 있는 체중 차이가 3 개월의 장기간에 걸친 경구 치료 동안 측정되지 않았다.
마지막으로, 전체 실험 동안 그룹 사이의 동물 복지 문제 또는 차이가 발생하지 않았다.
실시예 2
SUL-138에 의한 개입 후 APP/PS1 마우스에게서 감소된 플라크 부하
APP/PS1(n=10) 및 야생형 마우스(WT, n=10) 마우스는 비히클 또는 SUL-138로 치료되었다. 마우스는 3 개월령에 시작하여 3 개월 동안 SUL-138 또는 비히클 처리 식품 펠릿으로 치료되었다. 마우스는 해마 의존성 기억력 손상 및 명백한 플라크 부하가 예상되는 연령인, 6 개월령에 희생되었다.
수크로스에 저장된, 4 % PFA 관류 뇌가 저온 유지 장치(-20 ℃; Leica)를 사용하여 35 μM에서 슬라이스되었다. 해마 슬라이스(n=2/동물; 5마리 동물/그룹)는 1x PBS로 3x 10 분 세척된 다음 차단 용액(10 mL 1x PBS + 500 μL 정상 염소 혈청 + 0.250 g 소 혈청 알부민 + 20 μL 트리톤-100)에서 1 시간 동안 차단되었다. 슬라이스는 항-아밀로이드 베타(6E10)(ITK Diagnostics, 1:400)와 함께 밤새 인큐베이션되고, 1x PBS로 3x 10 분 세척된 다음, 이차 염소 항-마우스 Alexa 형광 488 항체(Sigma-Aldrich, 1:250)와 함께 2 시간 동안 인큐베이션되었다. 그런 다음 슬라이스는 1x PBS로 3x 10분 세척되고 슬라이드에 장착되었다.
LSM900 공초점 헤드가 있는 Zeiss Cell Discover 7 고함량 현미경을 사용하여 슬라이스가 이미지화되었다. 피지(Fiji)를 사용하여, 두 해마는 그룹당 5 마리의 동물에 대해 별도로 선택되고(도 3a의 노란색 선) 플라크의 수 및 크기는 측정되었다(도 3b 및 c). 동물당 플라크의 평균 수 및 플라크 크기는 단측 스튜던트 t-테스트를 사용하여 GraphPad 8에서 통계 분석에 사용되었다.
3 개월의 경구 SUL-138은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 APP/PS1 마우스에서 플라크의 수(도 3b; p = 0.0138)와 플라크 크기(도 3c; p = 0.0021) 둘 모두를 감소시켰다. SUL-138 및 비히클 처리된 WT 동물은 어떠한 플라크도 보이지 않았다.
실시예 1에 따라 관찰된 APP/PS1 마우스에서 기억력을 구하고 시냅스 전달(장기 강화)을 증가시키는 SUL-138과 함께 이들 데이터는 SUL-138이 알츠하이머 질환에 대한 잠재적인 치료 옵션임을 보여준다.
SUL-138 뇌의 생체이용률은 높은 것으로 보이고, 다른 미토콘드리아 표적 화합물의 문제를 극복하고 향후 임상 적용을 위한 보다 적합한 치료 옵션이 되도록 한다.
실시예 3
본 발명에 따른 화합물이 활성임을 보여주는 시험관내 검정.
흥분독성은 필요하고 안전한 신경전달물질의 수치가 병리학적으로 높아져서 그들의 수용체의 과도한 자극을 야기할 때 신경 세포가 손상되거나 사멸되는 과정이다. 흥분독성은 알츠하이머 질환과 같은 중추신경계의 퇴행성 신경 질환에 관련될 수 있다.
흥분독성을 조사하기 위한 시험관 내 검정은 뉴런 세포 사멸의 잘 특성화된 유도제 (예를 들어, 글루타메이트, 도파민 또는 NDMA)와 자극된 뉴런-유사 세포의 세포 생존력의 정량화를 활용한다. 인간 신경모세포종 유래 SH-SY5Y 세포주는 형태학적 및 생화학적으로 성숙한 뉴런과 유사하도록 시험관 내에서 분화될 수 있다. 더욱이, 분화된 SH-SY5Y 뉴런-유사 세포는 무엇보다도 글루타메이트 및 도파민에 의해 유도된 흥분독성에 민감하다.
이 현재 연구에서, 인간 SH-SY5Y 뉴런-유사 세포의 글루타메이트 및 도파민 유도 흥분독성을 억제하기 위한 SUL-11, SUL-127, SUL-13, SUL-138(및 이의 일차 대사산물 SUL-138M2), SUL-150 및 SUL-151의 효험은 조사되었다. SUL-11은 트롤록스이고 SUL-127은 트롤록스의 메틸 에스테르이다. 이 두 화합물은 참조로써 사용되었다.
이 연구에 사용된 화합물은 아래 표 1에서 보여진다:
[표 1]
Figure pct00003
Figure pct00004
인간 SH-SY5Y 신경모세포종 세포(ATCC #CRL-2266)는 10 % 소 태아 혈청 및 1 % 페니실린-스트렙토마이신 용액(#P4333, Sigma-Aldrich, St. Louis,, MO)을 함유하는 DMEM 배지에서 유지되고, 배양물이 70 %의 컨플루언시(confluency)에 도달할 때 계대되었다. 실험에 앞서, SH-SY5Y 세포는 혈청 감소(1 %까지) 및 72 시간 동안 10 μM 레티노산 (#R7882, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)으로 자극하여 분화되었다. 분화된 SH-SY5Y 세포는 모든 실험에 대해 0.6·105 세포/cm2 로 시딩되었다.
분화된 SH-SY5Y 세포는 표준 배양 조건 하에서 30 분 동안 SUL 화합물(용량 범위 8·10-4 내지 1·10-8 M)과 함께 사전-인큐베이션된 다음 추가적인 24 시간 동안 1-글루타메이트(60 mM; #12843-0, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 또는 도파민(100 μM; #H8502, Sigma, St. Louis, MO)으로 자극되었다. 뉴트럴 레드 검정 용액(Neutral Red Assay Solution) (#N2889, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)는 배양의 마지막 4 시간 동안 10 %(v/v) 농도로 배양물에 첨가되었다. 세포는 따뜻한 PBS와 산성 에탄올(50 % EtOH에 1 % 아세트산)에 용해된 뉴트럴 레드로 세척되었다. 흡광도는 CLARIOStar Plus 플레이트 판독기(BMG Labtech, Germany)에서 540 nm에서 기록되었다. 세포 생존력은 미처리 배양물(100 % 생존)의 흡광도 측정 및 세포를 함유하지 않은 샘플의 흡광도 측정(0 % 생존)으로 정규화되었다.
모든 실험은 조건당 3회 수행되고 평균을 냈다. 두 개의 개별 실험으로부터 얻어진 데이터는 GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software Inc, Ca)에서 평가를 위해 사용되었다. 4 파라미터 비-선형 회귀를 사용하여 1-글루타메이트 또는 도파민에 의해 유도된 흥분독성을 감소시키기 위한 SUL 화합물의 효험 및 효능을 결정했다. 흥분독성을 억제하기 위한 SUL 화합물의 효험은 Emax = 100*V(치료된)-V(비히클))/100 %-V(비히클))로 계산되었으며, 상기 V는 관찰된 생존력이고 Emax는 SUL 화합물 치료에 의해 유발되는 최대 효과이다.
아래 표에 보여진 몰 범위에서 SUL-화합물을 사용할 때 생존율에서 감소로써 세포 독성이 관찰되지 않았다.
SH-SY5Y 신경모세포종 세포는 확립된 프로토콜에 따라 뉴런-유사 세포로 분화되고 60 mM 글루타메이트로 자극되어 흥분독성을 유도하였다. 글루타메이트는 SH-SY5Y 세포 생존력을, 비히클-처리된 대조군 세포의 100 ± 1.63 %에서 24 시간 동안 글루타메이트에 노출된 SH-SY5Y 세포의 55.4 ± 1.7 %로 감소시켰다(p<0.0001). SUL 화합물(10-3 내지 10-8 M)과 함께 분화된 SH-SY5Y 세포의 사전-인큐베이션은 비록 상이한 수준일지라도 글루타메이트-챌린지된 SH-SY5Y 세포의 세포 생존력을 용량-의존적으로 증가시켰다. 트롤록스와 트롤록스의 메틸-에스테르는 아래 표 2에 보여지는 것처럼 다른 SUL-화합물보다 분명히 덜 효과적이었다.
분화된 SH-SY5Y 신경모세포종 세포는 150 μM 도파민으로 자극되어 흥분독성을 유도하였다. 도파민은 SH-SY5Y 세포 생존력을, 비히클-처리된 대조군 세포의 100 ± 0.8 %에서 24시간 동안 도파민에 노출된 SH-SY5Y 세포의 50.5 ± 1.0 %로 감소시켰다(p<0.0001). SUL 화합물(10-3 내지 10-8 M)과 함께 분화된 SH-SY5Y의 사전-인큐베이션은 아래 표 2에 보요지는 바와 같이 비록 상이한 효험일지라도 도파민-챌린지된 SH-SY5Y의 세표 생존력을 용량-의존적으로 증가시켰다. 이 모델에서, 모든 화합물은 10-3 M 의 용량 수준에서 세포 생존력을 감소시켰다.
[표 2]
Figure pct00005
표에서 결과는 본 발명에 따른 SUL 화합물이 개선된 EC50(즉, 더 낮은 농도에서 활성) 및/또는 개선된 Emax(즉, 더 높은 수준에서 독성의 회복이 달성됨)를 나타냄을 보여준다. 그 때문에, 이 실시예는 SUL-138와 비교하여 청구된 바와 같이 다른 SUL-화합물 또한 개선된 기억력 기능 및/또는 감소된 플라크 형성의 이점을 나타낼 가능성이 있음을 보여준다; 즉, 일반적으로 알츠하이머 질환 치료에 유리하다.
참고 실험 A
야생형 및 APP/PS1 마우스의 해마 조직은 프로스타글란딘 합성효소 및 트롬복산 합성효소 A의 단백질 발현을 위해 검사되었다. 프로스타글란딘 합성효소 PTGS1, PTGES2, PTGES3 및 PTGFS와 유사한 펩타이드는 야생형 및 APP/PS1 둘 모두의 해마 조직에서 발견되었다(표 4). PTGS2, PTGDS, PTGES1, PTGIS 및 TXA의 단백질 단편은 발견되지 않았다. 야생형 또는 APP/PS1 마우스의 SUL-138 치료는 프로스타글란딘 합성 효소의 단백질 발현을 변경하지 않았다.

Claims (15)

  1. 알츠하이머 질환 치료, 기억력 기능 개선 및/또는 알츠하이머 질환 환자에서의 플라크 부하 감소에서의 용도를 위한 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서;
    Figure pct00006

    - 상기 식에서 R1은 살아있는 조직에서 제거될 수 있는 수소 또는 프로드러그 모이어티(moiety)를 나타내고,
    - 그리고 상기 식에서
    ｏ R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께 한 개 내지 네 개의 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 비-방향족, 임의로 치환된 5 내지 8 원 고리를 형성하며, R2 및 R3는 함께 3 내지 12 개의 탄소 원자를 함유하거나;
    ｏ 또는 R2는 수소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기이고, R3는 질소 또는 산소로 임의로 치환된 알킬 기이며, 상기 알킬 기는 3 내지 12 개의 탄소 원자를 포함하고, R3에서 알킬 기는 하나 이상의 비-방향족 사이클릭 구조를 포함하고 선형 및/또는 분지형 기, 및 하나 이상의 에틸렌성 불포화를 함유할 수 있는,
    화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이거나 6-산소와 함께 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 에스테르 기를 형성하는, 용도를 위한 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    질소는 아민, 4차 아민, 구아니딘 또는 이민일 수 있고, 산소는 하이드록실, 카르보닐 또는 카르복실산이고; 그리고/또는 산소 및 질소가 함께 아마이드, 요소 또는 카르바메이트 기를 형성하는, 용도를 위한 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)에 따른 또는 화학식 (II)에 따른 어느 하나의 화합물에서, R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께 추가적인 N 원자를 포함하는 포화 고리를 형성하고, 고리는 비치환되거나 알코올, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알칸올 기로 치환된, 용도를 위한 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    화합물은 화학식 (I)에 따른 화합물인, 용도를 위한 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 및 R3는 이들이 부착된 N 원자와 함께 하나의 추가적인 아민 기를 포함하는 5 내지 7 원 고리를 형성하고, 고리는 메틸, 에틸, 및 메틸 및 에틸로 치환된 알코올로 임의로 치환된, 용도를 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소 원자이고 R3는 4 내지 7 개의 탄소 원자를 갖고 하나의 질소 원자를 갖는 포화 사이클릭 구조를 포함하고, 고리는 알킬 기, 알코올 기, 또는 산소, 카르복실산 또는 아민 기를 포함할 수 있는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기로 치환될 수 있는, 용도를 위한 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    화합물은 화학식 (II)에 따른 화합물이고, R2는 수소 원자이고, R3는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 질소 원자를 갖는 사이클릭 구조를 포함하고, 고리는 메틸, 에틸, 또는 메틸 또는 에틸로 치환된 알코올로 임의로 치환된, 용도를 위한 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    화합물은 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2일)(피페라진-1-일)메탄온 (SUL-121), ((S)-6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸-N-((R)-피페리딘-3-일)크로만-2-카르복사마이드 하이드로클로라이드 (SUL-13) 또는 (6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-109)인, 용도를 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    화합물은 SUL-109의 S-거울상이성질체: S-(6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)메탄온 (SUL-138)인, 용도를 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I) 또는 화학식 (II)에 따른 화합물은 500 Da 미만의 분자량을 갖는, 용도를 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    용도는 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 것인, 용도를 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    용도는 기억력 기능을 개선하기 위한 것인, 용도를 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    용도는 알츠하이머 질환 환자에서 플라크 부하를 감소시키기 위한 것인, 용도를 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 기억력 기능 개선용 용도.
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