TWI520939B - 反式-２-癸烯酸衍生物及含該衍生物之醫藥 - Google Patents

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Description

反式-2-癸烯酸衍生物及含該衍生物之醫藥
本發明係有關新穎之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽及含有該化合物作為有效成分之醫藥。具體而言係有關具有神經成長因子(NGF)、源自腦之神經營養因子(BDNF)等神經營養因子類之作用或減輕因投予抗癌劑引起之副作用之作用之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽及含有該化合物作為有效成分之醫藥。
神經細胞為具有情報傳達機能之細胞，其損傷會出現重大之腦神經機能喪失。在腦、脊髓之中樞神經，幾乎不能期待軸索之再生，神經細胞損傷、變性時，需將神經細胞保護、活化。作為該等生理狀態防禦機構，擔任神經細胞分化、生存維持、突觸之機能亢進及受損神經軸索之再生、修復之神經營養因子之角色為不可欠缺。
神經營養因子中，神經成長因子(NGF)、源自腦之神經營養因子(BDNF)、神經營養因子-3(NT-3)及神經營養因子-4/5(NT-4/5)等為將神經成長因子(NGF)作為原型，構成具有50%以上序列相同性之神經營養因子家族。細胞外分泌之神經營養因子若與神經細胞膜上之高親和性受體(Trks)結合，則在神經細胞內向3個方向傳達信號，惟，藉由含有其中之一之MAP激酶(有絲分裂活化蛋白質激酶(mitogen-activated protein(MAP) kinases)/細胞外信號調節蛋白質激酶1/2(extracellular signal-regulated protein kinases 1/2)(ERK1/2))活化(磷酸化)之MAP激酶資訊傳達路徑活化，將轉錄因子之CREB(環化單磷酸腺苷酸反應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein))活化，調控數量多之基因表現。所以，只要能藉由MAP激酶資訊傳達路徑將信號傳達活化，則在臨床上有可應用於因神經細胞變性或細胞壞死導致之神經障礙之可能性。又，有對於源自腦之神經營養因子(BNF)與幾個疾病之關連之報告。
根據關於源自腦之神經營養因子(BDNF)基因多型之研究，有特定之多型與巴金森病有關連之報告(參照非專利文獻1)、與阿滋海默病有關連之報告(參照非專利文獻2)、與憂鬱病有關連之報告(參照非專利文獻3)、與雙極性憂鬱病有關連之報告(參照非專利文獻4)、與不安症有關連之報告(參照非專利文獻5)。有亨丁頓舞蹈症(Huntington’s disease)基因變異之老鼠突觸機能降低經由投予源自腦之神經營養因子(BNDF)可恢復之報告(參照非專利文獻6)或經由投予MAP激酶磷酸化抑制劑引起抑鬱狀態之報告(參照非專利文獻7)。
神經營養因子如己知之上述源自腦之神經營養因子(BDNF)之例，對於特定之神經疾病顯示治療效果，具有使軸索發芽、伸長之作用。惟，神經營養因子為高分子量之蛋白質，有即使從末梢投予，也不能通過血液腦障壁(Blood-Brain-Barrier)，要到達腦部有困難之問題。因此，嘗試探討為低分子量化合物，具有將神經細胞活化之神經營養因子類之作用之醫藥或促進神經營養因子之產生/分泌之醫藥。
以往，有對於含有具有規定通式之化合物之神經營養因子類作用劑之提案(專利文獻1、專利文獻2)。含有具有規定通式之化合物之神經營養因子之產生/分泌促進劑之提案(參照專利文獻3至專利文獻5)或含有脂肪酸化合物、其鹽或該等之前驅藥物之神經再生促進劑之提案(參照專利文獻6)。
有含有具有規定通式之化合物，改善星形膠質細胞GABA A受體應答之降低，預防/治療神經變性疾病等之藥劑之提案(參照專利文獻7)。
有將碳數6至10之中鏈脂肪酸、或碳數6至10之中鏈脂肪酸之甲酯、乙酯、丙酯及正丁酯化合物作為有效成分之神經細胞分化誘導劑之提案(參照專利文獻8)。
又，記載有脂肪酸或脂肪酸酯具有神經營養因子類之作用(參照專利文獻9)。
另，揭示有作為界面活性物質之前驅體，具有三級胺基之脂肪酸醯胺(參照專利文獻10)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2000-7568號公報
[專利文獻2]日本特開2003-113085號公報
[專利文獻3]日本特開2002-80467號公報
[專利文獻4]日本特開2003-261545號公報
[專利文獻5]國際公開第2003/084542號說明書
[專利文獻6]國際公開第2005/032535號說明書
[專利文獻7]日本特開平7-316092號公報
[專利文獻8]日本特開2007-217311號公報
[專利文獻9]國際公開第2009/038110號說明書
[專利文獻10]日本特開2010-505893號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Ann Neurol. 2002 Jan；51(1)：133-6
[非專利文獻2]J Neural Transm. 2005 May；112(5)：703-11,Epub 2004 Sep 14
[非專利文獻3] Neuropsychopharmacology,2003 Feb；28(2)：397-401,Epub 2002 Aug 29
[非專利文獻4] Br J Psychiatry,2006 Oct；189：317-23
[非專利文獻5] Psychopharmacology(Berl),2005 Jun；180(1)：95-9,Epub 2005 Jan 26
[非專利文獻6] J Neurosci. 2007 Apr 18；27(16)：4424-34
[非專利文獻7] BIOL PSYCHIATRY 2007；61：661-670
惟，專利文獻1至專利文獻5記載之神經營養因子類作用劑或神經營養因子之產生/分泌促進劑不是將脂肪酸或脂肪酸之衍生物作為有效成分者。於專利文獻6記載之神經再生促進劑，揭示神經再生藥理活性之有效成分為(2R)-2-丙基辛酸。於專利文獻7記載之神經變性疾病等之預防/治療藥劑為將碳數10(C10)以下之飽和脂肪酸、碳數(C5)之不飽和脂肪酸或飽和脂肪酸酯等作為有效成分者。於專利文獻8記載之神經細胞分化誘導劑為將碳數6至10之中鏈飽和脂肪酸或碳數6至10之中鏈飽和脂肪酸之酯作為有效成分者。專利文獻9為將脂肪酸或脂肪酸酯作為有效成分者。於專利文獻10對於癸烯酸衍生物無具體的揭示，且對於神經營養因子類之作用無記載。
本發明以提供新穎之反式-2-癸烯酸衍生物及其藥學上容許之鹽及含有該化合物作為有效成分，安全性高，具有神經營養因子類之作用或減輕因投予抗癌劑引起之副作用之作用之醫藥為課題。
本發明人等為了解決上述課題進行深入研究之結果發現，下述通式(1)表示之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽具有優越之神經營養因子類之作用或減輕因投予抗癌劑引起之副作用之作用(於本專利申請包含預防及治療作用。以下亦相同)。以相關之見解為基礎進行更深入之研究完成本發明。
亦即，本發明提供以下之化合物(癸烯酸衍生物)及含有該化合物之醫藥(尤其是神經營養因子類作用劑及因投予抗癌劑引起之副作用減輕劑)。
第1項　下述通式(1’)表示之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽。
[式中，Y’表示-O-、-NR’-或-S-，W’在Y’為-O-時表示W1’，Y’為-NR’-時表示W2’，或Y’為-S-時表示W3’，
(1)W1’表示二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基，
(2-1)R’為二烷基胺基烷基時，W2’表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，
(2-2)R’為烷基時，W2’表示與R’個別為相同或不同之烷基(惟，R’及W2’雙方為乙基者除外)或
(2-3)R’為氫原子時，W2’表示烷基(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)、環己基或吡咯啶烷基，
(3)W3’表示烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。]
第2項　第1項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該Y’為-O-，W1’為二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基。
第3項　第1項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該Y’為-NR’-。
第4項　第3項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為二烷基胺基烷基，W2’為氫原子、烷基或二烷基胺基烷基。
第5項　第3項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為烷基，W2’為與R’個別為相同或不同之烷基(惟，R’及W2’雙方為乙基者除外)。
第6項　第3項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為氫原子，W2’為烷基(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)、環己基或吡咯啶烷基。
第7項　第1項記載之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該Y’為-S-，W3’為烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。
第8項　含有下述通式(1)表示之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分之醫藥，
[式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，W在Y為-O-時表示W1，Y為-NR-時表示W2，或Y為-S-時表示W3，
(1)W1表示二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基，
(2-1)R為二烷基胺基烷基時，W2表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，
(2-2)R為烷基時，W2表示與R’個別為相同或不同之烷基，或
(2-3)R為氫原子時，W2表示烷基、環烷基、吡咯啶烷基、苯基或苯基烷基，
(3)W3表示烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。]
第9項　第8項記載之醫藥，其中，該Y為-O-，W1為二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基。
第10項　第8項記載之醫藥，其中，該Y為-NR-。
第11項　第10項記載之醫藥，其中，該R為二烷基胺基烷基，W2為氫原子、烷基或二烷基胺基烷基。
第12項　第10項記載之醫藥，其中，該R為烷基，W2為與R個別為相同或不同之烷基。
第13項　第10項記載之醫藥，其中，該R為氫原子，W2為烷基、環烷基、吡咯啶烷基、苯基或苯基烷基。
第14項　第8項記載之醫藥，其中，該Y為-S-、W3為烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。
第15項　第8項至第14項中任一項記載之醫藥，其中，該醫藥為神經營養因子類作用劑。
第16項　第8項至第14項中任一項記載之醫藥，其中，該醫藥為神經障礙之預防或治療劑。
第17項　第16項記載之醫藥，其中，該神經障礙為神經變性疾病。
第18項　第17項記載之醫藥，其中，該神經變性疾病為失智症、阿滋海默症、巴金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓舞蹈症、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性神經病變。
第19項　第16項記載之醫藥，其中，該神經障礙為精神疾病。
第20項　第19項記載之醫藥，其中，該精神疾病為憂鬱病。
第21項　第19項記載之醫藥，其中，該精神疾病為不安障礙(神經症)。
第22項　第8項至第14項中任一項記載之醫藥，其中，該醫藥為脊髓損傷之治療劑或修復劑。
第23項　第8項至第14項中任一項記載之醫藥，其中，該醫藥為因投予抗癌劑引起之副作用之減輕劑。
第24項　第23項記載之醫藥，其中，該因投予抗癌劑引起之副作用為末梢神經障礙。
第25項　第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學容許之鹽，其中，該化合物為用於治療第16項至第22項中任一項記載之疾病。
第26項　第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學容許之鹽，其中，該化合物為用於治療因投予抗癌劑引起之副作用(尤其是末梢神經障礙)。
第27項　一種第16項至第22項中任一項記載之疾病之治療方法，以在第16項至第22項中任一項記載之疾病之病患投予有效量之第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學容許之鹽為特徵。
第28項　一種因投予抗癌劑引起之副作用之治療方法，以在具有因投予抗癌劑引起副作用(尤其是末梢神經障礙)之患者投予有效量之第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學容許之鹽為特徵。
第29項　一種第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽之使用，為製造用於治療第16項至第22項中任一項記載之疾病之醫藥。
第30項　一種第8項至第14項中任一項記載之化合物或其藥學上容許之鹽之使用，為製造用於治療因投予抗癌劑引起之副作用(尤其是末梢神經障礙)之醫藥。
本發明之化合物由於具有優越之神經營養因子類作用，可作為神經營養因子類作用劑使用。該神經營養因子類作用劑，在神經營養因子類之作用藉由MAP激酶資訊傳達路徑將信號傳達活化，安全性高，可作為神經障礙之預防或治療劑使用。
神經障礙中，可作為尤其是失智症、阿滋海默症、巴金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓舞蹈症、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性神經病變或視神經疾病之青光眼之神經變性疾病等之預防或治療劑(改善劑)使用。
神經障礙中，可作為尤其是精神疾病之預防改善劑使用。在精神疾病中可作為憂鬱症或不安障礙(神經症)之預防或改善劑使用，尤其是作為憂鬱症或不安障礙(神經症)之預防或治療劑(改善劑)可發揮即效性之抗憂鬱及抗不安效果。
另，本發明之神經營養因子類作用可作為脊髓損傷之治療劑(修復劑)使用，尤其經由體內投予，可用於脊髓損傷之修復。
本發明之化合物具有減輕因投予抗癌劑引起之副作用之優越藥理作用。尤其是可作為投予抗癌劑伴隨之副作用之末梢神經障礙減輕劑使用。
本發明為提供下述通式(1’)表示之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽。
[式中，Y’表示-O-、-NR’-或-S-，W’在Y’為-O-時表示W1’，Y’為-NR’-時表示W2’，或Y’為-S-時表示W3’，
(1)W1’表示二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基，
(2-1)R’為二烷基胺基烷基時，W2’表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，
(2-2)R’為烷基時，W2’表示與R’個別為相同或不同之烷基(惟，R’及W2’雙方為乙基者除外)或
(2-3)R’為氫原子時，W2’表示烷基(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)、環己基或吡咯啶烷基，
(3)W3’表示烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。]
於上述通式(1’)之取代基，W1’為「二烷基胺基烷基」時之「烷基胺基」之「烷基」較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、二甲基丙基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基等碳數1至10之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數1至6之直鏈或支鏈狀之烷基。
R’及W2’雙方為烷基時之「烷基」，個別為相同或不同，較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基等碳數1至10之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數1至7之直鏈或支鏈狀之烷基。惟，R’及W2’雙方為乙基時除外。
R’為氫原子，W2’為烷基時之「烷基」，較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、1-丙基丁基、辛基、異辛基、1-乙基己基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、異壬基、癸基、異癸基等碳數1至10之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數1至8之直鏈或支鏈狀之烷基。惟，為2-甲基丙基及2-甲基丁基時除外。
W3’為烷基時之「烷基」，較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、異十一烷基、十二烷基、異十二烷基等碳數1至12之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數4至10之直鏈或支鏈狀之烷基。
又，「環烷基」較好表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等碳數3至8之環烷基，更好表示碳數5或6之環烷基。
上述特寫以外之「烷基」較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等碳數1至4之直鏈或支鏈狀之烷基。
於上述通式(1’)之取代基，「烷氧基」較好表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等碳數1至4之直鏈或支鏈狀之烷氧基。
上述通式(1’)表示之化合物之較佳例列舉Y’為-O-、W1’為二烷基胺基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-O-、W1’為烷硫基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-O-、W1’為烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-O-、W1’為二烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-O-、W1’為二烷基胺基烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-NR’-、R’為二烷基胺基烷基，W2’為氫原子者。
其他之較佳例列舉Y’為-NR’-、R’為二烷基胺基烷基，W2’為烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR’-、R’為二烷基胺基烷基，W2’為二烷基胺基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR’-、R’為烷基，W2’為與R’個別為相同或不同之烷基者(惟，R’及W2’雙方為乙基者除外)。
其他之較佳例列舉Y’為-NR’-、R’為氫原子，W2’為烷基者(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)。
其他之較佳例列舉Y’為-NR’-、R’為氫原子，W2’為環己基者。
其他之較佳例列舉Y’為-NR’-、R’為氫原子，W2’為吡咯啶烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-S-、W3’為烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-S-、W3’為環烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-S-、W3’為苯基烷基者。
其他之較佳例列舉Y’為-S-、W3’為二烷基胺基烷基者。
又，本發明係關於含有至少一種下述通式(1)表示之反式-2-癸烯酸衍生物及其藥學上容許之鹽作為有效成分之神經營養因子類作用劑、因投予抗癌劑引起之副作用減輕劑等之醫藥。通式(1)表示之化合物包含上述通式(1’)表示之化合物。
[式中，Y表示-O-、-NR-或-S-，W在Y為-O-時表示W1，Y為-NR-時表示W2，或Y為-S-時表示W3，
(1)W1表示二烷基胺基烷基、烷硫基烷基、烷氧基烷基、二烷氧基烷基或二烷基胺基烷氧基烷基，
(2-1)R為二烷基胺基烷基時，W2表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，
(2-2)R為烷基時，W2表示與R個別為相同或不同之烷基，或
(2-3)R為氫原子時，W2表示烷基、環烷基、吡咯啶烷基、苯基或苯基烷基，
(3)W3表示烷基、環烷基、苯基烷基或二烷基胺基烷基。]
於上述通式(1)之取代基，W1為「二烷基胺基烷基」時之「胺基烷基」之「烷基」與上述通式(1’)之取代基中W1’為「二烷基胺基烷基」時之「胺基烷基」之「烷基」同意義。
R及W2雙方為烷基時之「烷基」，個別為相同或不同，較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基等碳數1至10之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數1至7之直鏈或支鏈狀之烷基。
R為氫原子，W2為烷基時之「烷基」，較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、1-丙基丁基、辛基、異辛基、1-乙基己基、1,1,3,3-四甲基丁基、壬基、異壬基、癸基、異癸基等碳數1至10之直鏈或支鏈狀之烷基，更好表示碳數1至8之直鏈或支鏈狀之烷基。
W3為烷基時之「烷基」與上述通式(1’)之取代基中W3’為烷基時之「烷基」同意義。
又，「環烷基」為與上述通式(1’)之取代基中之「環烷基」同意義。
上述大寫特寫以外之上述通式(1)之取代基中之「烷基」較好表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等碳數1至4之直鏈或支鏈狀之烷基。
於上述通式(1)之取代基，「烷氧基」為與上述通式(1’)之取代基中之「烷氧基」同意義。
上述通式(1)表示之化合物之較佳例列舉Y為-O-、W1為二烷基胺基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-O-、W1為烷硫基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-O-、W1為烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-O-、W1為二烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-O-、W1為二烷基胺基烷氧基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為二烷基胺基烷基，W2為氫原子者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為二烷基胺基烷基，W2為烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為二烷基胺基烷基，W2為二烷基胺基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為烷基，W2為與R個別為相同或不同之烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為氫原子，W2為烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為氫原子，W2為環烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為氫原子，W2為吡咯啶烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為氫原子，W2為苯基者。
其他之較佳例列舉Y為-NR-、R為氫原子，W2為苯基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-S-、W3為烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-S-、W3為環烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-S-、W3為苯基烷基者。
其他之較佳例列舉Y為-S-、W3為二烷基胺基烷基者。
本發明化合物中，較佳之化合物表示於表1至4。
本發明通式(1)表示之化合物(亦包含通式(1’)表示之化合物。以下亦相同)可由使用反式-2-癸烯酸作為原料製造。通式(1)表示之化合物可經由例如下述之反應式操作製造。
(式中，Y及W與上述者相同。)
通式(1)表示之化合物可經由將通式(2)表示之化合物與具有活性氫之通式(3)表示之化合物進行脫水縮合而製造。脫水縮合反應可採用公知之方法。
例如，可將通式(2)表示之化合物及通式(3)表示之化合物在適當之縮合劑(例如，二環己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺/鹽酸鹽等)存在下進行反應。反應通常可在溶劑(例如二氯甲烷等)中實施。通式(3)表示之化合物之使用量對於通式(2)表示之化合物1莫耳，通常為0.5至2莫耳(較好為1至1.5莫耳)。
或，例如將通式(2)表示之化合物一次轉換為羧酸鹵化物後，可在鹼之存在下或不存在下，將通式(3)表示之化合物進行反應。轉換為羧酸鹵化物。可使用例如亞硫醯氯、亞磺醯氯、三氯化磷、五氯化磷、草醯氯、三氯磷酸等鹵化劑。鹼列舉三乙胺、吡啶等。通式(3)表示之化合物之使用量對於通式(2)表示之化合物1莫耳，通常為0.5至2莫耳(較好為1至1.5莫耳)。使用鹼時，鹼之使用量對於通式(2)表示之化合物1莫耳，通常為約1至5莫耳。
上述之反應完成後使用公知之精製及單離操作(例如，萃取、層析法、蒸餾、再結晶等)，可獲得目的化合物。
本發明通式(1)表示之化合物當然為上述之遊離形態，亦包含鹽、溶劑合物、前驅藥物之形態。形成鹽時，作為醫藥使用時較好為藥學上容許之鹽之形態。鹽之例列舉磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸鹽，檸檬酸、酒石酸、乳酸、乙醇酸等有機酸鹽等。
溶劑合物列舉水合物、醇合物等。
本發明通式(1)表示之化合物含有不對稱碳時，亦包含光學活性體、消旋體、非對映立體異構體等各種異構體。本發明之化合物成為結晶時，亦包含可形成之各種結晶形(結晶多形)。
本發明通式(1)表示之化合物由於具有神經營養因子類作用，可作為神經營養因子類作用劑使用。本發明之神經營養因子類作用劑可用於預防或治療神經障礙。神經障礙為因神經細胞變性或細胞壞死，導致其機能受損之病理狀態，包含神經變性疾病、精神疾病。神經變性疾病為失智症、阿滋海默症、巴金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓舞蹈症、進行性核上性麻痺(PSP)、糖尿病性神經病變、視神經疾病之青光眼等。精神疾病為憂鬱症(包含雙極性憂鬱症)、不安障礙(神經症)、精神分裂症等。用於憂鬱症時，以往憂鬱症治療劑之三環系抗憂鬱藥、四環系抗憂鬱藥、選擇性血清素回收阻礙藥(SSRI)、血清素/降腎上腺素回收阻礙藥(SNRI)等要表現效果需要至少3至4週，在該其間必需要定期服藥，而本發明之神經營養因子類作用劑比現有之醫藥，更可期待即效性。
本發明之神經營養因子類作用劑可作為脊髓損傷之治療劑或修復劑使用。在交通事故、運動事故、高齡者壓迫性骨折等脊髓受到物理性損害之脊髓損傷無有效之治療法，研究種種經由再生醫療之治療法。根據本發明之神經營養因子類作用劑，將安全性高之不飽和脂肪酸酯作為有效成分體內投予，可期待脊髓損傷之治療或修復。
本發明通式(1)表示之化合物具有預防或減輕因投予抗癌劑引起之副作用之作用，尤其可作為末梢神經障礙之減輕劑使用。本發明中表現末梢神經障礙之抗癌劑為對於尤其是微小血管造成傷害，引起末梢神經障礙之抗癌劑。該等藥劑可列舉太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)等紫杉烷(taxane)系藥劑或長春新鹼(vincristin)、長春花鹼(vinblastin)、長春花鹼醯胺(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)等長春花生物鹼系藥劑。除此之外，作為因神經細胞傷害導致軸索障礙，引起末梢神經障礙之藥劑列舉草酸鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)等鉑製劑。
因該等抗癌劑引起之末梢神經障礙列舉刺痛或如著火般的痛等疼痛、四肢末端麻痺、灼熱感等之知覺異常、對於冷感刺激過敏等之知覺過敏、感覺消失/感覺麻痺或不諧調感等之感覺異常、知覺性運動失調、肌力降低等。作為本發明化合物改善對象之抗癌劑引起之末梢神經障礙為使用一種抗癌劑之單劑療法產生之末梢神經障礙不言而諭，包含將作用機轉不同之複數藥劑組合投予之多劑併用療法、將作用機轉不同之藥劑以使發揮最大有效性的將藥劑組合或在投予方法悉心研究之生化調整(biochemical modulation)之療法發生之末梢神經障礙。
作為本發明醫藥之投予形態並無特別限制，可為經口或非經口中之任何一種投予形態。對應投予形態可作成適當之劑型，可調製成例如注射劑或膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑等經口投予劑，直腸投予劑，油脂性栓劑，水性栓劑等各種製劑。
各種製劑可添加藥理學上容許之通常使用之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、界面活性劑、流動性促進劑等而調製。賦形劑列舉例如乳糖、果糖、葡萄糖、玉米澱粉、山梨糖醇、結晶纖維素等，黏合劑列舉例如甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、明膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等，潤滑劑列舉例如滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化植物油等，崩解劑列舉例如澱粉、褐藻酸鈉、明膠、碳酸鈣、檸檬酸鈣、糊精、碳酸鎂、合成矽酸鎂等，界面活性劑列舉例如月桂基硫酸鈉、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80等，流動性促進劑列舉例如輕質矽酸酐、乾燥氫氧化鋁凝膠、合成矽酸鋁、矽酸鎂等，其他之添加劑列舉糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙二醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硝酸蘇打、磷酸鈉等。
本發明化合物之投予量可考慮用法、病患之年齡、性別、症狀之程度等適當增減，通常成人每日1至1000mg，較好5至300mg，可1日1次或分成數次投予。
[實施例]
接著，列舉實施例對本發明加以說明，惟，本發明不只限於以下之實施例。
實施例1-1
(E)-2-(二甲胺基)乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enoate)[化合物1]之合成
將反式-2-癸烯酸(170mg，1mmol)及N,N-二甲胺基乙醇(90mg，1mmol)溶解於無水二氯甲烷(10mL)，在冰浴中邊攪拌邊加入N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺/鹽酸鹽(211mg，1.1mmol)(西格瑪奧瑞奇(Sigma-Aldrich)公司製造)。在冰浴中攪拌1小時，另在室溫攪拌8小時後將反應液注入稀鹽酸溶液中，用氯仿萃取。將氯仿層濃縮，獲得淡褐色油狀物之目的化合物。
C14H27NO2 MW 242、positive ion HR-FABMS m/z: 242.2118[N+H]+(Calcd for C14H28NO2: 242.2120)、positive ion FABNS m/z: 242[M+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.29(6H,s),2.60(2H,t,J=5.9 Hz),4.23(2H,t,J=5.9 Hz),5.85(1H,dt,J=15.6,1.5 Hz),6.98(1H,dt,J=15.6,6.9 Hz).
實施例1-2
(E)-2-(二甲胺基)乙基　癸-2-烯酸酯[化合物1]之合成(另一方法)
在反式-2-癸烯酸(3.4g，0.02mol)中加入氯化亞硫醯(8mL)，在溫水浴上回流2小時。減壓下蒸餾除去過剩之氯化亞硫醯，獲得2-癸烯酸氯化物。在N,N-二甲胺基乙醇(2.0g，0.022mol)之四氫呋喃溶液(30mL)中加入吡啶1mL)，滴入2-癸烯酸氯化物之四氫呋喃溶液(20mL)中。反應液在溫水浴上回流3小時，減壓下蒸餾除去四氫呋喃，加入水及乙酸乙酯，分配，分取乙酸乙酯層。將乙酸乙酯層水洗，蒸餾除去後用矽膠管柱層析法(展開劑：氯仿)精製，獲得淡褐色油狀物之目的化合物。
光譜值與實施例1-1相同。
實施例2
(E)-3-(二甲胺基)丙基　癸-2-烯酸酯((E)-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enoate)[化合物2]
將反式-2-癸烯酸及3-二甲胺基-1-丙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物.C14H27NO2 MW 255. HREINS m/z：255.2195[M+H]+(Calcd for C14H27NO2：255.2198). EIMS m/z(rel. int.)：255(M+,4),153(4). 1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),1.83(2H,m),2.18(2H,m),2.24(6H,s),2.36(2H,t,J=7.2 Hz),4.16(2H,t,J=6.6 Hz),5.81(1H,dt,J=16.0,1.7 Hz),6.96(1H,dt,J=16.0,7.0 Hz).
實施例3
(E)-1-(二甲胺基)丙烷-2-基　癸-2-烯酸酯((E)-1-(dimethylamino)propan-2-yl dec-2-enoate)[化合物3]
將反式-2-癸烯酸及1-二甲胺基-2-丙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
淡褐色油狀物、C15H30NO2MW 256、positive ion HR-FABMS m/z：256.2284[M+H]+ (calcd for C15H30NO2：256.2277)、positive ion FABMS m/z：256[M+H]+,1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.22(3H,d,J=10.0 Hz),1.25(8H,br s),1.44(2H,m),2.18(2H,m),2.26(6H,s),2.31(1H,dd,J=13.2,5.2 Hz),2.53(1H,dd,J=13.2,7.4 Hz),5.10(1H,m),5.81(1H,dt,J=15.8 Hz),6.95(1H,dt,J=15.8,7.8 Hz).
實施例4
(E)-4-(二甲胺基)丁基　癸-2-烯酸酯((E)-4-(dimethylamino)butyl dec-2-enoate)[化合物4]
將反式-2-癸烯酸及4-二甲胺基-1-丁醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C16H31NO2 MW 269、HREIMS m/z：269.2347[M+H]+(Calcd for C16H31NO2：269.2355)、EIMS m/z(rel. int.)：269(M+,5),116(5)、1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),1.56(2H,m),1.68(2H,m),2.18(2H,m),2.23(6H,s),2.29(2H,t,J=7.6 Hz),4.14(2H,t,J=6.4 Hz),5.80(1H,dt,J=15.8,1.6 Hz),6.96(1H,dt,J=15.8,7.0 Hz).
實施例5
(E)-3-(二甲胺基)-2,2-二甲基丙基　癸-2-烯酸酯((E)-3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl dec-2-enoate)[化合物5]
將反式-2-癸烯酸及3-二甲胺基-2,2-二甲基-1-丙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C17H33NO2 MW 283、HREIMS m/z：283.2506[M+H]+(Calcd for C17H33NO2：283.2511)、EIMS m/z(rel. int.)：283(N+,2),153(2)、1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：0.87(3H,t,J=7.0 Hz),0.90(6H,s),1.28(8H,br s),1.45(2H,m),2.16(2H,s),2.18(2H,m),2.26(6H,s),3.92(2H,s),5.81(1H,dt,J=15.8 Hz),6.94(1H,dt,J=15.8,6.8 Hz).
實施例6
(E)-2-(二乙胺基)乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-(diethylaminc)ethyl dec-2-encate)[化合物6]
將反式-2-癸烯酸及2-(二乙胺基)乙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C16H32NO2 MW 270、positive ion HR-FABMS m/z: 270: 2424[M+H]+ for(Calcd for C16H32NO2: 270.2433)、positive ion FABMS m/z: 270[M+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 0.87(3H,t,J=7.2 Hz),1.04(6H,t,J=7.3 Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.60(4H,q,J=7.3 Hz),2.74(2H,t,J=6.3 Hz),4.20(2H,t,J=6.3 Hz),5.83(1H,dt,J=16.0 Hz),6.97(1H,dt,J=16.0,7.8 Hz).
實施例7
(E)-6-(二甲胺基)己基　癸-2-烯酸酯((E)-6-(dimethylaminc)hexyl dec-2-encate)[化合物7]
將反式-2-癸烯酸及6-二甲胺基-1-己醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H35NO2 MW 297,HR-EIMS(positive ion mode): m/z 298.2761[M+H]+(calcd for C18H35NO2,298.2741),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.29(8H,m),1.33(4H,m),1.44(2H,m),1.51(2H,m),1.68(2H,m),2.19(2H,m),2.27(6H,s),2.33(2H,t,J=7.7 Hz),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),5.81(1H,d,J=15.8 Hz),6.96(1H,dt,J=15.8,7.0 Hz).
實施例8
(E)-2-(異丙硫基)乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-(isopropylthio)ethyl dec-2-enoate)[化合物8]
將反式-2-癸烯酸及2-(異丙硫基)乙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H28O2S MW 272,1H-NMR(500 NHz,CDCl3) δ: 0.88(3H,t,J=6.6 Hz),1.28(8H,m),1.28(6H,d,J=6.6 Hz),1.45(2H,m),2.20(2H,m),2.78(2H,t,J=7.2 Hz),3.00(1H,m),4.27(2H,t,J=7.2 Hz),5.82(1H,d,J=14.6 Hz),6.98(1H,dt,J=14.6,6.8 Hz).
實施例9
(E)-2-甲氧基乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-methoxyethyl dec-2-enoate)[化合物9]
將反式-2-癸烯酸及甲基纖維素作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,c13H24O3MW228,DART-MS: m/z 230 [M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.26-1.31(8H,m),1.43-1.46(2H,m),2.20(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),3.40(3H,s),3.63(2H,m),4.28(2H,m),5.86(1H,d,J=15.8 Hz),7.00(1H,dt,J=15.8,6.9 Hz).
實施例10
(E)-2-乙氧基乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-ethoxylethyl dec-2-enoate)[化合物10]
將反式-2-癸烯酸及乙基纖維素作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C14H26O3 MW 242,HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 243.1961[M+H]+(calcd for c14H27O3,243.1955),1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.21-1.24(3H,m)1.27-1.30(8H,m),1.42-1.46(2H,m),2.17-2.22(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),3.52-3.57(2H,m),3.65-3.67(2H,m),4.27-4.29(2H,m),5.86(1H,d,J=16.1 Hz),7.00(1H,dt,J=16.1,6.9 Hz).
實施例11
(E)-1,3-二乙氧基-2-丙基　癸-2-烯酸酯((E)-1,3-diethoxy-2-propyl dec-2-enoate)[化合物11]
將反式-2-癸烯酸及1,3-二乙氧基-2-丙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C17N32O4 MW 300,HR-ESIMS(positive ion mode): m/z 323.2193(calcd for C17H32O4Na,323.2188),1H-NMR(500 MHz,CDCl3)δ: 0.87(3H,m),1.18(6H,m),1.27(8H,m),1.44(2H,m),2.19(2H,m),3.52(4H,m),3.60(4H,m),5.15(1H,m),5.86(1H,m),6.98(1H,m).
實施例12
(E)-2-(2-(二甲胺基)乙氧基)乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)[化合物12]
將反式-2-癸烯酸及2-(2-(二甲胺基)乙氧基)乙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C16H31NO3MW 285、HREIMS m/z: 285. 2298[M+H]+ for(Calcd for C16H31NO3: 285.2304)、EIMS m/z(rel. int.)：285(M+,2),116(5)、1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.28(8H,br s),1.46(2H,m),2.20(2H,m),2.28(6H,s),2.54(2H,t,J=5.3 Hz),3.61(2H,t,J=5.2 Hz),3.70(2H,t,J=5.2 Hz),4.29(2H,t,J=5.3 Hz),5.85(1H,dt,J=15.8 Hz),7.00(1H,dt,J=15.8 Hz).
實施例13
(E)-2-(2-(二乙胺基)乙氧基)乙基　癸-2-烯酸酯((E)-2-(2-(diethylamino)ethoxy)ethyl dec-2-enoate)[化合物13]
將反式-2-癸烯酸及2-(2-(二乙胺基)乙氧基)乙醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
淡褐色油狀物、C18H35NO3MW 313、HREIMS m/z: 313.2614[M+H]+(Calcd for C13H35NO3: 313.2617)、EIMS m/z(rel. int.)：313(M+,2),298(2)、1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=6.6 Hz),1.03(6H,t,J=7.3 Hz),1.28(8H,br s),1.44(2H,m),2.19(2H,m),2.57(4H,q,J=7.3 Hz),2.66(2H,t,J=6.3 Hz),3.58(2H,t,J=6.3 Hz),3.69(2H,t,J=4.8 Hz),4.28(2H,t,J=4.8 Hz),5.84(1H,dt,J=16.0 Hz),6.99(1H,dt,J=16.0,7.2 Hz).
實施例14
(E)-3-(2-(二乙胺基)乙氧基)丙基　癸-2-烯酸酯((E)-3-(2-(diethylamino)ethoxy)propyl dec-2-enoate)[化合物14]
將反式-2-癸烯酸及3-(2-(二乙胺基)乙氧基)丙烷-1-醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。使用矽膠層析法精製，獲得化合物14。
實施例15
(E)-N-甲基　癸-2-烯醯胺((E)-N-methyl dec-2-enamide)[化合物15]
將反式-2-癸烯酸及甲胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：60-63℃,C11H21NO,EIMS m/z：183(M+)1H-NMR(CDCl3,500 MHz)δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.22-1.33(8H,m),1.40-1.46(2H,m),2.14-2.19(2H,m),2.88(3H,d,J=5.0 Hz),5.41(1H,brs),5.72-5.76(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.3,7.0 Hz).
實施例16
(E)-N-乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-ethyl dec-2-enamide)[化合物16]
將反式-2-癸烯酸及乙胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：38-40℃,C12H23NO,EIMS m/z：197(M+)1H-NMR(CDCl3,500 MHz)δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.17(3H,t,J=7.3 Hz),1.23-1.32(8H,m),1.41-1.46(2H,m),2.14-2.19(2H,m),3.33-3.39(2H,m),5.40(1H,brs),5.71-5.75(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.3,7.1 Hz).
實施例17
(E)-N-丁基　癸-2-烯醯胺((E)-N-butyl dec-2-enamide)[化合物17]
將反式-2-癸烯酸及丁胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：31-32℃,C14H27NO,EIMS m/z：225(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),0.93(3H,t,J=7.4 Hz),1.23-1.32(8H,m),1.32-1.40(2H,m),1.40-1.46(2H,m),1.48-1.54(2H,m),2.14-2.19(2H,m),3.30-3.34(2H,m),5.42(1H,br s),5.72-5.76(1H,m),6.83(1H,dt,J=15.2,7.0 Hz).
實施例18
(E)-N-異丁基　癸-2-烯醯胺((E)-N-isobutyl dec-2-enamide)[化合物18]
將反式-2-癸烯酸及異丁胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：42-45℃,C14H27NO,EIMS m/z：225(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),0.93(6H,d,J=6.7 Hz),1.23-1.32(8H,m),1.41-1.47(2H,m),1.74-1.84(1H,m),2.15-2.19(2H,m),3.14-3.17(2H,m),5.45(1H,brs),5.74-5.77(1H,m),6.84(1H,dt,J=15.2,7.0 Hz).
實施例19
(E)-N-戊基　癸-2-烯醯胺((E)-N-pentyl dec-2-enamide)[化合物19]
將反式-2-癸烯酸及戊胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H29NO MW 239,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 240.2305[M+H]+(calcd for C15H30NO. 240.2322),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.86-0.93(6H,m),1.26-1.33(12H,m),1.41-1.45(2H,m),1.51-1.54(2H,m),2.14-2.19(2H,m),3.29-3.33(2H,m),5.76(1H,d,J=15.2 Hz),6.83(1H,dt,J=15.2,6.9 Hz).
實施例20
(E)-N-異戊基　癸-2-烯醯胺((E)-N-isopentyl dec-2-enamide)[化合物20]
將反式-2-癸烯酸及異戊胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：28-31℃,C15H29NO,EIMS m/z：239(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),0.92(6H,d,J=6.7 Hz),1.23-1.32(8H,m),1.40-1.46(4H,m),1.59-1.67(1H,m),2.14-2.19(2H,m),3.32-3.36(2H,m),5.37(1H,brs),5.71-5.75(1H,m),6.82(1H,dt,J=15.3,7.1 Hz).
實施例21
(E)-N-第三戊基　癸-2-烯醯胺((E)-N-tert-pentyl dec-2-enamide)[化合物21]
將反式-2-癸烯酸及第三戊胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H29NO MW 239,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 240.2311[M+H]+(calcd for C15H30NO,240.2322),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.85(3H,t,J=7.5 Hz),0.87(3H,t,J=6.9 Hz),1.26-1.31(8H,m),1.32(6H,s),1.40-1.45(2H,m),1.74-1.78(2H,m),2.12-2.16(2H,m),5.70(1H,d,J=14.9 Hz),6.95(1H,dt,J=14.9,6.9 Hz).
實施例22
(E)-N-己基　癸-2-烯醯胺((E)-N-hexyl dec-2-enamide)[化合物22]
將反式-2-癸烯酸及己胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,C16H31NO MW253,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 254.2468[M+H]+(calcd for C16H32NO,254.2478),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.86-0.89(6H,m),1.25-1.34(14H,m),1.41-1.45(2H,m),1.49-1.55(2H,m),2.14-2.18(2H,m),3.28-3.32(2H,m),5.76(1H,d,J=15.2 Hz),6.81(1H,dt,J=15.2,6.9 Hz).
實施例23
(E)-N-庚基　癸-2-烯醯胺((E)-N-heptyl dec-2-enamide)[化合物23]
將反式-2-癸烯酸及庚胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末，C17H33NO MW 267,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 268.2627[M+H]+(calcd for C17H34NO,268.2635),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(6H,t,J=6.9 Hz),1.27-1.31(16H,m),1.40-1.45(2H,m),1.49-1.53(2H,m),2.14-2.17(2H,m),3.28-3.32(2H,m),5.76(1H,d,J=14.2 Hz),6.82(1H,dt,J=14.2,6.9 Hz).
實施例24
(E)-N-(庚烷-4-基)　癸-2-烯醯胺((E)-N-(heptan-4-yl)dec-2-enamide)[化合物24]
將反式-2-癸烯酸及4-庚胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C17H33NO MW 267,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 268.2626[M+H]+(calcd for C17H34NO,268.2635),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=7.4 Hz),0.90(6H,t,J=7.4 Hz),1.33(12H,m),1.46(4H,m),1.74(2H,m),2.16(2H,dt,J=6.9 Hz),4.02(1H,br s),5.16(1H,br s),5.74(1H,d,J=14.6 Hz),6.82(1H,dt,J=14.6,6.9 Hz).
實施例25
(E)-N-(辛烷-3-基)　癸-2-烯醯胺((E)-N-(octan-3-yl)dec-2-enamide)[化合物25]
將反式-2-癸烯酸及2-乙基己胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H35NO MW 281,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 282.2778[M+H]+(calcd for C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=7.5 Hz),0.90(6H,t,J=7.5 Hz),1.32(16H,m),1.44(4H,m) 2.16(2H,dt,J=6.9 Hz),3.26(1H,m),5.40(1H,br s),5.75(1H,d,J=14.9 Hz),6.82(1H,dt,J=14.9,6.9 Hz).
實施例26
(E)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)　癸-2-烯醯胺((E)-N-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)dec-2-enamide)[化合物26]
將反式-2-癸烯酸及1,1,3,3-四甲基丁胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物，C18H3sNO MW 281,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 282.2778[M+H]+(calcd for C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500 MHz,cDCl3) δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.00(9H,s),1.28(8H,m),1.43(6H,s),1.67(2H,m),1.78(2H,s),2.14(2H,dt,J=6.9 Hz),5.24(1H,br s),5.66(1H,d,J=14.9 Hz),6.75(1H,dt,J=14.9,6.9 Hz).
實施例27
(E)-N-環己基　癸-2-烯醯胺((E)-N-cyclohexyl dec-2-enamide)[化合物27]
將反式-2-癸烯酸及環己胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
白色粉末,mp：94-96℃,C16H29NO,EIMS m/z：251(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz)δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.09-1.21(3H,m),1.23-1.32(8H,m),1.34-1.46(4H,m),1.59-1.74(3H,m),1.92-1.97(2H,m),2.13-2.18(2H,m),3.80-3.88(1H,m),5.23-5.31(1H,m),5.70-5.73(1H,m),6.81(1H,dt,J=15.3,7.0 Hz).
實施例28
(E)-N-苯基　癸-2-烯醯胺((E)-N-phenyl dec-2-enamide)[化合物28]
將反式-2-癸烯酸及苯胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
黃白色粉末,mp：54-55℃,C16H23NO,EIMS m/z：245(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz)δ：0.89(3H,t,J=7.0 Hz),1.23-1.36(8H,m),1.45-1.51(2H,m),2.21-2.26(2H,m),5.89-5.93(1H,m),7.00(1H,dt,J=15.2,7.1 Hz),7.09-7.15(2H,m),7.33(2H,m),7.53-7.60(2H,m).
實施例29
(E)-N-苯乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-phenethyl dec-2-enamide)[化合物29]
將反式-2-癸烯酸及2-苯基乙烷胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。使用矽膠層析法精製，獲得化合物29。
實施例30
(E)-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)　癸-2-烯醯胺((E)-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)dec-2-enamide)[化合物30]
將反式-2-癸烯酸及1-(2-胺基乙基)吡咯啶作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
淡橙色粉末,mp：56-58℃,C16H30N2O,EIMS m/z(%)：266(M+) 1H-NMR(CDCl3,500 MHz) δ：0.88(3H,t,J=7.0 Hz),1.22-1.32(8H,m),1.41-1.47(2H,m),1.78-1.83(4H,m),2.14-2.18(2H,m),2.53-2.58(4H,m),2.65(2H,t,J=5.9 Hz),3.42-3.46(2H,m),5.78-5.82(1H,m),6.22(1H,brs),6.84(1H,dt,J=15.3,7.0 Hz).
實施例31
(E)-N,N-二乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-diethyl dec-2-enamide)[化合物31]
將反式-2-癸烯酸及二乙胺作為起始原料使用,以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C14H27NO MW 225、EIMS m/z：225(M+,21),196(5),182(5),168(5),153(35),140(6),126(100),100(6),83(6),69(13),58(27).
實施例32
(E)-N,N-二丁基　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-dibutyl dec-2-enamide)[化合物32]
將反式-2-癸烯酸及二丁胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H35NO MM 281,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 282.2780[M+H]+(calcd for C18H36NO,282.2791),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),0.92(3H,t,J=7.4 Hz),0.95(3H,t,J=7.4 Hz),1.32(14H,m),1.45(2H,m),1.54(4H,m),2.19(2H,dt,J=6.9 Hz),3.28(2H,t,J=7.5 Hz),3.36(2H,t,J=7.5 Hz),6.18(1H,d,J=14.9 Hz),6.89(1H,dt,J=14.9,6.9 Hz).
實施例33
(E)-N,N-二戊基　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-dipentyldec-2-enamide)[化合物33]
將反式-2-癸烯酸及二戊胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C20H39NO MW 309,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 310.3097[M+H]+(calcd for C20H40NO,310.3104),1H-NMR(500 MHz，CDCl3) δ：0.85-0.95(9H,m),1.25-1.39(16H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),2.20(2H,m),3.28(2H,m),3.35(2H,m),6.18(1H,d,J=14.9 Hz),6.90(1H,dt,J=14.9,7.3 Hz).
實施例34
(E)-N,N-二己基　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-dihexyldec-2-enamide)[化合物34]
將反式-2-癸烯酸及二己胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C22H43NO MW 337,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 338.3421[M+H]+(calcd for C22H44NO,338.3417),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.89(9H,m),1.23-1.34(20H,m),1.44(2H,m),1.55(4H,m),2.19(2H,m),3.29(2H,t,J=7.4 Hz),3.34(2H,t,J=7.4 Hz),6.18(1H,m),6.90(1H,m).
實施例35
(E)-N-乙基-N-庚基　癸-2-烯醯胺((E)-N-ethyl-N-heptyl doc-2-enamide)[化合物35]
將反式-2-癸烯酸及N-乙基-N-庚胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C19H37NO MW 295 HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 296.2934[M+H]+(calcd for C19H37NO,296.2948),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) H：0.88(6H,m),1.14(1H,t,J=6.9 Hz),1.18(1H,t,J=6.9 Hz),1.23-1.34(17H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),2.19(2H,m),3.27(1H,t,J=7.7 Hz),3.36(2H,m),3.42(1H,m),6.17(1H,d,J=15.3 Hz),6.89(1H,dt,J=15.3,6.7 Hz).
實施例36
(E)-N-2-(二甲肽基)乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(dimethylamino)ethyl dec-2-enamide)[化合物36]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C14H28N2O MW 240、positive ion HR-FABMS m/z：241.2284[M+H]+(Calcd for C14H29N2O：241.2280)、positive ion FABNS：m/z 241[M+H]+,DART-MS m/z：241.2[N+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.8 Hz),1.28(8H,br s),1.43(2H,m),2.14(2H,m),2.23(6H,s),2.43(2H,t,J=5.8 Hz),3.40(2H,t,J=5.8 Hz),5.79(1H,dt,J=15.6 Hz),6.17(1H of NH),6.82(1H,dt,J=15.6,7.2 Hz).
實施例37
(E)-N-2-(二乙胺基)乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(diethylamino)ethyl dec-2-enamide)[化合物37]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二乙基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
無色油狀物、C16H32N2O MW 268、positive ion HR-FABMS m/z：269.2602[M+H]+(Calcd for C16H33N20：269.2593)、positive ion FABMS m/z：269[M+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：0.89(3H,t,J=6.8 Hz),1.01(6H,t,J=7.1 Hz),1.28(8H,br s),1.43(2H,m),2.16(2H,m),2.54(4H,q,J=7.1 Hz),2.56(2H,t,J=7.6 Hz),3.36(2H,t,J=7.6 Hz),5.79(1H,dt,J=15.4 Hz),6.26(1H of NH),6.81(1H,dt,J=15.4,7.6 Hz).
實施例38
(E)-N-3-(二甲胺基)丙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-3-(dimethylamino)propyl dec-2-enamide)[化合物38]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
褐色油狀物、C15H30N2O MW 254、HR-IT-TOFMS m/z：255.2455[M+H]+(Calcd for C15H31N2O：255.2431)、1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz,H-10’),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=6.9 Hz,H-5’),1.69(2H,quin,J=6.3 Hz,H-3),2.16(2H,ddt,J=7.5,7.2,1.5 Hz,H-4’),2.25(6H,s,H-6,7),2.41(2H,t,J=6.3 Hz,H-4),3.40(2H,dt,J=6.3,5.8 Hz,H-2),5.73(1H,dt,J=15.2,1.5 Hz,H-2’),6.77(1H,dt,J=15.2,6.9 Hz,H-3’),6.98(1H,br s,H-1).
實施例39
(E)-N-3-(二乙胺基)丙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(diethylamino)propyl dec-2-enamide)[化合物39]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二乙基丙烷-1,3-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
褐色油狀物、C17H24N2O MW 296、HR-IT-TOFMS m/z：297.2935[M+H]+(Calcd for C17H25N2O：297.2900)、1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz,H-10’),1.05(6H,t,J=7.3 Hz,H-7,9),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=7.1 Hz,H-5’),1.67(2H,quin,J=6.1 Hz,H-3),2.15(2H,dt,J=7.3,7.3 Hz,H-4’),2.53(6H,quin,J=6.7 Hz,H-4,6,8),3.41(2H,dd,J=11.5,5.4 Hz,H-2),5.71(1H,d,J=15.3 Hz,H-2’),6.76(1H,quin,J=7.3 Hz,H-3’),7.59(1H,br s,H-1).
實施例40
(E)-N-2-(二異丙胺基)乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-2-(diisopropylamino)ethyl dec-2-enamide)[化合物40]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二異丙基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
褐色油狀物、C18H36N2O MW 296、HR-IT-TOFMS m/z：297.2935[M+H]+(Calcd for C18H37N2O：297.2935)、1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz,H-10’),1.02(12H,d,J=6.1 Hz,H-6,7,9,10),1.28(8H,m,H-6’-9’),1.43(2H,quin,J=7.3 Hz,H-5’),2.16(2H,ddt,J=6.9,6.9,1.5 Hz,H-4’),2.61(2H,t,J=5.7 Hz,H-3),3.02(2H,sext,J=6.6 Hz,H-5,8),3.29(2H,dd,J=10.7,5.4 Hz,H-2),5.74(1H,d,J=15.3 Hz,H-2’),6.79(1H,quin,J=7.3 Hz,H-3’).
實施例41
(E)-N-2-(二丁胺基)乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(dibutylamino)ethyl dec-2-enamide)[化合物41]
將反式-2-癸烯酸及N,N-二丁基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
褐色油狀物、C20H40N2O MW 324、HR-IT-TOFMS m/z：325.3244[M+H]+(Calcd for C20H41N2O：325.3213)、1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz,H-10’),0.91(6H,t,J=7.3 Hz,H-8,12),1.29(12H,m,H-7,11,6’-9’),1.40(6H,m,H-6,10,5’),2.17(2H,ddt,J=7.1,7.1,1.5 Hz,H-4’),2.42(4H,t,J=7.3 Hz,H-5,9),2.54(2H,t,J=5.7 Hz,H-3),3.34(2H,dd,J=11.5,5.7 Hz,H-2),5,76(1H,dt,J=15.3,1.5 Hz,H-2’),6.16(1H,br s,H-1),6.80(1H,dt,J=6.9 Hz,H-3’).
實施例42
(E)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-甲基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl dec-2-enamide)[化合物42]
將反式-2-癸烯酸及N,N’,N’-三甲基伸乙二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H30N20O MW 254,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 255.2433[M+H]+(calcd for C15H31N20,255.2431),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.27-1.30(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9 Hz),2.20(2H,dt,J=6.9,13.8 Hz),2.28(6H,s),2.49(2H,t,J=7.5 Hz),3.09(3H. s),3.55(2H,t,J=6.9 Hz),6.23(1H,d,J=15.2 Hz),6.89(1H,dt,J=6.9,15.2 Hz).
實施例43
(E)-N-(2-(二甲胺基)乙基)-N-乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)[化合物43]
將反式-2-癸烯酸及N-乙基-N’,N’-二甲基伸乙二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C16H32N20O MW 268,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 269.2597[M+H]+(calcd for C16H33N20,269.2587),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=7.5 Hz),1.19(3H,t,J=6.9 Hz),1.27-1.30(8H,m),1.45(2H,quint,J=7.5 Hz),2.19(2H,dt like q,J=6.9,7.5 Hz),2.32(6H,s),2.54(2H,t,J=7.4 Hz),3.90-3.54(4H,m),6.19(1H,d,J=14.9 Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9 Hz).
實施例44
(E)-N-(2-(二乙胺基)乙基)-N-乙基　癸-2-烯醯胺((E)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-N-ethyl dec-2-enamide)[化合物44]
將反式-2-癸烯酸及N,N’,N’-三乙基伸乙二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H36N20O MW 296,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 297.2912[M+H]+(calcd for C18H37N20,297.2900),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.05(6H,t,J=7.5 Hz),1.20(3H,t,J=7.5 Hz),1.26-1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9 Hz),2.20(2H,dt like q,J=7.5 Hz),2.53-2.64(6H,m),3.37-3.47(4H,m),6.19(1H,d,J=14.9 Hz),6.91(1H,d,J=14.9,7.5 Hz).
實施例45
(E)-N,N-雙(2-(二甲胺基)乙基)　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-bis(dimethylamino)ethyl)dec-2-enamide)[化合物45]
將反式-2-癸烯酸及N-(2-(二甲胺基)乙基)-N’,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H37N30O MW 311,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 312.2997[M+H]+(calcd for C18H38N30,312.3009),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.26-1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9 Hz),2.19(2H,dt like q,J=6.9 Hz),2.28(12H,s),2.46(2H,t,J=7.4 Hz),2.49(2H,t,J=7.5 Hz),3.47(2H,t,J=7.5 Hz),3.51(2H,t,J=7.5 Hz),6.20(1H,d,J=15.2 Hz),6.92(1H,dt,J=6.9,15.2 Hz).
實施例46
(E)-N,N-雙(2-(二乙胺基)乙基)　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-bis(2-(diethylamino)ethyl)dec-2-enamide)[化合物46]
將反式-2-癸烯酸及N-(2-(二乙胺基)乙基)-N’,N’-二乙基乙烷-1,2-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C22H45N30O MW 367,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 368.3640[M+H]+(calcd for C22H46N30,368.3635),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.04(6H,t,J=7.5 Hz),1.04(6H,t,J=7.5 Hz),1.26-1.31(8H,m),1.45(2H,quint,J=6.9 Hz),2.19(2H,dt like q,J=7.6,7.8 Hz),2.53-2.64(8H,m),3.45(4H,t,J=7.5 Hz),3.47(4H,t,J=7.5 Hz),6.23(1H,d,J=14.9 Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9 Hz).
實施例47
(E)-N,N-雙(3-(二甲胺基)丙基)　癸-2-烯醯胺((E)-N,N-bis(3-(dimethylamino)propyl)dec-2-enamide)[化合物47]
將反式-2-癸烯酸及N-(3-(二甲胺基)丙基)-N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C20H41N30O MW 339,HR-ESIMS(positive ion mode)：m/z 340.3301[M+H]+(calcd for C20H42N30,340.3322),1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.22-1.30(8H,m),1.45(2H,q,J=6.9 Hz),1.74(4H,quint,J=7.5 Hz),2.19(2H,dt like q,J=6.9,6.9 Hz),2.22(6H,s),2.25(6H,s),2.27(2H,t,J=6.9 Hz),2.33(2H,t,J=6.9 Hz),3.39(2H,t,J=7.5 Hz),3.40(2H,t,J=7.5 Hz),6.27(1H,d,J=14.9 Hz),6.91(1H,dt,J=6.9,14.9 Hz).
實施例48
(E)-S-戊基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-pentyl dec-2-enathioate)[化合物48]
將反式-2-癸烯酸及1-戊硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H28OS MW 256,DART-MS：m/z 258[M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.89(3H,t,J=6.9 Hz),0.90(3H,t,J=6.9 Hz),1.20-1.40(12H,m),1.46(2H,m),1.60(2H,m),2.18(2H,m),2.93(2H,t,J=6.9 Hz),6.10(1H,d,J=15.5 Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9 Hz).
實施例49
(E)-S-異戊基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-isopentyl dec-2-enathioate)[化合物48]
將反式-2-癸烯酸及異戊基硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H28OS MW 256,DART-MS：m/z 256[M]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=5.7 Hz),0.92(6H,d,J=6.3 Hz),1.28(8H,m),1.47(4H,m),1.66(1H,m),2.18(2H,m),2.93(2H,t,J=7.4 Hz),6.10(1H,d,J=16.3 Hz),6.88(1H,dt,J=16.3,6.9 Hz).
實施例50
(E)-S-己基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-hexyl dec-2-enathioate)[化合物50]
將反式-2-癸烯酸及正己基硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C16H30OS MW 270,DART-MS：m/z 272[M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(6H,t,J=6.9 Hz),1.27-1.31(12H,m),1.38(2H,m),1.45(2H,m),1.60(2H,m),2,17(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),2.93(2H,t,J=7.2 Hz),6.10(1H,d,J=15.5 Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9 Hz).
實施例51
(E)-S-庚基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-heptyl dec-2-enathioate)[化合物51]
將反式-2-癸烯酸及1-庚烷硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C17H32OS MW 284,DART-MS：m/z 286[M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(6H,t,J=6.9 Hz),1.27-1.31(12H,m),1.38(2H,m),1.45(2H,m),1.60(2H,m),2,17(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),2.93(2H,t,J=7.2 Hz),6.10(1H,d,J=15.5 Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9 Hz).
實施例52
(E)-S-癸基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-decyl dec-2-enathioate)[化合物52]
將反式-2-癸烯酸及1-癸烷硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
C20H38OS MW 326,DART-MS：m/z 328[M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(6H,t,J=7.2 Hz),1.26(20H,br s),1.36(2H,m),1.46(2H,m),1.59(2H,tt,J=7.5 Hz),2.18(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),2.93(2H,t,J=7.5 Hz),6.10(1H,d,J=15.5 Hz),6.89(1H,dt,J=15.5,6.9 Hz).
實施例53
(E)-S-環戊基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-cyclopentyl dec-2-enathioate)[化合物53]
將反式-2-癸烯酸及環戊烷硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C15H20OS MW 254,DART-MS：m/z 256[M+2H]+,1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.28(8H,m),1.45(2H,m),1.56(2H,m),1.63(2H,m),1.71(2H,m),2.11(2H,dt,J=7.4,5.7 Hz),2.18(2H,dt,J=7.5,6.9 Hz),3.78(1H,tt,J=7.4 Hz),6.07(1H,d,J=15.5 Hz),6.86(1H,dt,J=15.5,6.9 Hz).
實施例54
(E)-S-苯乙基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-phenethyl dec-2-enathioate)[化合物54]
將反式-2-癸烯酸及2-苯基乙烷硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
油狀物,C18H26OS MW 290,DART-MS：m/z 290[M]+,1H-NMR(500MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.9 Hz),1.29(8H,m)1.46(2H,m),2.18(2H,m),2.89(2H,t,J=7.7 Hz),3.18(2H,t,J=7.7 Hz),6.10(1H,d,J=15.2 Hz),6.98(1H,dt,J=15.2,6.8 Hz).
實施例55
(E)-S-2-(二甲胺基)乙基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-2-(dimethylamino)ethyl dec-2-enathioate)[化合物55]
將反式-2-癸烯酸及2-(二甲胺基)乙烷硫醇作為起始原料使用,以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
淡褐色油狀物、C14H27NOS MW 257、positive ion HR-FABMS m/z：258.1895[M+H]+(Calcd for C14H28NOS：258.1892)、positive ion FABMS m/z：258[M+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=6.4 Hz),1.29(8H,br s),1.45(2H,m),2.19(2H,m),2.34(6H,s),2.59(2H,t,J=7.5 Hz),3.09(2H,t,J=7.5 Hz),6.10(1H,dt,J=15.6 Hz),6.90(1H,dt,J=15.6,7.6 Hz).
實施例56
(E)-S-2-(二乙胺基)乙基　癸-2-烯酸硫醇酯((E)-S-2-(diethylamino)ethyl dec-2-enathioate)[化合物56]
將反式-2-癸烯酸及2-(二乙胺基)乙烷硫醇作為起始原料使用，以與實施例1-1或1-2相同之操作製造目的化合物。
淡褐色油狀物、C16H31NOS MW 285、positive ion HR-FABMS m/z：286.2198[M+H]+(Calcd for C16H32NOS：286.2205)、positive ion FABMS m/z：286[M+H]+、1H-NMR(400 MHz,CDCl3) δ：0.88(3H,t,J=5.6 Hz),1.15(6H,t,J=7.3 Hz),1.28(8H,br s),1.45(2H,m),2.18(2H,m),2.80(4H,q,J=7.3 Hz),2.82(2H,m),3.11(2H,t,J=8.2 Hz) 5.83(1H,dt,J=15.6 Hz),6.89(1H,dt,J=7.8 Hz).
試驗例1(評估MAP激酶之活化(磷酸化))
對於化合物1((E)-2-(二甲胺基)乙基　癸-2-烯酸酯)根據西方免疫墨點法，以如下之操作測定。
將神經細胞從胎仔17日齡之大鼠之大腦皮質分散，將該神經細胞在含有5%胎牛血清之杜畢可改良伊格培養基(DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium))培養1日。在無血清培養基(添加B27supplement Neurobasal，英杰(Invitrogen)(股)公司製造)進行培養液交換，在經聚鳥胺酸塗覆之培養皿以2至4萬個/cm2之密度培養神經細胞。
3日後添加化合物1，繼續培養30分鐘後在冰上用含有將Tris-HCl緩衝液作為基礎之脫磷酸化酵素阻礙劑之液體將細胞回收。將獲得之細胞萃取液之蛋白質濃度用BCA蛋白質分析組合(Protein Assay Kit)(TAKARABIO(股)公司製造)進行定量，將一定量之蛋白質(於MAP激酶測定用為3μg，於磷酸化MAP激酶測定用為5μg)用聚丙烯醯胺凝膠進行電泳。將蛋白質從泳動後之凝膠轉錄到PVDF膜，各個使用1次抗體之抗MAP激酶抗體(細胞訊息傳遞(Cell Signaling)科技公司製造)及抗磷酸化MAP激酶抗體(細胞訊息傳遞科技公司製造)，實施西方免疫墨點。
接著，與2次抗體之鹼性磷酸酶標識抗兔子IgG抗體(Promega(股)公司製造)進行反應，使酵素活性發色，測定MAP激酶及磷酸化MAP激酶。
又，將化合物1溶解於0.1%DMSO，調整濃度為10μg/mL、30μg/mL、100μg/mL、300μg/mL。對照組(Control)為添加0.1%DMSO。
將上述獲得之電泳凝膠之帶濃度用Image J(BioArts(股)公司製造)算出強度，數值化。以對照組MAP激酶之數值除使用化合物1時MAP激酶之數值、以對照組磷酸化MAP激酶之數值除使用化合物1時磷酸化MAP激酶之數值，尋求對於對照組之使用化合物1時MAP激酶之比率，及對於對照組之使用化合物1時磷酸化激酶之比率。
接著，將對於獲得之對照組磷酸化MAP激酶之比率除對於對照組MAP激酶之比率，尋求對於MAP激酶之磷酸化MAP激酶之比率(參照表5)。表1之「MAPK」表示MAP激酶、「pMAPK」表示磷酸化MAP激酶。表5之10、30、100、300表示化合物1之10μg/mL、30μg/mL、100μg/mL、300μg/mL之添加例。
根據表5顯示化合物1與對照組相比，呈現高MAP激酶之活化(磷酸化)。尤其在300μg/mL之投予例，顯示對照組4倍左右之活性，暗示化合物1具有神經營養因子類之作用。
試驗例2(評估MAP激酶之活化(磷酸化))
對於化合物6((E)-2-(二乙胺基)乙基　癸-2-烯酸酯)、化合物13((E)-2-(2-(二乙胺基)乙氧基)乙基癸-2-烯酸酯，經由與試驗例1相同之方法測定MAP激酶及磷酸化MAP激酶。
化合物6及13為將各個溶解於0.1%DMSO，調整使濃度為250μg/mL。對照組(Control)為添加0.1%DMSO。將獲得之電泳凝膠之帶濃度用Image J(BioArts(股)公司製造)以與試驗例1相同之方法算出強度，以對於對照組磷酸化MAP激酶之比率除對於獲得之對照組MAP激酶之比率，尋求對於MAP激酶，磷酸化激酶之比率(參照表6)。
根據表6，化合物6及化合物13顯示比對照組高之MAP激酶活化(磷酸化)，暗示具有神經營養因子類之作用。
試驗例3(評估抑制因壓力負荷伴隨抑鬱症狀之效果)
對於7週齡ddY系雄性老鼠每日強制游泳6分鐘，經過2週負荷，作為壓力負荷，評估抑鬱症狀之抑制效果。
亦即，從壓力負荷開始，每日腹腔內投予100μg/kg體重之溶解於0.1%DMSO之化合物1，測定強制游泳時老鼠之不動時間(n=5)。對照組(control)為在老鼠腹腔內投予磷酸緩衝化生理食鹽水(PBS)2週，測定不動時間(n=4)。
對於未負荷壓力之例亦將化合物1、磷酸緩衝化生理食鹽水(PBS)以與負荷壓力時相同，各個投予。測定從負荷壓力開始第13日之不動時間之結果表示於第1圖。又，顯著差異檢定以two-way ANOVA、Bonferroni test進行。
從第1圖明白表示，於負荷壓力時，化合物1與對照組相比，顯著的縮短不動時間，抑制抑鬱症狀。
試驗例4(評估脊髓損傷修復作用)
製作脊髓損傷模型老鼠，研究化合物1之脊髓損傷修復作用。將化合物1溶解於磷酸緩衝化生理食鹽水(PBS)，在脊髓損傷模型老鼠之腹腔內各個每日1次，以100μg/kg體重投予。對照組將PBS同樣地投予。
(1)脊髓損傷模型老鼠之製作
將7週齡之雌性Wistar系老鼠用戊巴比妥(pentobarbital)(40mg/kg)麻醉，將脊柱露出後切除第9胸椎之椎弓，用銳利之刀將第10胸髓(T10)完全切斷。將背肌、皮膚縫合後確認後腳麻痺，製作脊髓損傷模型老鼠。
(2)運動機能之改善
對於化合物1、PBS之各投予群，用BBB標度(Basso DM. et al、J Neurotrauma12：1-21(1995))每日評估脊髓損傷模型老鼠經過6週之運動機能改善(損傷後為0，非損傷為21)。結果表示於第2圖。又，顯著差異檢定以two-way ANOVA、Bonferroni test進行。
於6週後，化合物1投予群可回復到靜止時用腳背面支撐體重，可左右協調步行(BBBscore之平均值±SE=11.60±2.2(n=6))。又，在化合物1投予群中，亦觀察到提高後腳的動作之個體。如第2圖所示，化合物1對於對照組之PBS為顯著差異，顯著改善運動機能。
試驗例5(使用PC12細胞之評估；免疫染色法)
使用本發明之化合物刺激PC12細胞，以細胞之免疫染色評估MAPK之磷酸化。具體之操作步驟為如下所述。
在24孔盤中放入棒玻璃，用聚L-賴胺酸(Poly-L-lysine)塗覆。將PC12細胞以5萬/洞之細胞密度播種(培養基之量為400μL)。從細胞播種起1日後將培養基更換為含有1%胎牛血清(FBS)、0.06%L-谷胺醯胺(L-glutamine)之DMEM。
將預先以DMSO稀釋之化合物溶解於100μL之培養基。從更換培養基起12至16小時後從各洞除去400μL培養基中之100μL，以添加含有化合物100μL之培養基替代。
添加30分鐘用4%多聚甲醛(PFA)固定10分鐘。將經固定之細胞用tris緩衝化生理食鹽水(TBS)洗淨，加入含有0.3%TritonX之TBS，於37℃保溫30分鐘，用TBS洗淨，用含有3%脫脂牛奶之TBS進行封鎖(blocking)30分鐘(室溫)。
將此用TBS洗淨1次，加入1次抗體(anti-phospho-p42/44 MAPK antibody；細胞訊息傳遞，#9102以TBS稀釋1000倍者)，於4℃進行反應一晚。除去1次抗體，用TBS洗淨3次。接著加入2次抗體(Alexa488 Goat anit-rabbit antibody；英杰(Invitrogen)公司製造；用含有1%Block Ace之TBS稀釋1000倍者)，於室溫進行反應3小時。除去2次抗體，用TBS洗淨後以4%PFA固定1小時。
將此用TBS洗淨，加入赫希斯特(Hoechst)(以TBS稀釋2000倍)，進行核染色、洗淨、封入。
照片攝影及陽性細胞之計數根據以下之操作進行。在All in one顯微鏡(基恩斯(Keyence)(股)公司製造)將pMAPK(綠)之曝光時間作為1/2.8s，在赫希斯特(Hoechst)染色畫面決定適當之場所拍攝照片。每1張玻璃攝影4張照片。
使用Photoshop(Adobe)將具有某一定以上亮度之細胞作為陽性。用赫希斯特(Hoechst 33342，Invitrogen公司製造)將全細胞標識，算出赫希斯特陽性細胞中pMAPK陽性細胞之比率。(參照表7)。
根據表7，在使用PC12細胞之評估，確認本發明化合物具有MAPK磷酸化促進作用(神經營養因子類之作用)。
試驗例6(評估MAP激酶之活化(磷酸化))
對於本發明化合物，以與試驗例1相同之操作，測定MAP激酶之活化。
又，各化合物為溶解於0.1%DMSO，調整濃度為30μg/mL、60μg/mL、125μg/mL、250μg/mL。對照組(Control)為添加0.1%DMSO。
將上述獲得之電泳凝膠之帶濃度用Image J(BioArts(股)公司製造)算出強度，數值化。以對照組之MAP激酶之數值除使用試驗化合物時MAP激酶之數值、以對照組之磷酸化MAP激酶之數值除使用試驗化合物時磷酸化MAP激酶之數值，尋求對於對照組之使用試驗化合物時MAP激酶之比率，及對於對照組之使用試驗化合物時磷酸化激酶之比率。
接著，將對於獲得之對照組磷酸化MAP激酶之比率除對於對照組MAP激酶之比率，尋求對於MAP激酶，磷酸化MAP激酶之比率(參照表8)。
根據表8，本發明化合物與對照組相比，顯示高MAP激酶活化(磷酸化)，暗示具有優越的神經營養因子類之作用。
又，於試驗例1、2及6，使用從大腦皮質培養之神經細胞，於試驗例5使用源自副腎髓質嗜鉻細胞(chromaffin cell)之株化細胞之PC12細胞，於試驗例6為以更接近生體內條件之評估結果。
試驗例7(評估溫和壓力負荷伴隨之抑鬱症狀之抑制效果)
對於7週齡ddY系雄性老鼠(n=8至12)，(A)強制游泳15分鐘後正常飼育2天、(B)在傾斜籠子飼育2天後正常飼育1天、(C)將籠子的被褥弄濕，飼育1天後正常飼育1天、(D)在以180轉/分之速度回轉之籠子飼育1天後正常飼育1天。另，反覆操作(B)至(D)2次，合計經過3週，負荷壓力，作成慢性溫和壓力誘導性憂鬱病模型老鼠。在此之間每日1次，經過3週，經口投予將本發明化合物溶解於含有PBS或DMSO等之PBS溶劑後，經由尾巴懸垂試驗評估抑鬱症狀之抑制效果。亦即，在離老鼠尾巴先端1cm處用手抓住，支撐於離地板10cm之高度，觀察6分鐘，測定成為抑鬱症狀指標之不動時間之長度。又，顯著差異檢定以one-way ANOVA、Tukey之多重比較檢定(Multiple Comparison Test)進行。
上述尾巴懸垂試驗之結果，對照組群(PBS經口投予)之不動時間為103.18±15.96秒，而在本發明化合物55以1500μg/kg用量之投予群之不動時間為63.72±10.13秒，顯示有意義之抑鬱症狀抑制效果。又，在本發明化合物6以1500μg/kg用量之投予群之不動時間為80.67±23.94秒，看到抑鬱症狀之抑制。
試驗例8(評估溫和壓力負荷伴隨之不安症狀之抑制效果)
與上述試驗例7相同，作成慢性溫和壓力誘導性憂鬱病模型老鼠(n=8至12)。在此之間每日1次，經過3週，經口投予將本發明化合物溶解於含有PBS或DMSO等之PBS溶劑後經由高架式十字迷路試驗評估不安症狀之抑制效果。亦即，計測老鼠滯留在高架式十字迷路之開放通道(open arm)之時間及進出開放通道和封閉通道雙方之次數(運動量)。不安症狀越強，滯留在開放通道的時間越短。此時確認根據有無壓力負荷，進出通道之次數不同。又，顯著差異檢定以one-way ANOVA、Tukey之多重比較檢定進行。
交替行動率(%)=交替行動數÷(總通道進入次數-2)×100
上述高架式十字迷路試驗之結果，對照群在開放通道之滯留時間為25.37±4.13秒，在將本發明化合物6以1500 μg/kg用量之投予群在開放通道之滯留時間為53.57±7.00秒，顯示顯著之不安症狀抑制效果。又，在將本發明化合物55以1500μg/kg用量之投予群在開放通道之滯留時間為47.24±7.52，看到不安症狀的抑制。
試驗例9(評估慢性溫和壓力憂鬱病模型老鼠之學習/記憶行動)
與上述試驗例7相同，作成慢性溫和壓力誘導性憂鬱病模型老鼠(n=8至12)。在此之間每日1次，經過3週，經口投予將本發明化合物溶解於含有PBS或DMSO等之PBS溶劑後，經由自發性交替行動試驗(Y-maze test)進行對於學習/記憶行動之評估。亦即，將動物放在Y字迷路之任何一個通道之前端，在迷路內自由探索10分鐘，記錄進入之通道之順序，研究動物在測定時間內進入各通道之數(總通道進入次數)及連續進入不同之3支通道組合之數(交替行動數)。根據下述式算出交替行動率(%)，將自發性交替行動作為短期記憶之指標進行評估。又，顯著差異檢定以one-way ANOVA、Tukey之多重比較檢定進行。
交替行動率(%)=交替行動數÷(總通道進入次數-2)×100
上述自發性交替行動試驗之結果，本發明化合物投予群之交替行動率，於本發明化合物6(300μg/kg)投予群為75.40±3.22%(對照組群之交替行動率為為60.21±2.39%)，於本發明化合物36(1500μg/kg)投予群為71.52±2.50%(對照組群之交替行動率為為61.76±2.01%)，顯示顯著之短期記憶機能之改善效果。
近年來，暗示在慢性之壓力或憂鬱病，若副腎皮質荷爾蒙繼續分泌，則腦內掌管記憶之海馬之細胞壞死，從記憶障礙誘發認知症。本發明化合物由於具有神經營養因子類作用，於上述MAP激酶之活化試驗暗示對於認知症或阿滋海默症等神經變性疾病有用，根據使用動物之本試驗，亦暗示本發明化合物具有學習/記憶能之改善作用。
試驗例10(評估經由投予皮質巢酮抑制抑鬱症狀之效果)
在7週齡雄性老鼠(n=3至5)，將皮質巢酮懸濁於油，每日以20μg/kg/日之用量皮下注射3週。同時，將本發明化合物溶解於含有PBS或DMSO等之PBS溶劑，每日經口投予，投予3週，在1週後、2週後、3週後，與上述試驗例7相同，經由尾巴懸垂試驗評估抑鬱症狀之抑制效果。又，顯著差異檢定以Student’s t-test進行。
上述尾巴懸垂試驗之結果，於2週後之測定，對照組群之不動時間為141.15秒，而本發明化合物之投予群之不動時間，於本發明化合物6(300μg/kg)投予群為60.37秒，於本發明化合物36(300μg/kg)投予群為41.63秒，於本發明化合物55(1500μg/kg)投予群為86.71秒，看到抑制抑鬱症狀。
試驗例11(脊髓損傷修復作用之評估) (1)作成脊髓半切斷障礙模型老鼠及投予被驗藥
將7週齡之雌性Wistar系老鼠(體重120至140g)用戊巴比妥(40mg/kg)麻醉，解開胸椎骨，露出胸髓，用銳利之剃刀在第10胸髓位置切斷左側一半後將肌肉及皮膚縫合，製作脊髓半切斷障礙模型老鼠。
將本發明化合物溶解於含有PBS或DMSO等之PBS溶劑，每日1次，經口投予21日至31日。
(2)運動機能之改善
對於本發明化合物投予群及對照組群(n=3至6)用BBB標度(Basso DM. et al、J Neurotrauma12：1-21(1995))進行脊髓半切斷損傷模型老鼠運動機能改善之評估。亦即，對於老鼠之後腳，關節是否會動、腳是否承擔體重、是否在步行等，將後腳之動作從不動到正常為止分為21點，評估運動機能。又，顯著差異檢定以two-way ANOVA、Bonferroni test進行。
上述運動機能改善試驗之結果，本發明化合物之BBB積分，於本發明化合物6(100μg/kg)投予群9日後為8.3(對照組群9日後之BBB積分：3.5)、於本發明化合物36(500μg/kg)投予群15日後為12.3(對照組群15日後之BBB積分：9.8)及於本發明化合物55(500μg/kg)投予群7日後為5.3、14日後為12.3(對照組群7日後之BBB積分：1.8、14日後之BBB積分：8.5)，顯示顯著之運動機能改善效果。
試驗例12(對於因太平洋紫杉醇(paclitaxel)導致老鼠末梢神經障礙之評估)
研究本發明化合物對於投予抗癌劑之太平洋紫杉醇時產生之副作用之末梢神經障礙，亦即對於因機械性刺激引起之觸摸痛(Allodynia)(以通常不會引起痛之觸覺刺激引起之激痛)等知覺過敏之效果。將本發明化合物作為被驗藥，在老鼠腹腔內投予。進行腳底觸覺敏感度測試(von Frey Test)。
(1)作成太平洋紫杉醇誘發末梢神經障礙之老鼠及被驗藥之投予
使用6週齡之SD雄性老鼠(1群6隻)作為實驗動物，每日合計4次腹腔內投予太平洋紫杉醇(2mg/kg)，作成太平洋紫杉醇誘發末梢神障礙老鼠。被驗藥在太平洋紫杉醇投予開始18至25日後或在20至27日後之間，任何一個都以300μg/kg單次腹腔內投予，實施下述腳底觸覺敏感度測試。
(2)腳底觸覺敏感度測試(von Frey Test)：
在底為鐵絲網之透明壓克力籠中放入上述(1)之老鼠，進行約3分鐘之馴化後測定被驗藥投予前、開始投予1、5及24小時後右後腳對機械刺激之50%反應閾值。
測定以Chaplan人等(Journal of Neuroscience Methods，53卷，1號，第55-63頁，1994年)及Dixon人等(Annual Review of Pharmacology and Toxicology、20卷，第441-462頁，1980年)之方法為基準，使用腳底觸覺敏感度細線(von Frey filament，North Coast Medical公司製造)進行。8條細線[刺激荷重(g)：0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0]中從2.0之細線開始，以細線輕度彎曲之力對於腳底垂直碰觸2至3秒，後腳呈現逃避反應之場合作為陽性反應。又，在除去細線瞬間逃避之場合亦作為陽性反應。呈現陽性反應的場合在1個以下之無反應場合以1個以上強度之細線進行相同之刺激，將反應從陰性變為陽性或從陽性變為陰性之時點作為最初之2反應。之後連續操作4次，經由相同之上-下(up-down)法進行刺激。使用合計6次對於刺激之反應，測定對於機械刺激之50%反應閾值，算出各群之平均值±標準誤差。又，將進行從無陽性反應至15.0g之刺激為止之場合為15.0g，接著陽性反應至0.4g為止之場合為0.25g作為各個之50%反應閾值。對於被驗藥投予1小時後或5小時後50%反應閾值中高的一方之50%反應閾值，將正常閾值作為15，根據下述之式算出50%反應閾值之回復率(%)。上述試驗結果之一例表示於表9。
50%反應閾值之回復率(%)=(被驗藥投予1小時後或5小時後之50%反應閾值-被驗藥投予前之50%反應閾值)÷(正常閾值-被驗藥投予前之50%反應閾值)×100
從表9確認本發明化合物對於投予太平洋紫杉醇引起之知覺過敏具有優越之改善作用，顯示具有因投予抗癌劑引起之副作用之減輕作用。又，本發明化合物在使用鉑製劑之草酸鉑(oxaliplatin)作為抗癌劑時，與使用紫杉醇系之太平洋紫杉醇時相同，確認對於知覺過敏具有優越之改善作用。
[產業上利用之可能性]
從上述之藥理試驗結果明瞭本發明化合物在使用老鼠大腦皮質培養神經細胞或PC12細胞之評估，顯示優越之MAP激酶磷酸化作用(神經營養因子類作用)。又，於動物實驗，經由投予本發明化合物，在使用壓力負荷老鼠之各種試驗，亦顯示抑制抑鬱症狀之作用及改善學習/記憶能之結果。另，在使用脊髓損傷模型老鼠之運動機能試驗，亦顯示顯著之運動機能改善，確認脊髓損傷修復作用。因此，本發明化合物期待作為認知症、阿滋海默症、巴金森病、憂鬱症等之預防或治療劑、脊髓損傷之修復劑，作為醫藥品有用。
本發明化合物在投予抗癌劑太平洋紫杉醇產生之副作用之末梢神經障礙，亦即將因機械性刺激引起之痛覺過敏作為末梢神經障礙之指標實施之試驗中，確認對於末梢神經障礙具有優越之治療效果。因此，本發明化合物作為減輕人類或動物四肢末端麻痺等知覺異常或疼痛等痛覺過敏之因抗癌劑引起之末梢神經系之神經障礙等副作用之藥劑為有效，為有用性極高之藥劑。
第1圖為表示於試驗例3，在強制游泳之壓力負荷後第13日，對照及化合物1投予例之壓力負荷例及在無壓力負荷例之老鼠不動時間之曲線圖。
第2圖為將於試驗例4，在化合物1、磷酸緩衝化生理食鹽水(PBS)之各投予群經過6週，脊髓損傷模型老鼠運動機能之改善以BBB標度(scale)表示之曲線圖。
由於本案的圖為試驗例的曲線圖，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (18)

  1. 一種反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，該衍生物為下述通式(1’)表示者 [式中，Y’表示-NR’-，W’表示W2’，(1)R’為二烷基胺基烷基時，W2’表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，(2)R’為烷基時，W2’表示與R’個別為相同或不同之烷基(惟，R’或W2’之一方為甲基或乙基時，另一方表示甲基或乙基以外之烷基)或(3)R’為氫原子時，W2’表示烷基(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)、環己基或吡咯啶烷基；上述(1)之情形中，二烷基胺基烷基及烷基中之烷基均表示碳數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基；上述(2)之情形中，烷基中之烷基係表示碳數1至10之直鏈狀或支鏈狀之烷基；上述(3)之情形中，烷基中之烷基係表示碳數1至10之直鏈狀或支鏈狀之烷基，吡咯啶烷基中之烷基係表示碳數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為二烷基胺基烷基，W2’為氫原子、烷基或二烷基胺基烷基者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為烷基，W2’為與R’個別為相同或不同之烷基者(惟，R’或W2’之一方為甲基或乙基時，另一方表示甲基或乙基以外之烷基)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽，其中，該R’為氫原子，W2’為烷基(惟，2-甲基丙基及2-甲基丁基除外)、環己基或吡咯啶烷基者。
  5. 一種醫藥，其含有下述通式(1)表示之反式-2-癸烯酸衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分， [式中，Y表示-NR-，W表示W2，(1)R為二烷基胺基烷基時，W2表示氫原子、烷基或二烷基胺基烷基，(2)R為烷基時，W2表示與R個別為相同或不同之烷基(惟，R或W2之一方為甲基或乙基時，另一方表示甲基或乙基以外之烷基)，或(3)R為氫原子時，W2表示烷基、環烷基(惟，環戊基除外)、吡咯啶烷基、苯基或苯基烷基；上述(1)之情形中，二烷基胺基烷基及烷基中之烷基均表示碳數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基； 上述(2)之情形中，烷基中之烷基係表示碳數1至10之直鏈狀或支鏈狀之烷基；上述(3)之情形中，烷基中之烷基係表示碳數1至10之直鏈狀或支鏈狀之烷基，吡咯啶烷基及苯基烷基中之烷基均表示碳數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基，環烷基係表示碳數3至8之環烷基]。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥，其中，該R為二烷基胺基烷基，W2為氫原子、烷基或二烷基胺基烷基者。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥，其中，該R為烷基，W2為與R個別為相同或不同之烷基(惟，R或W2之一方為甲基或乙基時，另一方表示甲基或乙基以外之烷基)者。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥，其中，該R為氫原子，W2為烷基、環烷基(惟，環戊基除外)、吡咯啶烷基、苯基或苯基烷基者。
  9. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項所述之醫藥，其中，該醫藥為神經營養因子類作用劑者。
  10. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項所述之醫藥，其中，該醫藥為神經障礙之預防或治療劑者。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥，其中，該神經障礙為神經變性疾病者。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥，其中，該神經變性疾病為失智症、阿滋海默症、巴金森病、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、亨丁頓舞蹈症、進行性核上性麻 痺(PSP)、糖尿病性神經病變者。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥，其中，該神經障礙為精神疾病者。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中，該精神疾病為憂鬱病者。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其中，該精神疾病為不安障礙(神經症)者。
  16. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項所述之醫藥，其中，該醫藥為脊髓損傷之治療劑或修復劑者。
  17. 如申請專利範圍第5項至第8項中任一項所述之醫藥，其中，該醫藥為因投予抗癌劑引起之副作用之減輕劑者。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥，其中，該因投予抗癌劑引起之副作用為末梢神經障礙者。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012211854A1 (en) * 2011-01-31 2013-08-08 Nagoya Industrial Science Research Institute Prophylactic or therapeutic drug for peripheral neuropathy caused by anticancer agent
WO2012105477A1 (ja) * 2011-01-31 2012-08-09 日本臓器製薬株式会社 鎮痛剤
WO2013161994A1 (ja) * 2012-04-27 2013-10-31 日本臓器製薬株式会社 鎮痛剤
US9428477B2 (en) * 2012-04-27 2016-08-30 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Trans-2-decenoic acid derivative and drug containing same
WO2014142276A1 (ja) * 2013-03-15 2014-09-18 岐阜市 ４－ハイドロパーオキシ－トランス－２－デセン酸誘導体及びこれを含有する医薬
EP2940116B1 (en) * 2014-04-30 2018-10-17 The Procter and Gamble Company Detergent
JP6801704B2 (ja) * 2016-02-15 2020-12-16 小野薬品工業株式会社 ヘキサデセン酸誘導体

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE163006T1 (de) 1993-06-01 1998-02-15 Ono Pharmaceutical Co Pentansäurederivate
JP2003113085A (ja) 1998-04-23 2003-04-18 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子様作用剤
JP2000007568A (ja) 1998-04-23 2000-01-11 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子様作用剤
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
JP2003084542A (ja) 2001-07-05 2003-03-19 Bridgestone Corp 帯電部材及び帯電装置
JP2003261545A (ja) 2001-12-28 2003-09-19 Takeda Chem Ind Ltd 神経栄養因子産生・分泌促進剤
JPWO2003084542A1 (ja) 2002-04-10 2005-08-11 藤沢薬品工業株式会社 神経栄養因子産生促進剤
CN1498620A (zh) * 2002-11-06 2004-05-26 刘亚平 一种含低聚糖组合物
JP2005032535A (ja) 2003-07-11 2005-02-03 Tokuyama Corp 接合体
ATE504295T1 (de) 2003-10-03 2011-04-15 Ono Pharmaceutical Co Nervenregenerationsförderer
DE10351422A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-16 Symrise Gmbh & Co. Kg Verwendung von Alkencarbonsäure-N-alkylamiden als Aromastoffe
NL1027360C2 (nl) * 2004-10-28 2006-05-01 Clea Technologies B V Werkwijze voor de bereiding van vernette enzymaggregaten met verbeterde eigenschappen.
JP2007238441A (ja) * 2004-12-03 2007-09-20 Fuji Chem Ind Co Ltd アスタキサンチンを有効成分とする体脂肪減少用組成物
JP5050195B2 (ja) 2006-02-14 2012-10-17 国立大学法人 岡山大学 神経細胞分化誘導剤
DE102006047619B4 (de) 2006-10-09 2008-11-13 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer Fettsäureamide
JP2009038110A (ja) 2007-07-31 2009-02-19 Dainippon Printing Co Ltd プラズマディスプレイ用電磁波シールド部材及びその製造方法
EP2204172A4 (en) * 2007-09-19 2010-09-22 Inst Nagoya Ind Science Res MEDIUM WITH NEUROTROPHIC FACTOR-SUBSTANTIVE EFFECT
EP2058297B1 (de) * 2007-11-08 2015-05-20 Symrise AG Verwendung von Alkamiden zur Maskierung eines unangenehmen Geschmacks

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