KR101891986B1 - 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약 - Google Patents

트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약 Download PDF

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무네카즈 이이누마
쇼에이 후루카와
미츠루 나이키
토모노리 마츠모토
하치로 수기모토
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
나고야 인더스트리얼 사이언스 리서치 인스티튜트
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Abstract

본 발명은 신규한 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 안정성이 높은 신경 영양 인자 유사의 작용이나 항암제 투여에 의한 부작용 경감 작용을 갖는 의약을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명 화합물인 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 구체적으로는 하기 일반식(1): (식 중, Y는 -O-, -NR- 또는 -S-를 나타내고, R은 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노기 등을 나타내고, W는 디알킬아미노알킬기 등의 치환기를 나타낸다.)으로 표시되고, 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울병 등의 예방 또는 치료제, 척수 손상의 치료 또는 수복제, 또는 항암제 투여에 의한 부작용 경감제 등의 의약으로서, 매우 유용성이 높은 것이다.

Description

트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약{TRANS-2-DECENOIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING SAME}
본 발명은 신규한 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 구체적으로는 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 등의 신경 영양 인자 유사의 작용이나 항암제 투여에 의한 부작용 경감 작용을 갖는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
신경 세포는 정보 전달 기능을 갖는 세포이고, 그 손상은 중대한 뇌신경 기능의 상실이 되어서 나타난다. 뇌, 척수의 중추 신경에서는 축색의 재생은 거의 기대할 수 없고, 신경 세포에 손상, 변성이 있는 경우, 신경 세포를 보호하고, 활성화할 필요가 있다. 그러한 생태 방어 기구로서, 신경 세포의 분화, 생존 유지, 시냅스의 기능 항진 및 손상된 신경 축색의 재생, 수복을 담당하는 신경 영양 인자의 역할이 불가결하다.
신경 영양 인자 중에서도 신경 성장 인자(NGF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3(NT-3) 및 뉴로트로핀-4/5(NT-4/5) 등은 신경 성장 인자(NGF)를 프로토타입으로서 50% 이상의 배열 호몰로지를 갖는 뉴로트로핀 패밀리를 구성한다. 세포 외에 분비된 뉴로트로핀이 신경 세포막 상의 고친화성 수용체 (Trks)와 결합하면, 신경 세포내에서 3개의 방향으로 시그널이 전달되지만, 그 하나인 MAP 키나아제(mitogen-activated protein(MAP) kinases/extracellular signal-regulated protein kinases 1/2(ERK1/2))의 활성화(인산화)를 포함하는 MAP키나아제 정보 전달 경로의 활성화를 통해서 전사 인자의 CREB(cAMP-response element binding protein)가 활성화되어, 수많은 유전자 발현이 제어된다. 따라서, MAP 키나아제 정보 전달 경로를 통한 시그널 전달을 활성화할 수 있으면, 신경 세포의 변성이나 세포사가 성인이 되는 신경 장해로의 임상 응용의 가능성이 있다. 또한, 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)와 몇몇의 질환과의 관련에 관한 보고가 있다.
뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)의 유전자 다형에 관한 연구에 의해, 특정한 다형이 파킨슨병과 관련된다라는 보고(비특허문헌 1 참조), 알츠하이머병과 관련된다라는 보고(비특허문헌 2 참조), 우울병과 관련된다라는 보고(비특허문헌 3 참조), 쌍극성 우울병과 관련된다라는 보고(비특허문헌 4 참조), 불안증과 관련된다라는 보고(비특허문헌 5 참조)가 있다. 헌팅톤병의 유전자 변이 마우스의 시냅스 기능 저하가 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)의 투여로 회복된다라는 보고(비특허문헌 6 참조)나 MAP 키나아제 인산화 조해제의 투여에 의해 우울 상태를 야기한다라는 보고(비특허문헌 7 참조)가 있다.
신경 영양 인자는 상기의 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)의 예에서도 알 수 있는 바와 같이, 특정한 신경 질환에 대한 치료 효과를 나타내고, 축색을 발아시켜 신장시키는 작용을 갖는다. 그러나, 신경 영양 인자는 고분자량의 단백질이기 때문에 말초로부터 투여를 해도 혈액 뇌관문을 통과할 수 없어 뇌에 도달하는 것이 곤란하다는 문제가 있다. 그래서, 저분자량 화합물로 신경 세포를 활성화시키는 신경 영양 인자 유사의 작용을 갖는 의약이나 신경 영양 인자의 산생·분비를 촉진하는 의약을 탐색하는 시도가 이루어지고 있다.
종래, 소정의 일반식을 갖는 화합물을 함유하는 신경 영양 인자 유사 작용제에 관한 제안(특허문헌 1, 특허문헌 2)이 있다. 소정의 일반식을 갖는 화합물을 함유하는 신경 영양 인자의 산생·분비 촉진제의 제안(특허문헌 3∼특허문헌 5 참조)이나 지방산 화합물, 그 염 또는 그들의 프로드러그를 함유하는 신경 재생 촉진제의 제안(특허문헌 6참조)이 있다.
또한, 소정의 일반식을 갖는 화합물을 함유하고, 아스트로사이트의 GABA A 수용체 응답의 저하를 개선해서 신경 변성 질환 등을 예방·치료하는 약제의 제안(특허문헌 7 참조)이 있다.
또한, 탄소수 6∼10개의 중쇄 지방산 또는 탄소수 6∼10개의 중쇄 지방산의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르 및 n-부틸에스테르 화합물을 유효 성분으로 하는 신경 세포 분화 유도제의 제안이 있다(특허문헌 8 참조).
또한, 지방산 또는 지방산 에스테르가 신경 영양 인자 유사의 작용을 갖는 것이 기재되어 있다(특허문헌 9 참조).
또한, 계면 활성 물질의 전구체로서 3급 아미노기를 갖는 지방산 아미드가 개시되어 있다(특허문헌 10 참조).
특허문헌 1: 일본 특허공개 2000-7568호 공보 특허문헌 2: 일본 특허공개 2003-113085호 공보 특허문헌 3: 일본 특허공개 2002-80467호 공보 특허문헌 4: 일본 특허공개 2003-261545호 공보 특허문헌 5: 국제공개 제2003/084542호 팜플렛 특허문헌 6: 국제공개 제2005/032535호 팜플렛 특허문헌 7: 일본 특허공개 평7-316092호 공보 특허문헌 8: 일본 특허공개 2007-217311호 공보 특허문헌 9: 국제공개 제2009/038110호 팜플렛 특허문헌 10: 일본 특허공개 2010-505893호 공보
비특허문헌 1: Ann Neurol.2002 Jan; 51(1):133-6 비특허문헌 2: J Neural Transm.2005 May; 112(5):703-11.Epub 2004 Sep 14 비특허문헌 3: Neuropsychopharmacology.2003 Feb; 28(2):397-401.Epub 2002 Aug 29 비특허문헌 4: Br J Psychiatry. 2006 Oct; 189: 317-23 비특허문헌 5: Psychopharmacology(Berl). 2005 Jun; 180(1): 95-9. Epub 2005 Jan 26 비특허문헌 6: J Neurosci.2007 Apr 18; 27(16):4424-34 비특허문헌 7: BIOL PSYCHIATRY 2007; 61:661-670
그러나, 특허문헌 1∼특허문헌 5에 기재된 신경 영양 인자 유사 작용제 또는 신경 영양 인자의 산생·분비 촉진제는 지방산 또는 지방산의 유도체를 유효 성분으로 하는 것이 아니다. 특허문헌 6에 기재된 신경 재생 촉진제에 있어서, 신경 재생의 약리활성이 개시되는 유효성분은 (2R)-2-프로필옥탄산이다. 특허문헌 7에 기재된 신경 변성 질환 등을 예방·치료하는 약제는 탄소수 10개(C10) 이하의 포화 지방산, 탄소수 5개(C5)의 불포화 지방산 또는 포화 지방산 에스테르 등을 유효성분으로 하는 것이다. 특허문헌 8에 기재된 신경 세포 분화 유도제는 탄소수 6∼10개의 중쇄 포화 지방산, 또는 탄소수 6∼10개의 중쇄 포화 지방산의 에스테르를 유효 성분으로 하는 것이다. 특허문헌 9는 지방산 또는 지방산 에스테르를 유효 성분으로 하는 것이다. 특허문헌 10에는 데센산 유도체에 대해서 구체적인 개시가 없고, 게다가 신경 영양 인자 유사의 작용에 대해서 기재되어 있지 않다.
본 발명은 신규한 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 안정성이 높은 신경 영양 인자 유사의 작용이나 항암제 투여에 의한 부작용 경감 작용을 갖는 의약을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자 등이 상기의 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식(1)으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 우수한 신경 영양 인자 유사의 작용이나 항암제 투여에 의한 부작용 경감 작용(본원에 있어서 예방 및 치료 작용을 포함한다. 이하 동일하다)을 갖는 것을 찾아냈다. 이러한 지견에 기초하여 더욱 연구를 행함으로써 본 발명을 완성되는데 도달했다.
즉, 본 발명은 이하의 화합물(데센산 유도체) 및 상기 화합물을 함유하는 의약(특히, 신경 영양 인자 유사 작용제 및 항암제 투여에 의한 부작용 경감제)을 제공한다.
[1] 하기 일반식(1')으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112013027677210-pct00001
[식 중, Y'은 -O-, -NR'- 또는 -S-를 나타내고,
W'은 Y'이 -O-인 경우 W1'을, Y'이 -NR'-인 경우는 W2'을, 또는 Y'이 -S-인 경우는 W3'을 나타내고,
(1) W1'은 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기를 나타내고,
(2-1) R'이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2'은 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
(2-2) R'이 알킬기인 경우, W2'은 R'과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고(단, R' 및 W2'의 양쪽이 에틸기인 경우를 제외함) 또는
(2-3) R'이 수소원자인 경우, W2'은 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함), 시클로헥실기 또는 피롤리딘알킬기를 나타내고,
(3) W3'은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타낸다.]
[2] Y'이 -O-이고, W1'이 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기인 [1]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[3] Y'이 -NR'-인 [1]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[4] R'이 디알킬아미노알킬기이고, W2'이 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 [3]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[5] R'이 알킬기이고, W2'이 R'과 각각 같거나 다른 알킬기(단, R' 및 W2'의 양쪽이 에틸기인 경우를 제외함)인 [3]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[6] R'이 수소원자이고, W2'이 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함), 시클로헥실기 또는 피롤리딘알킬기인 [3]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[7] Y'이 -S-이고, W3'이 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 [1]에 기재된 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[8] 하기 일반식(1)으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
Figure 112013027677210-pct00002
[식 중, Y는 -O-, -NR- 또는 -S-를 나타내고,
W는 Y가 -O-인 경우 W1을, Y가 -NR-인 경우는 W2를, 또는 Y가 -S-인 경우는 W3을 나타내고,
(1) W1은 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기를 나타내고,
(2-1) R이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2는 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
(2-2) R이 알킬기인 경우, W2는 R과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고, 또는
(2-3) R이 수소원자인 경우, W2는 알킬기, 시클로알킬기, 피롤리딘알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타내고,
(3) W3은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타낸다.]
[9] Y가 -O-이고, W1이 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기인 [8]에 기재된 의약.
[10] Y가 -NR-인 [8]에 기재된 의약.
[11] R이 디알킬아미노알킬기이고, W2가 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 [10]에 기재된 의약.
[12] R이 알킬기이고, W2가 R과 각각 같거나 다른 알킬기인 [10]에 기재된 의약.
[13] R이 수소원자이고, W2가 알킬기, 시클로알킬기, 피롤리딘알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기인 [10]에 기재된 의약.
[14] Y가 -S-이고, W3이 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 [8]에 기재된 의약.
[15] 신경 영양 인자 유사 작용제인 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[16] 신경 장해의 예방 또는 치료제인 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[17] 신경 장해가 신경 변성 질환인 [16]에 기재된 의약.
[18] 신경 변성 질환이 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측색경화증(ALS), 헌팅톤병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로퍼시인 [17]에 기재된 의약.
[19] 신경 장해가 정신 질환인 [16]에 기재된 의약.
[20] 정신 질환이 우울병인 [19]에 기재된 의약.
[21] 정신 질환이 불안 장해(신경증)인 [19]에 기재된 의약.
[22] 척수 손상의 치료제 또는 수복제인 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[23] 항암제 투여에 의한 부작용의 경감제인 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 의약.
[24] 항암제 투여에 의한 부작용이 말초 신경 장해인 [23]에 기재된 의약.
[25] [16]∼[22] 중 어느 하나에 기재된 질환을 치료하기 위해서 사용하는 항 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[26] 항암제 투여에 의한 부작용(특히, 말초 신경 장해)을 치료하기 위해서 사용하는 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[27] 16∼22 중 어느 하나에 기재된 질환의 환자에게, [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 [16]∼[22] 중 어느 하나에 기재된 질환의 치료 방법.
[28] 항암제 투여에 의한 부작용(특히, 말초 신경 장해)을 갖는 환자에게 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 항암제 투여에 의한 부작용의 치료 방법.
[29] [16]∼[22] 중 어느 하나에 기재된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
[30] 항암제 투여에 의한 부작용(특히, 말초 신경 장해)을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 [8]∼[14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명의 화합물은 우수한 신경 영양 인자 유사 작용을 갖고 있기 때문에, 신경 영양 인자 유사 작용제로서 사용된다. 이 신경 영양 인자 유사 작용제는 신경 영양 인자 유사의 작용으로 MAP 키나아제 정보 전달 경로를 통한 시그널 전달을 활성화하고, 안정성이 높은 신경 장해의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
신경 장해 중에서, 특히 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측색경화증(ALS), 헌팅톤병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로퍼시 또는 시신경질환의 녹내장의 신경 변성 질환 등의 예방 또는 치료제(개선제)로서 유용하다.
또한, 신경 장해 중에서, 특히 정신 질환의 예방 개선제로서 유용하다. 정신 질환 중에서 우울병이나 불안 장해(신경증)의 예방 또는 개선제로서 유용하고, 특히 우울병이나 불안 장해(신경증)의 예방 또는 치료제 (개선제)로서 즉효성의 항우울 효과 및 항불안 효과가 발휘된다.
또한, 본 발명의 신경 영양 인자 유사 작용제는 척수 손상의 치료제(수복제)로서 유용하고, 특히 체내로의 투여에 의한 척수 손상의 수복에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 항암제의 투여에 의해 야기되는 부작용을 경감한다고 하는 우수한 약리 작용을 갖는다. 특히, 항암제 투여에 따르는 부작용에 있어서의 말초 신경 장해의 경감제로서 유용하다.
도 1은 시험예 3에 있어서의 강제 수영에 의한 스트레스 부하 후 13일째의 대조 및 화합물 1 투여예의 스트레스 부하예와 스트레스 비부하예에 있어서의 마우스의 무동 시간을 나타내는 그래프이다.
도 2는 시험예 4에 있어서의 화합물 1, 인산 완충화 생리 식염수(PBS)의 각 투여군의 6주간에 걸친 척수 손상 모델 래트의 운동 기능의 개선을 BBB 스케일로 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 일반식(1')으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112013027677210-pct00003
[식 중, Y'은 -O-, -NR'- 또는 -S-를 나타내고,
W'은 Y'이 -O-인 경우 W1'을, Y'이 -NR'-인 경우는 W2'을 또는 Y'이 -S-인 경우는 W3'을 나타내고,
(1) W1'은 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기를 나타내고,
(2-1) R'이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2'은 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
(2-2) R'이 알킬기인 경우, W2'은 R'과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고(단, R' 및 W2'의 양쪽이 에틸기인 경우를 제외함), 또는
(2-3) R'이 수소원자인 경우 W2'은 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함), 시클로헥실기 또는 피롤리딘알킬기를 나타내고,
(3) W3'은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타낸다.]
상기 일반식(1')의 치환기에 있어서, W1'이 「디알킬아미노알킬기」의 경우의 「아미노알킬」의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실 등의 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 1∼6개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
R' 및 W2'의 양쪽이 알킬기인 경우의 「알킬」은 각각 같거나 다르고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실 등의 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 1∼7개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 단, R' 및 W2'의 양쪽이 에틸기인 경우를 제외한다.
R'이 수소원자이고, W2'이 알킬기인 경우의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 1-프로필부틸, 옥틸, 이소옥틸, 1-에틸헥실, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실 등의 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 1∼8의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기의 경우를 제외한다.
W3'이 알킬기인 경우의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실, 운데실, 이소운데실, 도데실, 이소도데실 등의 탄소수 1∼12개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 4∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
또한, 「시클로알킬기」란 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등의 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 5개 또는 6개의 시클로알킬기를 나타낸다.
상기에서 특필한 것 이외의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
또한, 상기 일반식(1')의 치환기에 있어서, 「알콕시」란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등의 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
상기 일반식(1')으로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서, Y'이 -O-이고, W1'이 디알킬아미노알킬기의 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -O-이고, W1'이 알킬티오알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -O-이고, W1'이 알콕시알킬기인 것이 열거된다
다른 바람직한 예로서, Y'이 -O-이고, W1'이 디알콕시알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -O-이고, W1'이 디알킬아미노알콕시알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -NR'-이고, R'이 디알킬아미노알킬기이고, W2'이 수소원자인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -NR'-이고, R'이 디알킬아미노알킬기이고, W2'이 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR'-이고, R'이 디알킬아미노알킬기이고, W2'이 디알킬아미노알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR'-이고, R'이 알킬기이고, W2'은 R'과 각각 같거나 다른 알킬기(단, R' 및 W2'의 양쪽이 에틸기인 경우를 제외함)인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -NR'-이고, R'이 수소원자이고, W2'이 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함)인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -NR'-이고, R'이 수소원자이고, W2'이 시클로헥실기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -NR'-이고, R'이 수소원자이고, W2'이 피롤리딘알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -S-이고, W3'이 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -S-이고, W3'이 시클로알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -S-이고, W3'이 페닐알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y'이 -S-이고, W3'이 디알킬아미노알킬기인 것이 열거된다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(1)으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 및 그 약학적으로 허용되는 염의 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 신경 영양 인자 유사 작용제, 항암제 투여에 의한 부작용 경감제 등의 의약에 관한 것이다. 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 상기 일반식(1')으로 표시되는 화합물을 포함한다.
Figure 112013027677210-pct00004
[식 중, Y는 -O-, -NR- 또는 -S-를 나타내고,
W는 Y가 -O-인 경우 W1을, Y가 -NR-인 경우는 W2를, 또는 Y가 -S-인 경우는 W3을 나타내고,
(1) W1은 디알킬아미노알킬기, 알킬티오알킬기, 알콕시알킬기, 디알콕시알킬기 또는 디알킬아미노알콕시알킬기를 나타내고,
(2-1) R이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2는 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
(2-2) R이 알킬기인 경우, W2는 R과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고, 또는
(2-3) R이 수소원자인 경우, W2는 알킬기, 시클로알킬기, 피롤리딘알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타내고,
(3) W3은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타낸다]
상기 일반식(1)의 치환기에 있어서, W1이 「디알킬아미노알킬기」인 경우의 「아미노알킬」의 「알킬」은 상기 일반식(1')의 치환기에 있어서의 W1'이 「디알킬아미노알킬기」의 경우의 「아미노알킬」의 「알킬」과 동일한 의미이다.
R 및 W2의 양쪽이 알킬기인 경우의 「알킬」은 각각 같거나 다르고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실 등의 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 탄소수 1∼7개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
R이 수소원자이고, W2가 알킬기인 경우의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 1-프로필부틸, 옥틸, 이소옥틸, 1-에틸헥실, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 이소노닐, 데실, 이소데실 등의 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 또한 바람직하게는 탄소수 1∼8개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
W3이 알킬기인 경우의 「알킬」은 상기 일반식(1')의 치환기에 있어서의 W3'이 알킬기인 경우의 「알킬」과 동일한 의미이다.
또한, 「시클로알킬기」란 상기 일반식(1')의 치환기에 있어서의 「시클로알킬기」와 동일한 의미이다.
상기에서 특필한 것 이외의 상기 일반식(1)의 치환기에 있어서의 「알킬」은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
또한, 상기 일반식(1)의 치환기에 있어서, 「알콕시」란 상기 일반식(1')의 치환기에 있어서의 「알콕시」와 동일한 의미이다.
상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 바람직한 예로서, Y가 -O-이고, W1이 디알킬아미노알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -O-이고, W1이 알킬티오알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -O-이고, W1이 알콕시알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -O-이고, W1이 디알콕시알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -O-이고, W1이 디알킬아미노알콕시알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 디알킬아미노알킬기이고, W2가 수소원자인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 디알킬아미노알킬기이고, W2가 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 디알킬아미노알킬기이고, W2가 디알킬아미노알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 알킬기이고, W2는 R과 각각 같거나 다른 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 수소원자이고, W2가 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 수소원자이고, W2가 시클로알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 수소원자이고, W2가 피롤리딘알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 수소원자이고, W2가 페닐기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -NR-이고, R이 수소원자이고, W2가 페닐알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -S-이고, W3이 알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -S-이고, W3이 시클로알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -S-이고, W3이 페닐알킬기인 것이 열거된다.
다른 바람직한 예로서, Y가 -S-이고, W3이 디알킬아미노알킬기인 것이 열거된다.
본 발명 화합물 중 바람직한 화합물을 표 1∼4에 나타낸다.
Figure 112013027677210-pct00005
Figure 112013027677210-pct00006
Figure 112013027677210-pct00007
Figure 112013027677210-pct00008
본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물(일반식(1')로 표시되는 화합물도 포함한다. 이하도 같다)은 트랜스-2-데센산을 원료로 사용해서 제조할 수 있다. 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 예를 들면 하기 반응식과 같이 해서 제조할 수 있다.
Figure 112013027677210-pct00009
(식 중, Y 및 W는 상기와 동일하다)
일반식(1)으로 표시되는 화합물은 일반식(2)으로 표시되는 화합물과 활성수소를 갖는 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 탈수 축합함으로써 제조할 수 있다. 탈수 축합 반응은 공지의 방법을 채용할 수 있다.
예를 들면, 일반식(2)으로 표시되는 화합물과 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 적당한 축합제(예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카르보디이미드·HCl 등)의 존재 하에 반응시킬 수 있다. 반응은 통상 용매(예를 들면, 디클로로메탄 등) 중에서 실시할 수 있다. 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 사용량은 통상, 일반식(2)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.5∼2몰(바람직하게는 1∼1.5몰)이다.
또는 예를 들면, 일반식(2)으로 표시되는 화합물을 일단 카르복실산 할라이드로 변환시킨 후, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 반응시킬 수 있다. 카르복실산 할라이드로의 변환은 예를 들면, 염화 티오닐, 염화 술피릴, 3염화 인, 5염화 인, 염화 옥살릴, 인산 트리클로라이드 등의 할로겐화제를 사용할 수 있다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등이 열거된다. 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 사용량은 통상, 일반식(2)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 0.5∼2몰(바람직하게는 1∼1.5몰)이다. 염기를 사용하는 경우, 염기의 사용량은 통상 일반식(2)으로 표시되는 화합물 1몰에 대하여, 1∼5몰 정도이다.
상기 반응 종료 후, 공지의 정제 및 단리 조작(예를 들면, 추출, 크로마토그래피, 증류, 재결정 등)을 사용하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 상술한 유리의 형태는 물론, 염, 용매화물, 프로드러그의 형태도 포함하는 것이다. 염을 형성하는 경우, 의약으로서 사용하는 경우에는 약학적으로 허용되는 염의 형태가 바람직하다. 염의 예로서는 인산, 염산, 황산, 질산, 등의 무기산염, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 글리콜산 등의 유기산염 등이 열거된다.
용매화물로서는 수화물, 알콜화물 등이 열거된다.
본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물이 부제 탄소(asymmetric carbon)를 포함하는 경우에는 광학 활성체, 라세미체, 디아스테레오머 등의 각종 이성체도 포함한다. 본 발명의 화합물이 결정이 되는 경우에는 형성할 수 있는 각종의 결정형(결정 다형)도 포함한다.
본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 신경 영양 인자 유사 작용을 갖기 때문에 신경 영양 인자 유사 작용제로서 유용하다. 본 발명의 신경 영양 인자 유사 작용제는 신경 장해의 예방 또는 치료에 유용하다. 신경 장해란 신경 세포의 변성 또는 세포사에 기인하고 그 기능이 손상되는 병태를 말하고, 신경 변성 질환, 정신 질환을 포함한다. 신경 변성 질환은 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측색 경화증(ALS), 헌팅톤병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로퍼시, 시신경 질환의 녹내장 등을 말한다. 정신 질환은 우울병(쌍극성 우울병을 포함함), 불안 장해(신경증), 종합 실조증 등을 말한다. 우울병에 사용하는 경우, 종래 기존의 우울병 치료제의 3환계 항우울병약, 4환계 항우울병약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해 약(SSRI), 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI) 등은 효과가 나타날 때 까지 적어도 3∼4주간을 필요로 하고, 이 사이에 정기적으로 복약하지 않으면 안되었지만, 본 발명의 신경 영양 인자 유사 작용제는 기존의 의약보다 즉효성을 기대할 수 있다.
본 발명의 신경 영양 인자 유사 작용제는 척수 손상의 치료제 또는 수복제로서 유용하다. 교통 사고, 스포츠 사고, 고령자의 압박 골절 등으로 척수가 물리적 손해를 받는 척수 손상은 유효한 치료법이 없고, 재생 의료에 의한 치료법이 여러 가지 검토되고 있다. 본 발명의 신경 영양 인자 유사 작용제에 의하면, 안정성이 높은 불포화 지방산 에스테르를 유효 성분으로 해서 체내로의 투여로 척수 손상을 치료 또는 수복하는 것을 기대할 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 항암제의 투여에 의해 야기되는 부작용의 예방 또는 경감 작용을 갖고, 특히, 말초 신경 장해의 경감제로서 유용하다. 본 발명에 있어서의 말초 신경 장해를 발현하는 항암제는 특히 미소관에 상해를 주어서 말초 신경 장해를 일으키는 항암제이다. 그러한 약제로서는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계 약제나, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등의 빈알칼로이드계 약제를 들 수 있다. 또한, 신경 세포의 상해에 의해 축색 장해를 초래하는 것에 의해 말초 신경 장해를 일으키는 약제로서, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시스플라틴 또는 네다플라틴 등의 백금제제가 열거된다.
이들의 항암제에 의한 말초 신경 장해로서는 바늘로 찌르는 듯한 통증 또는 불에 타는 듯한 통증 등의 동통, 사지 말단의 저림, 작열감 등의 지각 이상, 냉감 자극에 대한 과민 등의 지각 과민, 감각 소실·감각 마비나 위화감 등의 감각 이상, 지각성 운동 실조, 근력의 저하 등이 열거된다. 본 발명 화합물이 개선 대상으로 하는 항암제에 의한 말초 신경 장해는 1종류의 항암제를 사용한 단제 요법으로 생기는 말초 신경 장해는 물론, 작용 기서가 다른 복수의 약제를 조합시켜서 투여하는 다제 병용 요법이나 작용 기서가 다른 약제가 최대의 유효성을 발휘할 수 있도록 약제의 조합이나 투여 방법에 연구를 행한 바이오케미컬·모듈레이션(biochemical modulation)의 요법에 있어서 발생하는 말초 신경 장해를 포함하는 것이다.
본 발명의 의약으로서의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 경구 또는 비경구 중 어느 쪽의 투여 형태라도 좋다. 또한, 투여 형태에 따라서 적당한 제형으로 할 수 있고, 예를 들면 주사제 또는 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 미립제 등의 경구제, 직장 투여제, 유지성 좌제, 수성 좌제 등의 각종 제제로 조제할 수 있다.
각종 제제는 약리적으로 허용되어 통상 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 계면활성제, 유동성 촉진제 등을 첨가해서 조제할 수 있다. 부형제로서, 예를 들면, 유당, 과당, 포도당, 콘스타치, 소르비톨, 결정 셀룰로오스 등이, 결합제로서, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비안 고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이, 활택제로서, 예를 들면, 탤크, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등이, 붕괴제로서, 예를 들면, 전분, 아르긴산 나트륨, 젤라틴, 탄산 칼슘, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 탄산 마그네슘, 합성 규산 마그네슘 등이, 계면활성제로서, 예를 들면, 라우릴 황산 나트륨, 대두 레시틴, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리솔베이트 80 등이, 유동성 촉진제로서, 예를 들면, 경질 무수 규산, 건조 수산화 알루미늄 겔, 합성 규산 알루미늄, 규산 마그네슘 등이, 그 밖의 첨가제로서는 시럽, 바셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜, 시트르산, 염화나트륨, 아질산 소다, 인산 나트륨 등이 열거된다.
본 발명 화합물의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려해서 적당히 증감할 수 있지만, 통상 성인 1일당 1∼1000mg, 바람직하게는 5∼300mg이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1
(E)-2-(디메틸아미노)에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enoate)[화합물 1]의 합성
trans-2-데센산(170mg, 1mmol) 및 N,N-디메틸아미노에탄올(90mg, 1mmol)을 무수 디클로로메탄(10ml)에 녹이고, 빙욕 중에서 교반하면서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드·염산염(211mg, 1.1mmol)(Sigma-Aldrich사 제작)을 가했다. 빙욕 중에서 1시간, 실온에서 8시간 더 교반 후, 희염산 용액에 반응액을 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 층을 농축하여 목적 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
C14H27NO2 MW 242, positive ion HR-FABMS m/z: 242.2118[M+H]+(Calcd for C14H28NO2: 242.2120), positive ion FABMS m/z: 242[M+H]+, 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.29(8H, br s), 1.45(2H, m), 2.19(2H, m), 2.29(6H, s), 2.60(2H, t, J=5.9Hz), 4.23(2H, t, J=5.9Hz), 5.85(1H, dt, J=15.6, 1.5Hz), 6.98(1H, dt, J=15.6, 6.9Hz).
실시예 1-2
(E)-2-(디메틸아미노)에틸 덱-2-에노에이트[화합물 1]의 합성(다른 방법)
trans-2-데센산(3.4g, 0.02mol)에 염화티오닐(8ml)을 첨가하고, 온수 배스 상에서 2시간 환류했다. 과잉의 염화티오닐은 감압 하에 증류 제거하고, 2-데센산 염화물을 얻었다. N,N-디메틸아미노에탄올(2.0g, 0.022mol)의 테트라히드로푸란 용액(30ml)에 피리딘(1ml)을 첨가하고, 2-데센산 염화물의 테트라히드로푸란 용액(20ml)에 적하했다. 반응액을 온수 배스 상에서 3시간 환류하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류 제거하고, 물과 아세트산 에틸을 첨가해서 분배하고, 아세트산 에틸층을 분취했다. 아세트산 에틸층은 수세하고, 증류 제거 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매:클로로포름)로 정제하여 목적 화합물을 담갈색 유상물로서 얻었다.
스펙트럼 데이터는 실시예 1-1과 같다.
실시예 2
(E)-3-(디메틸아미노)프로필 덱-2-에노에이트((E)-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enoate)[화합물 2]
trans-2-데센산 및 3-디메틸아미노-1-프로판올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C14H27NO2 MW 255, HREIMS m/z: 255.2195[M+H]+(Calcd for C14H27NO2: 255.2198), EIMS m/z(rel. int.): 255(M+, 4), 153(4), 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.29(8H, br s), 1.45(2H, m), 1.83(2H, m), 2.18(2H, m), 2.24(6H, s), 2.36(2H, t, J=7.2Hz), 4.16(2H, t, J=6.6Hz), 5.81(1H, dt, J=16.0, 1.7Hz), 6.96(1H, dt, J=16.0, 7.0Hz).
실시예 3
(E)-1-(디메틸아미노)프로판-2-일 덱-2-에노에이트((E)-1(dimethylamino)prop an-2-yl dec-2-enoate)[화합물 3]
trans-2-데센산 및 1-디메틸아미노-2-프로판올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C15H30NO2 MW 256, positive ion HR-FABMS m/z: 256.2284[M+H]+(Calcd for C15H30NO2: 256.2277), positive ion FABMS m/z: 256[M+H]+, 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.8Hz), 1.22(3H, d, J=10.0 Hz), 1.25(8H, br s), 1.44(2H, m), 2.18(2H, m), 2.26(6H, s), 2.31(1H, dd, J=13.2, 5.2 Hz), 2.53(1H, dd, J=13.2, 7.4 Hz), 5.10(1H, m), 5.81(1H, dt, J=15.8 Hz), 6.95(1H, dt, J=15.8, 7.8 Hz).
실시예 4
(E)-4-(디메틸아미노)부틸 덱-2-에노에이트((E)-4-(dimethylamino)butyl dec-2-enoate)[화합물 4]
trans-2-데센산 및 4-디메틸아미노-1-부탄올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H31NO2 MW 269, HREIMS m/z: 269.2347[M+H]+(Calcd for C16H31NO2: 269.2355), EIMS m/z(rel. int.): 269(M+, 5), 116(5), 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.8 Hz), 1.29(8H, br s), 1.45(2H, m), 1.56(2H, m), 1.68(2H, m), 2.18(2H, m), 2.23(6H, s), 2.29(2H, t, J=7.6 Hz), 4.14(2H, t, J=6.4 Hz), 5.80(1H, dt, J=15.8, 1.6 Hz), 6.96(1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz).
실시예 5
(E)-3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필 덱-2-에노에이트((E)-3-(dimethylam ino)-2,2-dimethylpropyl dec-2-enoate)[화합물 5]
trans-2-데센산 및 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-1-프로판올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C17H33NO2 MW 283, HREIMS m/z: 283.2506[M+H]+(Calcd for C17H33NO2: 283.2511), EIMS m/z(rel. int.): 283(M+, 2), 153(2), 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.0 Hz), 0.90(6H, s), 1.28(8H, br s), 1.45(2H, m), 2.16(2H, s), 2.18(2H, m), 2.26(6H, s), 3.92(2H, s), 5.81(1H, dt, J=15.8 Hz), 6.94(1H, dt, J=15.8, 6.8 Hz).
실시예 6
(E)-2-(디에틸아미노)에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enoate)[화합물 6]
trans-2-데센산 및 2-(디에틸아미노)에탄올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H32NO2 MW 270, positive ion HR-FABMS m/z: 270.2424[M+H]+ for (Calcd for C16H32NO2: 270.2433), positive ion FABMS m/z: 270[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.87(3H, t, J=7.2 Hz), 1.04(6H, t, J=7.3 Hz), 1.29(8H, br s), 1.45(2H, m), 2.19(2H, m), 2.60(4H, q, J=7.3 Hz), 2.74(2H, t, J=6.3 Hz), 4.20(2H, t, J=6.3 Hz), 5.83(1H, dt, J=16.0 Hz), 6.97(1H, dt, J=16.0, 7.8 Hz).
실시예 7
(E)-6-(디메틸아미노)헥실 덱-2-에노에이트((E)-6-(dimethylamino)hexyl dec-2-enoate)[화합물 7]
trans-2-데센산 및 6-디메틸아미노-1-헥산올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H35NO2MW 297, HR-EIMS(positive ion mode): m/z 298.2761[M+H]+(calcd for C18H35NO2, 298.2741), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.29(8H, m), 1.33(4H, m), 1.44(2H, m), 1.51(2H, m), 1.68(2H, m), 2.19(2H, m), 2.27(6H, s), 2.33(2H, t, J=7.7 Hz), 4.11(2H, t, J=6.6 Hz), 5.81(1H, d, J=15.8 Hz), 6.96(1H, dt, J=15.8, 7.0 Hz).
실시예 8
(E)-2-(이소프로필티오)에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-(isopropylthio)ethyl dec-2-enoate)[화합물 8]
trans-2-데센산 및 2-(이소프로필티오)에탄올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H28O2S MW 272, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.6 Hz), 1.28(8H, m), 1.28(6H, d, J=6.6 Hz), 1.45(2H, m), 2.20(2H, m), 2.78(2H, t, J=7.2 Hz), 3.00(1H, m), 4.27(2H, t, J=7.2 Hz), 5.82(1H, d, J=14.6 Hz), 6.98(1H, dt, J=14.6, 6.8 Hz).
실시예 9
(E)-2-메톡시에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-methoxyethyl dec-2-enoate)[화합물 9]
trans-2-데센산 및 메틸셀로솔브를 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C13H24O3 MW 228, DART-MS: m/z 230[M+2H]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.26-1.31(8H, m), 1.43-1.46(2H, m), 2.20(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 3.40(3H, s), 3.63(2H, m), 4.28(2H, m), 5.86(1H, d, J=15.8 Hz), 7.00(1H, dt, J=15.8, 6.9 Hz).
실시예 10
(E)-2-에톡시에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-ethoxyethyl dec-2-enoate)[화합물 10]
trans-2-데센산 및 에틸셀로솔브를 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C14H26O3 MW 242, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 243.1961[M+H]+(calcd for C14H27O3, 243.1955), 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.21-1.24(3H, m), 1.27-1.30(8H, m), 1.42-1.46(2H, m), 2.17-2.22(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 3.52-3.57(2H, m), 3.65-3.67(2H, m), 4.27-4.29(2H, m), 5.86(1H, d, J=16.1 Hz), 7.00(1H, dt, J=16.1, 6.9 Hz).
실시예 11
(E)-1,3-디에톡시-2-프로필 덱-2-에노에이트((E)-1,3-diethoxy-2-propyl dec-2-enoate)[화합물 11]
trans-2-데센산 및 1,3-디에톡시-2-프로판올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C17H32O4 MW300, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 323.2193(calcd for C17H32O4Na, 323.2188), 1H-NMR(500MHz, CDCl3)δ: 0.87(3H, m), 1.18(6H, m), 1.27(8H, m), 1.44(2H, m), 2.19(2H, m), 3.52(4H, m), 3.60(4H, m), 5.15(1H, m), 5.86(1H, m), 6.98(1H, m).
실시예 12
(E)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-(2-(dimethylam ino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)[화합물 12]
trans-2-데센산 및 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)에탄올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H31NO3 MW 285, HREIMS m/z: 285.2298[M+H]+ for (Calcd for C16H31NO3: 285.2304), EIMS m/z(rel. int.): 285(M+,2), 116(5), 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.8 Hz), 1.28(8H, br s), 1.46(2H, m), 2.20(2H, m), 2.28(6H, s), 2.54(2H, t, J=5.3 Hz), 3.61(2H, t, J=5.2 Hz), 3.70(2H, t, J=5.2 Hz), 4.29(2H, t, J=5.3 Hz), 5.85(1H, dt, J=15.8 Hz), 7.00(1H, dt, J=15.8 Hz).
실시예 13
(E)-2-(2-(디에틸아미노)에톡시)에틸 덱-2-에노에이트((E)-2-(2-(diethylami no)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)[화합물 13]
trans-2-데센산 및 2-(2-(디에틸아미노)에톡시)에탄올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C18H35NO3 MW313, HREIMS m/z: 313.2614[M+H]+(Calcd for C18H35NO3: 313.2617), EIMS m/z(rel. int.): 313(M+, 2), 298(2), 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.6 Hz), 1.03(6H, t, J=7.3 Hz), 1.28(8H, br s), 1.44(2H, m), 2.19(2H, m), 2.57(4H, q, J=7.3 Hz), 2.66(2H, t, J=6.3 Hz), 3.58(2H, t, J=6.3 Hz), 3.69(2H, t, J=4.8 Hz), 4.28(2H, t, J=4.8 Hz), 5.84(1H, dt, J=16.0 Hz), 6.99(1H, dt, J=16.0, 7.2 Hz).
실시예 14
(E)-3-(2-(디에틸아미노)에톡시)프로필 덱-2-에노에이트((E)-3-(2-(diethyla mino)ethoxy)propyl dec-2-enoate)[화합물 14]
trans-2-데센산 및 3-(2-(디에틸아미노)에톡시)프로판-1-올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다. 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제해서 화합물 14를 얻었다.
실시예 15
(E)-N-메틸 덱-2-에나미드((E)-N-methyl dec-2-enamide)[화합물 15]
trans-2-데센산 및 메틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 60-63℃, C11H21NO, EIMS m/z: 183(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.33(8H, m), 1.40-1.46(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 2.88(3H, d, J=5.0 Hz), 5.41(1H, brs), 5.72-5.76(1H, m), 6.83(1H, dt, J=15.3, 7.0 Hz).
실시예 16
(E)-N-에틸 덱-2-에나미드((E)-N-ethyl dec-2-enamide)[화합물 16]
trans-2-데센산 및 에틸 아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 38-40℃, C12H23NO, EIMS m/z: 197(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 1.17(3H, t, J=7.3 Hz), 1.23-1.32(8H, m), 1.41-1.46(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.33-3.39(2H, m), 5.40(1H, brs), 5.71-5.75(1H, m), 6.83(1H, dt, J=15.3, 7.1 Hz).
실시예 17
(E)-N-부틸 덱-2-에나미드((E)-N-butyl dec-2-enamide)[화합물 17]
trans-2-데센산 및 부틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 31-32℃, C14H27NO, EIMS m/z: 225(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ : 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 0.93(3H, t, J=7.4 Hz), 1.23-1.32(8H, m), 1.32-1.40(2H, m), 1.40-1.46(2H, m), 1.48-1.54(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.30-3.34(2H, m), 5.42(1H, brs), 5.72-5.76(1H, m), 6.83(1H, dt, J=15.2, 7.0 Hz).
실시예 18
(E)-N-이소부틸 덱-2-에나미드((E)-N-isobutyl dec-2-enamide)[화합물 18]
trans-2-데센산 및 이소부틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 42-45℃, C14H27NO, EIMS m/z: 225(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 0.93(6H, d, J=6.7Hz), 1.23-1.32(8H, m), 1.41-1.47(2H, m), 1.74-1.84(1H, m), 2.15-2.19(2H, m), 3.14-3.17(2H, m), 5.45(1H, brs), 5.74-5.77(1H, m), 6.84(1H, dt, J=15.2, 7.0Hz).
실시예 19
(E)-N-펜틸 덱-2-에나미드((E)-N-pentyl dec-2-enamide)[화합물 19]
trans-2-데센산 및 아밀아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H29NO MW 239, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 240.2305[M+H]+(calcd for C15H30NO, 240.2322), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.93(6H, m), 1.26-1.33(12H, m), 1.41-1.45(2H, m), 1.51-1.54(2H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.29-3.33(2H, m), 5.76(1H, d, J=15.2 Hz), 6.83(1H, dt, J=15.2, 6.9 Hz).
실시예 20
(E)-N-이소펜틸 덱-2-에나미드((E)-N-isopentyl dec-2-enamide)[화합물 20]
trans-2-데센산 및 이소아밀아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 28-31℃, C15H29NO, EIMS m/z : 239(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 0.92(6H, d, J=6.7 Hz), 1.23-1.32(8H, m), 1.40-1.46(4H, m), 1.59-1.67(1H, m), 2.14-2.19(2H, m), 3.32-3.36(2H, m), 5.37(1H, brs), 5.71-5.75(1H, m), 6.82(1H, dt, J=15.3, 7.1 Hz).
실시예 21
(E)-N-tert-펜틸 덱-2-에나미드((E)-N-tert-pentyl dec-2-enamide)[화합물 21]
trans-2-데센산 및 tert-아밀아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H29NO MW 239, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 240.2311[M+H]+(calcd for C15H30NO, 240.2322), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.85(3H, t, J=7.5 Hz), 0.87(3H, t, J=6.9 Hz), 1.26-1.31(8H, m), 1.32(6H, s), 1.40-1.45(2H, m), 1.74-1.78(2H, m), 2.12-2.16(2H, m), 5.70(1H, d, J=14.9 Hz), 6.95(1H, dt, J=14.9, 6.9 Hz).
실시예 22
(E)-N-헥실 덱-2-에나미드((E)-N-hexyl dec-2-enamide)[화합물 22]
trans-2-데센산 및 헥실아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, C16H31NO MW 253, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 254.2468[M+H]+(calcd for C16H32NO, 254.2478), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.89(6H, m), 1.25-1.34(14H, m), 1.41-1.45(2H, m), 1.49-1.55(2H, m), 2.14-2.18(2H, m), 3.28-3.32(2H, m), 5.76(1H, d, J=15.2 Hz), 6.81(1H, dt, J=15.2, 6.9 Hz).
실시예 23
(E)-N-헵틸 덱-2-에나미드((E)-N-heptyl dec-2-enamide)[화합물 23]
trans-2-데센산 및 헵틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, C17H33NO MW 267, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 268.2627[M+H]+(calcd for C17H34NO, 268.2635), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(6H, t, J=6.9 Hz), 1.27-1.31(16H, m), 1.40-1.45(2H, m), 1.49-1.53(2H, m), 2.14-2.17(2H, m), 3.28-3.32(2H, m), 5.76(1H, d, J=14.2 Hz), 6.82(1H, dt, J=14.2, 6.9 Hz).
실시예 24
(E)-N-(헵탄-4-일) 덱-2-에나미드((E)-N-(heptan-4-yl) dec-2-enamide)[화합물 24]
trans-2-데센산 및 4-헵틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C17H33NO MW 267, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 268.2626[M+H]+(calcd for C17H34NO, 268.2635), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7.4 Hz), 0.90(6H, t, J=7.4 Hz), 1.33(12H, m), 1.46(4H, m), 1.74(2H, m), 2.16(2H, dt, J=6.9 Hz), 4.02(1H, br s), 5.16(1H, br s), 5.74(1H, d, J=14.6 Hz), 6.82(1H, dt, J=14.6, 6.9 Hz).
실시예 25
(E)-N-(옥탄-3-일) 덱-2-에나미드((E)-N-(octan-3-yl) dec-2-enamide)[화합물 25]
trans-2-데센산 및 2-에틸헥실아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H35NO MW 281, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 282.2778[M+H]+(calcd for C18H36NO, 282.2791), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7.5 Hz), 0.90(6H, t, J=7.5 Hz), 1.32(16H, m), 1.44(4H, m), 2.16(2H, dt, J=6.9 Hz), 3.26(1H, m), 5.40(1H, br s), 5.75(1H, d, J=14.9 Hz), 6.82(1H, dt, J=14.9, 6.9 Hz).
실시예 26
(E)-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일) 덱-2-에나미드((E)-N-(2,4,4-trimethylpen tan-2-yl) dec-2-enamide)[화합물 26]
trans-2-데센산 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H35NO MW 281, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 282.2778[M+H]+ (calcd for C18H36NO, 282.2791), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 1.00(9H, s), 1.28(8H, m), 1.43(6H, s), 1.67(2H, m), 1.78(2H, s), 2.14(2H, dt, J=6.9 Hz), 5.24(1H, br s), 5.66(1H, d, J=14.9 Hz), 6.75(1H, dt, J=14.9, 6.9 Hz).
실시예 27
(E)-N-시클로헥실 덱-2-에나미드((E)-N-cyclohexyl dec-2-enamide)[화합물 27]
trans-2-데센산 및 시클로헥실아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
백색 분말, mp : 94-96℃, C16H29NO, EIMS m/z : 251(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ : 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 1.09-1.21(3H, m), 1.23-1.32(8H, m), 1.34-1.46(4H, m), 1.59-1.74(3H, m), 1.92-1.97(2H, m), 2.13-2.18(2H, m), 3.80-3.88(1H, m), 5.23-5.31(1H, m), 5.70-5.73(1H, m), 6.81(1H, dt, J=15.3, 7.0 Hz).
실시예 28
(E)-N-페닐 덱-2-에나미드((E)-N-phenyl dec-2-enamide)[화합물 28]
trans-2-데센산 및 아닐린을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
황백색 분말, mp : 54-55℃, C16H23NO, EIMS m/z : 245(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ : 0.89(3H, t, J=7.0 Hz), 1.23-1.36(8H, m), 1.45-1.51(2H, m), 2.21-2.26(2H, m), 5.89-5.93(1H, m), 7.00(1H, dt, J=15.2, 7.1 Hz), 7.09-7.15(2H, m), 7.33(2H, m), 7.53-7.60(2H, m).
실시예 29
(E)-N-페네틸 덱-2-에나미드((E)-N-phenethyl dec-2-enamide)[화합물 29]
trans-2-데센산 및 2-페닐에탄아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다. 실리카겔 크로마토그래피를 사용해서 정제하고, 화합물 29를 얻었다.
실시예 30
(E)-N-(2-피롤리딘-1-일에틸) 덱-2-에나미드((E)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl) dec-2-enamide)[화합물 30]
trans-2-데센산 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
담등색 분말, mp : 56-58℃, C16H30N2O, EIMS m/z(%): 266(M+) 1H-NMR(CDCl3, 500 MHz) δ: 0.88(3H, t, J=7.0 Hz), 1.22-1.32(8H, m), 1.41-1.47(2H, m), 1.78-1.83(4H, m), 2.14-2.18(2H, m), 2.53-2.58(4H, m), 2.65(2H, t, J=5.9 Hz), 3.42-3.46(2H, m), 5.78-5.82(1H, m), 6.22(1H, brs), 6.84(1H, dt, J=15.3, 7.0 Hz).
실시예 31
(E)-N,N-디에틸 덱-2-에나미드((E)-N,N-diethyl dec-2-enamide)[화합물 31]
trans-2-데센산 및 디에틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C14H27NO MW 225, EIMS m/z: 225(M+, 21), 196(5), 182(5), 168(5), 153(35), 140(6), 126(100), 100(6), 83(6), 69(13), 58(27).
실시예 32
(E)-N,N-디부틸 덱-2-에나미드((E)-N,N-dibutyl dec-2-enamide)[화합물 32]
trans-2-데센산 및 디부틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H35NO MW 281, HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 282.2780[M+H]+ (calcd for C18H36NO, 282.2791), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 0.92(3H, t, J=7.4 Hz), 0.95(3H, t, J=7.4 Hz), 1.32(14H, m), 1.45(2H, m), 1.54(4H, m), 2.19(2H, dt, J=6.9 Hz), 3.28(2H, t, J=7.5 Hz), 3.36(2H, t, J=7.5 Hz), 6.18(1H, d, J=14.9 Hz), 6.89(1H, dt, J=14.9, 6.9 Hz).
실시예 33
(E)-N,N-디펜틸 덱-2-에나미드((E)-N,N-dipentyl dec-2-enamide)[화합물 33]
trans-2-데센산 및 디아밀아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C20H39NO MW 309, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 310.3097[M+H]+ (calcd for C20H40NO, 310.3104), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.85-0.95(9H, m), 1.25-1.39(16H, m), 1.45(2H, m), 1.56(2H, m), 2.20(2H, m), 3.28(2H, m), 3.35(2H, m), 6.18(1H, d, J=14.9 Hz), 6.90(1H, dt, J=14.9, 7.3Hz).
실시예 34
(E)-N,N-디헥실 덱-2-에나미드((E)-N,N-dihexyl dec-2-enamide)[화합물 34]
trans-2-데센산 및 디헥실아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C22H43NO MW337, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 338.3421[M+H]+ (calcd for C22H44NO, 338.3417), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.89(9H, m), 1.23-1.34(20H, m), 1.44(2H, m), 1.55(4H, m), 2.19(2H, m), 3.29(2H, t, J=7.4 Hz), 3.34(2H, t, J=7.4 Hz), 6.18(1H, m), 6.90(1H, m).
실시예 35
(E)-N-에틸-N-헵틸 덱-2-에나미드((E)-N-ethyl-N-heptyl dec-2-enamide)[화합물 35]
trans-2-데센산 및 N-에틸-N-헵틸아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C19H37NO MW 295 HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 296.2934[M+H]+(calcd for C19H37NO, 296.2948), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(6H, m), 1.14(1H, t, J=6.9 Hz), 1.18(1H, t, J=6.9 Hz), 1.23-1.34(17H, m), 1.45(2H, m), 1.56(2H, m), 2.19(2H, m), 3.27(1H, t, J=7.7 Hz), 3.36(2H, m), 3.42(1H, m), 6.17(1H, d, J=15.3 Hz), 6.89(1H, dt, J=15.3, 6.7 Hz).
실시예 36
(E)-N-2-(디메틸아미노)에틸 덱-2-에나미드((E)-N-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enamide)[화합물 36]
trans-2-데센산 및 N,N-디메틸 에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C14H28N2O MW 240, positive ion HR-FABMS m/z: 241.2284[M+H]+ (Calcd for C14H29N2O: 241.2280), positive ion FABMS: m/z 241[M+H]+, DART-MS m/z: 241.2[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.8 Hz), 1.28(8H, br s), 1.43(2H, m), 2.14(2H, m), 2.23(6H, s), 2.43(2H, t, J=5.8 Hz), 3.40(2H, t, J=5.8 Hz), 5.79(1H, dt, J=15.6 Hz), 6.17(1H of NH), 6.82(1H, dt, J=15.6, 7.2 Hz).
실시예 37
(E)-N-2-(디에틸아미노)에틸 덱-2-에나미드((E)-N-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enamide)[화합물 37]
trans-2-데센산 및 N,N-디에틸에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
무색 유상물, C16H32N2O MW 268, positive ion HR-FABMS m/z: 269.2602[M+H]+ (Calcd for C16H33N2O:269.2593), positive ion FABMS m/z: 269[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.89(3H, t, J=6.8 Hz), 1.01(6H, t, J=7.1 Hz), 1.28(8H, br s), 1.43(2H, m), 2.16(2H, m), 2.54(4H, q, J=7.1 Hz), 2.56(2H, t, J=7.6 Hz), 3.36(2H, t, J=7.6 Hz), 5.79(1H, dt, J=15.4 Hz), 6.26(1H of NH), 6.81(1H, dt, J=15.4, 7.6 Hz).
실시예 38
(E)-N-3-(디메틸아미노)프로필 덱-2-에나미드((E)-N-3-(dimethylamino) propyl dec-2-enamide)[화합물 38]
trans-2-데센산 및 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
갈색 유상물, C15H30N2O MW 254, HR-IT-TOFMS m/z: 255.2455[M+H]+(Calcd for C15H31N2O:255.2431), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz, H-10'), 1.28(8H, m, H-6'-9'), 1.43(2H, quin, J=6.9 Hz, H-5'), 1.69(2H, quin, J=6.3 Hz, H-3), 2.16(2H, ddt, J=7.5,7.2,1.5 Hz, H-4'), 2.25(6H, s, H-6,7), 2.41(2H, t, J=6.3 Hz, H-4), 3.40(2H, dt, J=6.3,5.8 Hz, H-2), 5.73(1H, dt, J=15.2,1.5 Hz, H-2'), 6.77(1H, dt, J=15.2,6.9 Hz, H-3'), 6.98(1H, br s, H-1).
실시예 39
(E)-N-3-(디에틸아미노)프로필 덱-2-에나미드((E)-N-3-(diethylamino)propyl dec-2-enamide)[화합물 39]
trans-2-데센산 및 N,N-디에틸프로판-1,3-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
갈색 유상물, C17H24N2O MW 296, HR-IT-TOFMS m/z: 297.2935[M+H]+(Calcd for C17H25N2O: 297.2900), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz, H-10'), 1.05(6H, t, J=7.3 Hz, H-7,9), 1.28(8H, m, H-6'-9'), 1.43(2H, quin, J=7.1 Hz, H-5'), 1.67(2H, quin, J=6.1 Hz, H-3), 2.15(2H, dt, J=7.3, 7.3 Hz, H-4'), 2.53(6H, quin, J=6.7 Hz, H-4,6,8), 3.41(2H, dd, J=11.5, 5.4 Hz, H-2), 5.71(1H, d, J=15.3 Hz, H-2'), 6.76(1H, quin, J=7.3 Hz, H-3'), 7.59(1H, br s, H-1).
실시예 40
(E)-N-2-(디이소프로필아미노)에틸 덱-2-에나미드((E)-N-2-(diisopropylamin o)ethyl dec-2-enamide)[화합물 40]
trans-2-데센산 및 N,N-디이소프로필에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
갈색 유상물, C18H36N2O MW 296, HR-IT-TOFMS m/z: 297.2935[M+H]+(Calcd for C18H37N2O: 297.2935), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz, H-10'), 1.02(12H, d, J=6.1 Hz, H-6, 7, 9, 10), 1.28(8H, m, H-6'-9'), 1.43(2H, quin, J=7.3 Hz, H-5'), 2.16(2H, ddt, J=6.9, 6.9, 1.5 Hz, H-4'), 2.61(2H, t, J=5.7 Hz, H-3), 3.02(2H, sext, J=6.6 Hz, H-5,8), 3.29(2H, dd, J=10.7, 5.4 Hz, H-2), 5.74(1H, d, J=15.3 Hz, H-2'), 6.79(1H, quin, J=7.3 Hz, H-3').
실시예 41
(E)-N-2-(디부틸아미노)에틸 덱-2-에나미드((E)-N-2-(dibutylamino)ethyl dec-2-enamide)[화합물 41]
trans-2-데센산 및 N,N-디부틸 에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
갈색 유상물, C20H40N2O MW 324, HR-IT-TOFMS m/z: 325.3244[M+H]+(Calcd for C20H41N2O: 325.3213), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz, H-10'), 0.91(6H, t, J=7.3 Hz, H-8,12), 1.29(12H, m, H-7, 11, 6'-9'), 1.40(6H, m, H-6,10,5'), 2.17(2H, ddt, J=7.1, 7.1, 1.5 Hz, H-4'), 2.42(4H, t, J=7.3 Hz, H-5,9), 2.54(2H, t, J=5.7 Hz, H-3), 3.34(2H, dd, J=11.5, 5.7 Hz, H-2), 5,76(1H, dt, J=15.3,1.5 Hz, H-2'), 6.16(1H, br s, H-1), 6.80(1H, dt, J=6.9 Hz, H-3').
실시예 42
(E)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸 덱-에나미드((E)-N-(2-(dimethylamino) ethyl)-N-methyl dec-2-enamide)[화합물 42]
trans-2-데센산 및 N,N'，N'-트리메틸에틸렌디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H30N2OO MW 254, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 255.2433[M+H]+(calcd for C15H31N2O, 255.2431), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.27-1.30(8H, m), 1.45(2H, quint, J=6.9 Hz), 2.20(2H, dt, J=6.9, 13.8 Hz), 2.28(6H, s), 2.49(2H, t, J=7.5 Hz), 3.09(3H. s), 3.55(2H, t, J=6.9 Hz), 6.23(1H, d, J=15.2 Hz), 6.89(1H, dt, J=6.9, 15.2 Hz).
실시예 43
(E)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-에틸 덱-2-에나미드((E)-N-(2-(dimethylami no)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)[화합물 43]
trans-2-데센산 및 N-에틸-N'，N'-디메틸에틸렌디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C16H32N2OO MW 268, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 269.2597[M+H]+(calcd for C16H33N2O, 269.2587), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=7.5 Hz), 1.19(3H, t, J=6.9 Hz), 1.27-1.30(8H, m), 1.45(2H, quint, J=7.5 Hz), 2.19(2H, dt like q, J=6.9, 7.5 Hz), 2.32(6H, s), 2.54(2H, t, J=7.4 Hz), 3.90-3.54(4H, m), 6.19(1H, d, J=14.9 Hz), 6.91(1H, dt, J=6.9, 14.9 Hz).
실시예 44
(E)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N-에틸 덱-2-에나미드((E)-N-(2-(diethylamin o)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)[화합물 44]
trans-2-데센산 및 N,N'，N'-트리에틸에틸렌디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H36N2OO MW 296, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 297.2912[M+H]+(calcd for C18H37N2O, 297.2900), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.05(6H, t, J=7.5 Hz), 1.20(3H, t, J=7.5 Hz), 1.26-1.31(8H, m), 1.45(2H, quint, J=6.9 Hz), 2.20(2H, dt like q, J=7.5 Hz), 2.53-2.64(6H, m), 3.37-3.47(4H, m), 6.19(1H, d, J=14.9 Hz), 6.91(1H, d, J=14.9, 7.5Hz).
실시예 45
(E)-N,N-비스 (2-(디메틸아미노)에틸) 덱-2-에나미드((E)-N,N-bis(2-(dimeth ylamino)ethyl) dec-2-enamide)[화합물 45]
trans-2-데센산 및 N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N'，N'-디메틸 에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C18H37N3OO MW 311, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 312.2997[M+H]+(calcd for C18H38N3O,312.3009), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.26-1.31(8H, m), 1.45(2H, quint, J=6.9 Hz), 2.19(2H, dt like q, J=6.9 Hz), 2.28(12H, s), 2.46(2H, t, J=7.4 Hz), 2.49(2H, t, J=7.5 Hz), 3.47(2H, t, J=7.5 Hz), 3.51(2H, t, J=7.5 Hz), 6.20(1H, d, J=15.2 Hz), 6.92(1H, dt, J=6.9, 15.2 Hz).
실시예 46
(E)-N,N-비스(2-(디에틸아미노)에틸) 덱-2-에나미드((E)-N,N-bis(2-(diethylamino)ethyl) dec-2-enamide)[화합물 46]
trans-2-데센산 및 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N'，N'-디에틸에탄-1,2-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C22H45N3OO MW 367, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 368.3640[M+H]+(calcd for C22H46N3O, 368.3635), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.04(6H, t, J=7.5 Hz), 1.04(6H, t, J=7.5 Hz), 1.26-1.31(8H, m), 1.45(2H, quint, J=6.9 Hz), 2.19(2H, dt like q, J=7.6, 7.8 Hz), 2.53-2.64(8H, m), 3.45(4H, t, J=7.5 Hz), 3.47(4H, t, J=7.5 Hz), 6.23(1H, d, J=14.9 Hz), 6.91(1H, dt, J=6.9, 14.9 Hz).
실시예 47
(E)-N,N-비스(3-(디메틸아미노)프로필) 덱-2-에나미드((E)-N,N-bis(3-(dimethylamino)propyl) dec-2-enamide)[화합물 47]
trans-2-데센산 및 N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N'，N'-디메틸프로판-1,3-디아민을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C20H41N3OO MW 339, HR-ESIMS (positive ion mode): m/z 340.3301[M+H]+(calcd for C20H42N3O, 340.3322), 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.22-1.30(8H, m), 1.45(2H, q, J=6.9 Hz), 1.74(4H, quint, J=7.5 Hz), 2.19(2H, dt like q, J=6.9, 6.9 Hz), 2.22(6H, s), 2.25(6H, s), 2.27(2H, t, J=6.9Hz), 2.33(2H, t, J=6.9 Hz), 3.39(2H, t, J=7.5 Hz), 3.40(2H, t, J=7.5 Hz), 6.27(1H, d, J=14.9 Hz), 6.91(1H, dt, J=6.9, 14.9 Hz).
실시예 48
(E)-S-펜틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-pentyl dec-2-enethioate)[화합물 48]
trans-2-데센산 및 1-펜탄티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H28OS MW 256, DART-MS: m/z 258[M+2H]+, 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ: 0.89(3H, t, J=6.9 Hz), 0.90(3H, t, J=6.9 Hz), 1.20-1.40(12H, m), 1.46(2H, m), 1.60(2H, m), 2.18(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.9 Hz), 6.10(1H, d, J=15.5 Hz), 6.89(1H, dt, J=15.5, 6.9 Hz).
실시예 49
(E)-S-이소펜틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-isopentyl dec-2-enethioate)[화합물 49]
trans-2-데센산 및 이소아밀 메르캅탄을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H28OS MW 256, DART-MS: m/z 256[M]+, 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=5.7Hz), 0.92(6H, d, J=6.3Hz), 1.28(8H, m), 1.47(4H, m), 1.66(1H, m), 2.18(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.4Hz), 6.10(1H, d, J=16.3 Hz), 6.88(1H, dt, J=16.3, 6.9 Hz).
실시예 50
(E)-S-헥실 덱-2-엔티오에이트((E)-S-hexyl dec-2-enethioate)[화합물 50]
trans-2-데센산 및 n-헥실메르캅탄을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C16H30OS MW 270, DART-MS: m/z 272[M+2H]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(6H, t, J=6.9 Hz), 1.27-1.31(12H, m), 1.38(2H, m), 1.45(2H, m), 1.60(2H, m), 2,17(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 2.93(2H, t, J=7.2 Hz), 6.10(1H, d, J=15.5 Hz), 6.89(1H, dt, J=15.5, 6.9 Hz).
실시예 51
(E)-S-헵틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-heptyl dec-2-enethioate)[화합물 51]
trans-2-데센산 및 1-헵탄티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C17H32OS MW 284, DART-MS: m/z 286[M+2H]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(6H, t, J=6.9 Hz), 1.27-1.31(12H, m), 1.38(2H, m), 1.45(2H, m), 1.60(2H, m), 2,17(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 2.93(2H, t, J=7.2 Hz), 6.10(1H, d, J=15.5 Hz), 6.89(1H, dt, J=15.5, 6.9 Hz).
실시예 52
(E)-S-데실 덱-2-엔티오에이트((E)-S-decyl dec-2-enethioate)[화합물 52]
trans-2-데센산 및 1-데칸티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
C20H38OS MW 326, DART-MS: m/z 328[M+2H]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ :0.88(6H, t, J=7.2 Hz), 1.26(20H, br s), 1.36(2H, m), 1.46(2H, m), 1.59(2H, tt, J=7.5 Hz), 2.18(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 2.93(2H, t, J=7.5 Hz), 6.10(1H, d, J=15.5 Hz), 6.89(1H, dt, J=15.5, 6.9 Hz).
실시예 53
(E)-S-시클로펜틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-cyclopentyl dec-2-enethioate)[화합물 53]
trans-2-데센산 및 시클로펜탄티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물，C15H20OS MW 254, DART-MS: m/z 256[M+2H]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.28(8H, m), 1.45(2H, m), 1.56(2H, m), 1.63(2H, m), 1.71(2H, m), 2.11(2H, dt, J=7.4, 5.7 Hz), 2.18(2H, dt, J=7.5, 6.9 Hz), 3.78(1H, tt, J=7.4 Hz), 6.07(1H, d, J=15.5 Hz), 6.86(1H, dt, J=15.5, 6.9 Hz).
실시예 54
(E)-S-페네틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-phenethyl dec-2-enethioate)[화합물 54]
trans-2-데센산 및 2-페닐에탄티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
유상물, C18H26OS MW 290, DART-MS: m/z 290[M]+, 1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.9 Hz), 1.29(8H, m)1.46(2H, m), 2.18(2H, m), 2.89(2H, t, J=7.7 Hz), 3.18(2H, t, J=7.7 Hz), 6.10(1H, d, J=15.2 Hz), 6.98(1H, dt, J=15.2, 6.8 Hz).
실시예 55
(E)-S-2-(디메틸아미노)에틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enethioate)[화합물 55]
trans-2-데센산 및 2-(디메틸아미노)에탄 티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C14H27NOS MW 257, positive ion HR-FABMS m/z: 258.1895[M+H]+(Calcd for C14H28NOS: 258.1892), positive ion FABMS m/z: 258[M+H]+, 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=6.4 Hz), 1.29(8H, br s), 1.45(2H, m), 2.19(2H, m), 2.34(6H, s), 2.59(2H, t, J=7.5 Hz), 3.09(2H, t, J=7.5 Hz), 6.10(1H, dt, J=15.6 Hz), 6.90(1H, dt, J=15.6, 7.6 Hz).
실시예 56
(E)-S-2-(디에틸아미노)에틸 덱-2-엔티오에이트((E)-S-2-(diethylamino) ethyl dec-2-enethioate)[화합물 56]
trans-2-데센산 및 2-(디에틸아미노)에탄티올을 출발 원료로서 사용하고, 실시예 1-1 또는 1-2와 동일하게 하여 목적 화합물을 제조했다.
담갈색 유상물, C16H31NOS MW 285, positive ion HR-FABMS m/z: 286.2198[M+H]+(Calcd for C16H32NOS: 286.2205), positive ion FABMS m/z: 286[M+H]+, 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.88(3H, t, J=5.6Hz), 1.15(6H, t, J=7.3Hz), 1.28(8H, br s), 1.45(2H, m), 2.18(2H, m), 2.80(4H, q, J=7.3 Hz), 2.82(2H, m), 3.11(2H, t, J=8.2 Hz), 5.83(1H, dt, J=15.6 Hz), 6.89(1H, dt, J=7.8 Hz).
시험예 1(MAP 키나아제의 활성화(인산화)의 평가)
화합물 1((E)-2-(디메틸아미노)에틸 덱-2-에노에이트)에 대해서, 웨스턴 이뮤노블로팅에 의해, MAP 키나아제의 활성화를 이하와 같이 측정했다.
태자(胎仔) 17일령의 래트 대뇌 피질로부터 신경 세포를 분산시키고, 상기 신경 세포를 5% 소태자 혈청을 포함하는 둘베코 개변 이글 배지(Dulbecco-modified Eagle medium; DMEM)에서 1일 배양했다. 무혈청 배지(B27 supplement 첨가 Neurobasal, Invitrogen 제작)에 배양액을 교환하고, 폴리오니틴(polyornithine) 코트한 배양 샤알레에서 2-4만개/cm2의 밀도로 신경 세포를 배양했다.
3일 후, 화합물 1을 첨가해서 30분간 배양을 계속했다. 그 후, 빙상에서 Tris-HCl 완충액을 베이스로 하는 탈인산화 효소 조해제를 포함하는 액에서 세포를 회수했다. 얻어진 세포 추출액의 단백질 농도를 BCA Protein Assay Kit(Takara Bio K.K.제작)를 사용해서 정량하고, 일정량의 단백질(MAP 키나아제 측정용에는 3μg, 인산화 MAP 키나아제 측정용에는 5μg)을 폴리아크릴아미드 겔에서 전기영동했다. 영동 후의 겔로부터 PVDF 막으로 단백질을 전사하고, 1차 항체의 항MAP 키나아제 항체(Cell Signaling Technology 제작)와 항인산화 MAP 키나아제 항체(Cell Signaling Technology 제작)를 각각 사용해서 웨스턴 이뮤노블로팅를 실시했다.
이어서, 2차 항체의 알칼리 포스파타아제 표식 항토끼 IgG 항체(Promega 제작)와 반응시켜서 효소 활성을 발색시켜, MAP 키나아제 및 인산화 MAP 키나아제를 측정했다.
또한, 화합물 1은 0.1% DMSO에 용해하고, 10μg/ml, 30μg/ml, 100μg/ml, 300μg/ml의 농도로 조정했다. 대조(Control)는 0.1% DMSO를 첨가했다.
상기에서 얻어진 전기영동 겔의 밴드의 농도를 Image J(K.K. Bioarts 제작)를 사용하여 강도를 산출해서 수치화했다. 대조의 MAP 키나아제의 수치로 화합물 1을 사용했을 때의 MAP 키나아제의 수치를 나누고, 또한 대조의 인산화 MAP 키나아제의 수치로 화합물 1을 사용했을 때의 인산화 MAP 키나아제의 수치를 나눠서 대조에 대한 화합물 1을 사용했을 때의 MAP 키나아제의 비율 및 대조에 대한 화합물 1을 사용했을 때의 인산화 MAP 키나아제의 비율을 구했다.
이어서, 얻어진 대조에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 얻어진 대조에 대한 MAP 키나아제의 비율로 나누고, MAP 키나아제에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 구했다(표 5 참조). 표 1의 「MAPK」는 MAP 키나아제, 「pMAPK」은 인산화 MAP 키나아제를 나타낸다. 표 5의 10, 30, 100, 300은 화합물 1의 10μg/ml, 30μg/ml, 100μg/ml, 300μg/ml의 첨가예를 나타낸다.
Figure 112013027677210-pct00010
표 5로부터 화합물 1은 대조에 비하여 높은 MAP 키나아제의 활성화(인산화)를 나타냈다. 특히 300μg/ml의 투여예에서는 대조의 4배 전후의 활성을 나타내고, 화합물 1이 신경 영양 인자 유사의 작용을 갖는 것이 시사되었다.
시험예 2( MAP 키나아제의 활성화(인산화)의 평가)
화합물 6((E)-2-(디에틸아미노)에틸 덱-2-에노에이트), 화합물 13((E)-2-(2-(디에틸아미노)에톡시)에틸 덱-2-에노에이트)에 대해서, 시험예 1과 같은 방법에 의해 MAP 키나아제 및 인산화 MAP 키나아제를 측정했다.
화합물 6 및 13은 각각 0.1% DMSO에 용해되고, 250μg/ml의 농도로 조정됐다. 대조(Control)는 0.1% DMSO를 첨가했다. 얻어진 전기영동 겔의 밴드의 농도를 Image J(K.K. Bioarts 제작)를 사용해서 시험예 1과 동일한 방법으로 강도를 산출하고, 대조에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 얻어진 대조에 대한 MAP 키나아제의 비율로 나누고, MAP 키나아제에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 구했다(표 6 참조).
Figure 112013027677210-pct00011
표 6으로부터 화합물 6 및 화합물 13은 대조보다 높은 MAP 키나아제의 활성화(인산화)를 나타내고, 신경 영양 인자 유사의 작용을 갖는 것이 시사되었다.
시험예 3(스트레스 부하에 따르는 우울 증상의 억제 효과의 평가)
7주령 ddY계 수컷 마우스에, 스트레스로서 매일 6분간의 강제 수영을 2주간에 걸쳐 부하하고, 우울 증상의 억제 효과의 평가를 행했다.
즉, 스트레스의 부하 개시부터 매일 0.1% DMSO에 용해한 화합물 1의 100μg/kg 체중을 복강내 투여하고, 강제 수영시의 마우스의 무동 시간을 측정했다(n=5). 대조(Control)로서, 인산 완충화 생리 식염수(PBS)를 마우스의 복강내에 2주일에 걸쳐 투여해서 무동 시간을 측정했다(n=4).
스트레스를 부하하지 않은 예에 대해서도 화합물 1, 인산 완충화 생리식염수(PBS)를 스트레스를 부하했을 경우와 마찬가지로 각각 투여했다. 스트레스를 부하하고나서 13일째의 무동 시간을 측정한 결과를 도 1에 나타냈다. 또한, 유의차 검정은 two-way ANOVA, Bonferroni test로 행했다.
도 1로부터 명확한 바와 같이, 스트레스의 부하시에 있어서, 화합물 1은 대조에 비하여 유의하게 무동 시간을 단축하고, 우울 증상을 억제하고 있었다.
시험예 4(척수 손상 수복 작용의 평가)
척수 손상 모델 래트를 제작하고, 화합물 1의 척수 손상 수복 작용을 검토했다. 화합물 1을 인산 완충화 생리 식염수(PBS)에 용해하고, 각각을 1일 1회, 100μg/kg 체중을 척수 손상 모델 래트의 복강내에 투여했다. 대조로서 PBS를 동일하게 투여했다.
(1) 척수 손상 모델 래트의 제작
7주령의 암컷 Wistar계 래트를 펜토바르비탈(40mg/kg)로 마취하고, 척주(脊柱)를 노출 후, 제 9 흉추의 추궁을 절제하고, 예리한 칼로 제 10 흉수(T10)를 완전히 절단했다. 배근, 피부를 봉합한 후, 후지 마비를 확인하여 척수손상 모델 래트를 제작했다.
(2) 운동 기능의 개선
화합물 1, PBS의 각 투여군에 대해서, 척수 손상 모델 래트의 6주간에 걸치는 운동 기능의 개선을 BBB 스케일(Basso DM, et al, J Neurotrauma12:1-21(1995))에 의해 평가를 매일 행했다(손상 직후는 0, 비손상은 21). 결과는 도 2에 나타냈다. 한편, 유의차 검정은 two-way ANOVA, Bonferroni test로 행했다.
6주간 후에 있어서, 화합물 1 투여군은 정지시에 발바닥으로 체중을 지지하고, 좌우 협조 보행할 수 있을 때까지 회복했다(BBBscore의 평균값 ±SE=11.60±2.2(n=6)). 또한, 화합물 1 투여군 중에는 후지로 일어서는 동작을 하는 개체도 관찰되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 대조의 PBS에 대하여 유의차가 있고, 운동 기능의 개선은 현저했다.
시험예 5( PC12 세포를 사용한 평가; 면역 염색법)
본 발명 화합물을 사용하고, PC12 세포를 자극하고, MAPK의 인산화를 세포의 면역 염색으로 평가했다. 구체적인 조작 순서는 이하와 같다.
24 구멍 플레이트에 커버 유리를 넣고, Poly-L-lysine으로 코팅했다. PC 12세포를 5만/well의 세포 밀도로 파종했다(배지량은 400μl). 세포를 파종하고 나서, 1일 후에 배지를 1% 소태자 혈청(FBS), 0.06% L-gultamine을 포함하는 DMEM로 교환했다.
미리 DMSO로 희석한 화합물을 100μl의 배지에 녹였다. 배지 교환을 하고나서 12∼16시간 후에 각 well로부터 400μl의 배지 중 100μl를 제거하고, 그 대신에 화합물을 포함하는 100μl의 배지를 첨가했다.
첨가해서 30분 후에, 4% 파라포름알데히드(PFA)로 10분간 고정했다. 고정한 세포를 트리스 완충화 생리 식염수(TBS)로 세정하고, 0.3% Triton X를 포함하는 TBS를 가하고, 37℃에서 30분 인큐베이트했다. 이것을 TBS로 세정하고, 3% 스킴 밀크를 포함하는 TBS로 30분간 블록킹을 행했다(실온).
이것을 TBS로 1회 세정하고, 1차 항체(anti-phospho-p42/44 MAPK antibody; cell signalings; #9102를 TBS로 1000배로 희석한 것)를 가하고, 4℃에서 밤새 반응시켰다. 1차 항체를 제거하고, TBS로 3회 세정했다. 이어서, 2차 항체(Alexa488 Goat anit-rabbit antibody,; Invitrogen: 1% 블록 에이스를 포함하는 TBS로 1000배로 희석한 것)를 가하여, 실온에서 3시간 반응시켰다. 2차 항체를 제거하고, TBS로 세정한 후, 4% PFA로 1시간 고정했다.
이것을 TBS로 세정하고, 획스트(Hoechst)(TBS로 2000배로 희석)룰 가하고, 핵염색을 행했다. 이것을 세정하고, 봉입했다.
사진 촬영 및 양성 세포의 계수는 이하와 같이하여 행했다. 올인원 현미경(Keyence 제작)으로 pMAPK(녹색)의 노광 시간을 1/2.8s로 해서 획스트 염색 화면에서 장소를 적당하게 정하고 사진을 촬영했다. 유리 1장당 4장의 사진을 촬영했다.
Photoshop(Adobe)을 사용하고, 어느 일정 이상의 휘도를 갖는 세포를 양성으로 했다. 획스트(Hoechst 33342, Invitrogen 제작)로 전체 세포를 표식하고, 획스트 양성 세포에 있어서의 pMAPK 양성 세포의 비율을 산출했다.(표 7 참조)
Figure 112013027677210-pct00012
표 7로부터 PC12 세포를 사용한 평가로, 본 발명 화합물은 MAPK 인산화 촉진 작용(신경 영양 인자 유사의 작용)을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 6( MAP 키나아제의 활성화(인산화)의 평가)
본 발명 화합물에 대해서, 시험예 1과 동일하게 하여, MAP 키나아제의 활성화를 측정했다.
또한, 각 화합물은 0.1% DMSO에 용해하고, 30μg/m, 60μg/ml, 125μg/ml, 250μg/ml의 농도로 조정했다. 대조(Control)는 0.1% DMSO를 첨가했다.
상기에서 얻어진 전기영동 겔의 밴드의 농도를 Image J(K.K. Bioarts)를 사용해서 강도를 산출해서 수치화했다. 대조의 MAP 키나아제의 수치로 시험 화합물을 사용했을 때의 MAP 키나아제의 수치를 나누고, 또한 대조의 인산화 MAP 키나아제의 수치로 시험 화합물을 사용했을 때의 인산화 MAP 키나아제의 수치를 나누고, 대조에 대한 시험 화합물을 사용했을 때의 MAP 키나아제의 비율 및 대조에 대한 시험 화합물을 사용했을 때의 인산화 MAP 키나아제의 비율을 구했다.
이어서, 얻어진 대조에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 얻은 대조에 대한 MAP 키나아제의 비율로 나누고, MAP 키나아제에 대한 인산화 MAP 키나아제의 비율을 구했다(표 8참조).
Figure 112013027677210-pct00013
표 8로부터, 본 발명 화합물은 대조에 비해 높은 MAP 키나아제의 활성화(인산화)를 나타내고, 우수한 신경 영양 인자 유사의 작용을 갖는 것이 시사되었다.
또한, 시험예 1, 2 및 6에서는 대뇌 피질로부터 배양한 신경 세포가 사용되고, 시험예 5에서는 부신 수질의 크롬머핀 세포 유래의 주화 세포인 PC12 세포가 사용되고 있기 때문에 시험예 6은 생체내에 보다 가까운 조건에서의 평가 결과라고 할 수 있다.
시험예 7(마일드 스트레스 부하에 따르는 우울 증상의 억제 효과의 평가)
7주령 ddY계 암컷성의 마우스(n=8∼12)에, (A) 15분간의 강제 수영 후, 2일간 정상 사육, (B) 경사된 케이지에서 2일간 사육 후, 1일간 정상 사육, (C) 케이지의 바닥 깔개를 적셔서 1일간 사육 후, 1일간 정상 사육, (D) 180회전/분의 속도로 회전하는 케이지에서 1일간 사육 후, 1일간 정상 사육했다. 또한, (B)∼(D)를 2회 반복하고, 합계 3주간에 걸쳐 스트레스를 부하하고, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울병 모델 마우스를 작성했다. 이 때, 매일 1회, 3주간에 걸쳐서, 본 발명 화합물을 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해해서 경구 투여한 후, 꼬리 현수 시험에 의해 우울 증상의 억제 효과의 평가를 행했다. 즉, 마우스의 꼬리의 선단에서 1cm 벗어난 장소를 손으로 움켜쥐고, 바닥으로부터 10cm의 높이로 지지하고, 6분간 관찰하고, 우울 증상의 지표가 되는 무동 시간의 길이를 측정했다. 또한, 유의차 검정은 one-way ANOVA, Tukey's Multiple Comparison Test로 행했다.
상기 꼬리 현수 시험의 결과, 컨트롤군(PBS 경구 투여)의 무동 시간이 103.18±15.96초인 것에 대해, 본 발명 화합물 55를 1500μg/kg의 용량으로 투여한 군의 무동 시간은 63.72±10.13초가 되고, 유의하게 우울 증상의 억제 효과를 나타냈다. 또한, 본 발명 화합물 6을 1500μg/kg의 용량으로 투여한 군의 무동 시간은 80.67±23.94초가 되고, 우울 증상의 억제가 보였다.
시험예 8(마일드 스트레스 부하에 따르는 불안 증상의 억제 효과의 평가)
상기 시험예 7과 마찬가지로, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울병 모델 마우스(n=8∼12)를 작성했다. 이 사이, 매일 1회, 3주간에 걸쳐, 본 발명 화합물을 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해해서 경구 투여한 후, 고가식 십자 미로 시험에 의해 불안 증상의 억제 효과의 평가를 행했다. 즉, 마우스가 고가식 십자 미로의 오픈 암에 체류한 시간 및 오픈 암과 클로즈드 암의 양쪽에 출입한 회수(운동량)를 계측했다. 불안 증상이 강할수록 오픈 암에 체류하는 시간이 짧아진다. 이 때, 스트레스 부하의 유무에 의한 암으로의 출입 회수에 차이가 없는 것을 확인한다. 또한, 유의차 검정은 one-way ANOVA, Tukey's Multiple Comparison Test로 행했다.
상기 고가식 십자 미로 시험의 결과, 컨트롤군의 오픈 암 체류 시간이 25.37±4.13초인 것에 대해, 본 발명 화합물 6을 1500μg/kg의 용량으로 투여한 군의 오픈 암 체류 시간은 53.57±7.00초가 되고, 유의하게 불안 증상의 억제 효과를 나타냈다. 또한, 본 발명 화합물 55을 1500μg/kg의 용량으로 투여한 군의 오픈 암 체류 시간은 47.24±7.52초가 되고, 불안 증상의 억제가 보였다.
시험예 9(만성 마일드 스트레스 우울병 모델 마우스의 학습·기억 행동의 평가)
상기 시험예 7과 마찬가지로, 만성 마일드 스트레스 유도성 우울병 모델 마우스(n=8∼12)를 작성했다. 이 사이, 매일 1회, 3주간에 걸쳐, 본 발명 화합물을 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해해서 경구 투여한 후, 자발적 교대 행동 시험(Y-maze test)에 의해 학습·기억 행동에 대한 평가를 행했다. 즉, 동물을 Y자 미로의 어느 하나의 암의 선단에 두고, 10분간 미로내를 자유롭게 탐색시켜, 진입한 암을 순서대로 기록하고, 동물이 측정 시간내에 각 암에 침입한 수(총 암 진입 회수) 및 연속해서 다른 3개의 암에 침입한 조합의 수(교대 행동수)를 조사했다. 하기 식으로부터 교대 행동률(%)을 산출하고, 자발적 교대 행동을 단기기억의 지표로서 평가했다. 또한, 유의차 검정은 one-way ANOVA, Tukey's Multiple Comparison Test로 행했다.
교대 행동률(%) = 교대 행동수÷(총 암 진입 회수-2)×100
상기 자발적 교대 행동 시험의 결과, 본 발명 화합물을 투여한 군의 교대 행동률은 본 발명 화합물 6(300μg/kg) 투여군이 75.40±3.22%(컨트롤군의 교대 행동률:60.21±2.39%), 본 발명 화합물 36(1500μg/kg) 투여군이 71.52±2.50%(컨트롤군의 교대 행동률: 61.76±2.01%)이고, 유의하게 단기 기억 기능의 개선 효과를 나타냈다.
최근, 만성적인 스트레스나 우울병으로 부신 피질 호르몬의 분비가 계속되면, 뇌내에서 기억을 담당하는 해마의 세포를 사멸시켜, 기억 장해로부터 인지증을 유발하는 것이 시사되고 있다. 본 발명 화합물은 신경 영양 인자 유사 작용을 가지므로 인지증이나 알츠하이머병 등의 신경 변성 질환에 유용한 것이 상기의 MAP 키나아제의 활성화 시험으로 나타내어졌지만, 동물을 사용한 본 시험에 의해서도, 본 발명 화합물이 학습·기억능의 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.
시험예 10(코르티코스테론 투여에 의한 우울 증상의 억제 효과의 평가)
7주령 수컷 마우스(n=3∼5)에 코르티코스테론을 오일에 현탁해서 20μg/kg/day의 용량으로 매일, 3주간에 걸쳐, 피하 주사했다. 동시에, 본 발명 화합물을 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해하고, 매일, 3주간에 걸쳐서 경구 투여하고, 1주간 후, 2주간 후, 3주간 후에, 상기 시험예 7과 같이 꼬리 현수 시험에 의해 우울 증상의 억제 효과의 평가를 행했다. 한편, 유의차 검정은 Student's t-test로 행했다.
상기 꼬리 현수 시험의 결과, 2주간 후의 측정에 있어서, 컨트롤군의 무동 시간이 141.15초인 것에 대해, 본 발명 화합물을 투여한 군의 무동 시간은 본 발명 화합물 6(300μg/kg) 투여군이 60.37초, 본 발명 화합물 36(300μg/kg) 투여군이 41.63초, 본 발명 화합물 55(1500μg/kg) 투여군이 86.71초이고, 우울 증상의 억제가 보여졌다.
시험예 11(척수손상 수복 작용의 평가)
(1) 척수 반절단 장해 모델 래트의 작성 및 피험약의 투여
7주령의 암컷 Wistar계 래트(체중 120∼140g)를 펜토바르비탈(40mg/kg)로 마취하고, 흉추골을 떼서 흉수를 노출시켜, 예리한 면도기를 사용해서 제 10 흉수의 위치에서 좌측 절반을 절단했다. 그 후, 근육과 피부를 봉합하고, 척수 반절단 장해 모델 래트를 제작했다.
본 발명 화합물은 PBS 또는 DMSO 등을 포함하는 PBS 용매에 용해하고, 매일 1회, 21일∼31일에 걸쳐 경구투여 했다.
(2) 운동 기능의 개선 평가
본 발명 화합물 투여군 및 컨트롤군(n=3∼6)에 대해서, 척수 반절단 손해 모델 래트의 운동 기능의 개선을 BBB스케일(Basso DM, et al, J Neurotrauma 12:1-21(1995))에 의해 평가를 행했다. 즉, 래트의 후지에 대해서, 관절에 움직임이 있는지, 발에 체중을 가하고 있는지, 보행하고 있는지 등, 후지의 움직임을 무동부터 정상까지 21포인트(point)에 나누어 운동 기능의 평가를 행했다. 또한, 유의차 검정은 two-way ANOVA, Bonferroni Post test로 행했다.
상기 운동 기능 개선 시험의 결과, 본 발명 화합물의 BBB 스코어는 본 발명 화합물 6(100μg/kg) 투여군의 9일 후에 8.3(컨트롤군의 9일 후의 BBB 스코어:3.5), 본 발명 화합물 36(500μg/kg) 투여군의 15일 후에 12.3(컨트롤군의 15일 후의 BBB스코어: 9.8) 및 본 발명 화합물 55(500μg/kg) 투여군의 7일 후에 5.3, 14일 후에 12.3(컨트롤군의 7일 후의 BBB 스코어:1.8, 14일 후의 BBB 스코어:8.5)이고, 유의하게 운동 기능의 개선 효과를 나타냈다.
시험예 12( 파클리탁셀에 의한 래트 말초 신경 장해에 대한 평가)
항암제의 파클리탁셀을 투여했을 경우에 보이는 부작용인 말초 신경 장해, 즉 기계적 자극에 의한 알로데니아(allodynia)(통상 통증을 일으키지 않는 촉각 자극으로 야기되는 격통) 등의 지각 과민에 대한 본 발명 화합물의 효과를 조사했다. 본 발명 화합물을 피험약으로서 래트에 복강내 투여하고, von-Frey 시험을 행했다.
(1) 파클리탁셀 유발 말초 신경 장해 래트의 작성 및 피험약의 투여
실험 동물로서 6주령의 SD 웅성 래트(1군 6마리)를 사용하고, 파클리탁셀(2mg/kg)을 1일 걸러 계 4회 복강내 투여하고 파클리탁셀 유발 말초 신경 장해 래트를 작성했다. 피험약은 파클리탁셀의 투여 개시 18∼25일 후 또는 20∼27일 후의 사이에 모두 300μ/kg이 되도록 단회 복강내 투여하고, 하기 von-Frey 시험을 실시했다.
(2) von-Frey 시험
밑바닥이 철망인 투명 아크릴 케이지에 상기 (1)의 래트를 넣고, 약 3분간 순화시킨 후에, 우후지의 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를, 피험약 투여 전, 투여 개시부터 1, 5 및 24시간 후에 측정했다.
측정은 Chaplan 등(Journal of Neuroscience Methods, 53권, 1호, 55-63쪽, 1994년) 및 Dixon 등(Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 20권, 441-462쪽, 1980년)의 방법에 준하고, von-Frey 필라멘트(von Frey filament, North Coast Medical Inc. 제작)를 사용하여 행했다. 8개의 필라멘트[자극 하중(g): 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0] 중 2.0g의 필라멘트에서 개시하고, 경도에 필라멘트가 만곡하는 정도의 힘으로 2∼3초간, 발바닥에 대하여 수직으로 대고, 후지가 도피 반응을 나타냈을 경우를 양성 반응이라고 했다. 또한, 필라멘트를 제거한 순간에 도피했을 경우도 양성으로 했다. 양성 반응이 보인 경우는 1개 아래의, 반응이 없었을 경우는 1개 위의 강함의 필라멘트로 동일하게 자극하고, 반응이 음성으로부터 양성으로 또는 양성으로부터 음성으로 변화된 시점을 최초의 2반응으로 했다. 그 후 4회 연속해서 동일한 up-down법에 의해 자극을 행했다. 합계 6회의 자극에 대한 반응을 사용하고, 기계 자극에 대한 50% 반응 역치를 측정하고, 각 군의 평균치 ± 표준 오차를 산출했다. 또한, 양성 반응이 없는 채 15.0g의 자극까지 행한 경우는 15.0g, 양성 반응이 0.4g까지 계속되었을 경우는 0.25g을 각각의 50%반응 역치로 했다. 피험약 투여 1시간 후 또는 5시간 후의 50% 반응 역치 중 높은 쪽의 50% 반응 역치에 대해서, 정상 역치를 15로 하고, 하기 식에 의해, 50% 반응 역치의 회복률(%)을 산출했다. 상기 시험 결과의 일예를 표 9에 나타낸다.
50% 반응 역치의 회복률(%) = (피험약 투여 1시간 후 또는 5시간 후의 50%반응 역치-피험약 투여 전의 50% 반응 역치)÷(정상 역치-피험약 투여 전의 50% 반응 역치)×100
Figure 112013027677210-pct00014
표 9로부터, 본 발명 화합물은 파클리탁셀 투여에 의한 지각 과민에 대하여 우수한 개선 작용이 확인되고, 항암제 투여에 의한 부작용 경감 작용을 갖는 것이 나타났다. 또한, 본 발명 화합물은 항암제로서, 백금제제인 옥살리플라틴을 사용했을 경우에 있어서도, 탁산계의 파클리탁셀을 사용했을 경우와 마찬가지로, 지각 과민에 대하여 우수한 개선 작용이 확인된다.
(산업상의 이용 가능성)
상기 약리 시험 결과로부터 명확한 것 같이, 본 발명 화합물은 래트 대뇌피질 배양 신경 세포 또는 PC12 세포를 사용한 평가에 있어서, 우수한 MAP 키나아제 인산화 작용(신경 영양 인자 유사 작용)을 나타냈다. 또한, 동물 실험에 있어서도 본 발명 화합물의 투여에 의해, 스트레스 부하 마우스를 사용한 각종 시험에 있어서, 우울 증상을 억제하는 작용 및 학습·기억능을 개선하는 결과가 나타났다. 또한, 척수 손상 모델 래트를 사용한 운동 기능 시험에 있어서도 현저한 운동 기능의 개선이 나타나고, 척수 손상 수복 작용이 확인되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울병 등의 예방 또는 치료제, 척수 손상의 수복제로서 기대되고, 의약품으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은 항암제 파클리탁셀의 투여로 생기는 부작용인 말초 신경 장해, 즉 기계적 자극에 의한 통각 과민을 말초 신경 장해의 지표로서 실시한 시험에 있어서, 말초 신경 장해에 대한 우수한 치료 효과를 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 인간이나 동물의 사지 말단의 저림 등의 지각 이상이나 동통 등의 통각 과민이라고 한 항암제에 의한 말초 신경계의 신경 장해 등 부작용 경감을 위한 약제로서 유효해서 매우 유용성이 높은 것이다.

Claims (24)

  1. 하기 일반식(1')으로 표시되는 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
    Figure 112018031740367-pct00015

    [식 중, Y'은 -NR'- 또는 -S-를 나타내고,
    W'은 Y'이 -NR'-인 경우는 W2'을, 또는 Y'이 -S-인 경우는 W3'을 나타내고,
    R'은 디알킬아미노알킬기, 알킬기 또는 수소원자를 나타내고,
    (1-1) R'이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2'은 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
    (1-2) R'이 알킬기인 경우, W2'은 R'과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고(단, R' 또는 W2' 중 일방이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 타방은 메틸기 또는 에틸기 이외의 알킬기를 나타낸다), 또는
    (1-3) R'이 수소원자인 경우, W2'은 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함), 시클로헥실기 또는 피롤리딘알킬기를 나타내고,
    (2) W3'은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
    상기 (1-1)에서 디알킬아미노알킬기 및 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (1-2)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (1-3)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 피롤리딘알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (2)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼12개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 시클로알킬기의 알킬은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기를 나타내고, 페닐알킬기 및 디알킬아미노알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y'은 -NR'-인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R'은 디알킬아미노알킬기이고, 상기 W2'은 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 R'은 알킬기이고, 상기 W2'은 R'과 각각 같거나 다른 알킬기(단, R' 또는 W2' 중 일방이 메틸기 또는 에틸기인 경우, 타방은 메틸기 또는 에틸기 이외의 알킬기를 나타낸다)인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 R'은 수소원자이고, 상기 W2'은 알킬기(단, 2-메틸프로필기 및 2-메틸부틸기를 제외함), 시클로헥실기 또는 피롤리딘알킬기인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 Y'은 -S-이고, 상기 W3'은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 것을 특징으로 하는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 하기 일반식(1)으로 표시되는 트랜스-2-데센산 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신경 장해의 예방 또는 치료 작용, 척수손상의 치료 또는 수복 작용 및 항암제 투여에 의한 부작용의 경감 작용 중에서 선택되는 하나 이상의 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 의약.
    Figure 112018031740367-pct00016

    [식 중, Y는 -NR- 또는 -S-를 나타내고,
    W는 Y가 -NR-인 경우는 W2를, 또는 Y가 -S-인 경우는 W3을 나타내고,
    R은 디알킬아미노알킬기, 알킬기 또는 수소원자를 나타내고,
    (1-1) R이 디알킬아미노알킬기인 경우, W2는 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
    (1-2) R이 알킬기인 경우, W2는 R과 각각 같거나 다른 알킬기를 나타내고, 또는
    (1-3) R이 수소원자인 경우, W2는 알킬기, 시클로알킬기, 피롤리딘알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기를 나타내고,
    (2) W3은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기를 나타내고,
    상기 (1-1)에서 디알킬아미노알킬기 및 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (1-2)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (1-3)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼10개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 시클로알킬기의 알킬은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기를 나타내고, 피롤리딘알킬기 및 페닐알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고,
    상기 (2)에서 알킬기의 알킬은 탄소수 1∼12개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타내고, 시클로알킬기의 알킬은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬기를 나타내고, 페닐알킬기 및 디알킬아미노알킬기의 알킬은 탄소수 1∼4개의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.]
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 Y는 -NR-인 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 R은 디알킬아미노알킬기이고, 상기 W2는 수소원자, 알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 것을 특징으로 하는 의약.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 R은 알킬기이고, 상기 W2는 R과 각각 같거나 다른 알킬기인 것을 특징으로 하는 의약.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 R은 수소원자이고, 상기 W2는 알킬기, 시클로알킬기, 피롤리딘알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기인 것을 특징으로 하는 의약.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 Y는 -S-이고, 상기 W3은 알킬기, 시클로알킬기, 페닐알킬기 또는 디알킬아미노알킬기인 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 장해의 예방 또는 치료제인 것을 특징으로 하는 의약.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 신경 장해는 신경 변성 질환인 것을 특징으로 하는 의약.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 신경 변성 질환은 인지증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 척수측색경화증(ALS), 헌팅톤병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 당뇨병성 뉴로퍼시인 것을 특징으로 하는 의약.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 신경 장해는 정신 질환인 것을 특징으로 하는 의약.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 정신 질환은 우울병인 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 정신 질환은 불안 장해(신경증)인 것을 특징으로 하는 의약.
  19. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    척수손상의 치료제 또는 수복제인 것을 특징으로 하는 의약.
  20. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항암제 투여에 의한 부작용의 경감제인 것을 특징으로 하는 의약.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 항암제 투여에 의한 부작용은 말초 신경 장해인 것을 특징으로 하는 의약.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
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