EA018127B1 - Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств - Google Patents

Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств Download PDF

Info

Publication number
EA018127B1
EA018127B1 EA201071098A EA201071098A EA018127B1 EA 018127 B1 EA018127 B1 EA 018127B1 EA 201071098 A EA201071098 A EA 201071098A EA 201071098 A EA201071098 A EA 201071098A EA 018127 B1 EA018127 B1 EA 018127B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
general formula
compounds
tryptophan
Prior art date
Application number
EA201071098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071098A1 (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Дмитрий Сергеевич БЛИНОВ
Владимир Павлович БАЛАШОВ
Татьяна Александровна КРОМОВА
Галина Александровна ЖЕЛТУХИНА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Publication of EA201071098A1 publication Critical patent/EA201071098A1/ru
Publication of EA018127B1 publication Critical patent/EA018127B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I), охарактеризованной в описании изобретения, в качестве противоаритмического средства.

Description

Изобретение относится к медицине и касается применения производных глутаровой кислоты, а именно Ν-ацильных производных аминокислот и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности.
Предшествующий уровень техники
Как известно, в настоящее время широко используемыми в клинической практике антиаритмическими средствами являются пропранолол (анаприлин, обзидан) и амиодарон (кордарон).
Их основными недостатками являются недостаточная эффективность и низкая терапевтическая широта, что проявляется высокой частотой кардиальных и экстракардиальных побочных эффектов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15. Издательство Новая Волна. 2005. С.390-392, 264-266].
Наиболее близким по действию аналогом заявляемых соединений является дикалиевая соль Νсукцинил-О,Ь-триптофана, проявляющая противоишемическое, кардиотоническое и антиаритмическое действие при исследовании [Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. т. 125. № 5. С.544-547].
Недостатком известного соединения является его невысокая антиаритмическая активность при введении внутрь, а также недостаточная широта терапевтического действия.
В связи с указанным выше, актуальным является поиск новых противоаритмических средств, способных проявлять высокую противоаритмическую активность при введении внутрь и имеющих большую эффективность при лечении нарушений сердечного ритма.
В публикации международной заявки \νϋ 99/01103 описано противоаллергическое и гиполипидемическое действие Ν-ацильных производных биогенных аминов, например, глутарилгистамина.
Ν-ацильные производные аминокислот гистидина и триптофана раскрыты в публикации международной заявки νθ 2006/135280, где описано их применение в качестве противоаллергических и липидрегулирующих средств.
В публикации заявки ВИ 2005118635 описаны Ν-ацильные производные аминокислот, которые обладают противоаллергическим, противовоспалительным и гиполипидемическим действием и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита, поллинозов, сезонного ринита, круглогодичного ринита, атопического дерматита, псориаза, крапивницы, аллергических (в том числе анафилактических) реакций на укусы насекомых и лекарственные препараты, холодовой аллергии, аллергического конъюнктивита, хронических обструктивных заболеваний легких, а именно хронического обструктивного бронхита, эмфиземы, облитерирующего бронхита, муковисцидоза, а также заболеваний, связанных с нарушениями липидного обмена, таких как атеросклероз, ожирение, ишемическая болезнь сердца и головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые из Ν-ацильных производных аминокислот обладают противоаритмическим действием и могут быть эффективно использованы при терапии нарушений сердечного ритма.
Целью настоящего изобретения является применение производных глутаровой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I)
НООС-(СН2)з-СО-НН-СН-й2 (I) сн2
К1 где
1С = СООН, -СООСН3, -СООС2Н5, Н, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмического средства.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающему противоаритмическим действием, содержащим эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а также если требуется фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения аритмии, включающий введение эффек
- 1 018127 тивного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Детальное описание изобретения
Соединения общей формулы (I) представлены в табл. 1.
Таблица 1
Соединение № соединения Κι к2
СООН НООС-(СН2)з-СО-ЫН-СН-СН2 1---АА, ГЛ 3 П СО -СООН
НООС-(СН2)з-СО-МН-СН-СН2-г---N СООН 11 ΝΗ III -соон
НООС-(СН2)з-СО-1Ш-СН2-СН2-|у---N ΝΗ^ IV н
СООС2Н5 НООС-(СН2)з-СОАН-СН-СН2 по ΝΗ V -СООС2Н5
СООС2Н5 НООС-(СН2)гСО-Ь1Н-СН-СН2-[р---N ΝΗ^ VI -СООС2Н5
НООС-(СН2Ь-СО-Ь1Н-СН-СН2-г---N СООСНз 1! У ΝΗ VII -СООСНз
СООСНз НООС-(СН2)3-СО-ЫН-СН-СН2 к—ЛЛ VIII со -СООСНз
Н00С-(СН2)5-С0-ИН-СН2-СН2-^А IX о Н
НООС-(СН2)3-СО-ЫН-СН2-СН2-# Ч Ν=/ X -о Ν=/ Н
НООС<СН2)з-СО-КН-СН2-СН2 „„„ 1 /А·/ XI АГ н
НООС-(СН2)з-СО-НН-СН2-СН2-г---N 1 СНз XII Т--Ν гэ СНз н
НООС-(СН2)3-СО-НН-СН2-СН, те ΧΙΠ н
НООС-(СН2)з-СО-МН-СН2-СН2 ОСН2С„1Ц Гл Ф XIV ^;г,.,ОС||2С(|Н3 ТО У мн Ύ н
НООС-(СН2)з-СО-ИН-СН2-СН2 он XV /^ои Гл I ΝΉΆ^ н
НООС-(СН2)з-СО-ЬШ-СН2-СН2- Г \> XVI -л/ н
А НООС-(СН2)з-СОНН-СН2-СН2 1 СНз XVII А СНз н
- 2 018127
НООС-(СН2)з-СО->Ш-СН2-СН2-1/^\> XVIII -о н
НООС-ССНгЬ-СО^Н-СНг-СНг-Н^ XI Ό н
НООС-(СН2)3-СО^Н-СН2-СН2 5 XX и н
НООС-(СН2)3-СО-КН-СН2-СН2-Г|----Ν-СНз XXI и..... н
о НООС-(СН2)з-СО^Н-СН-СН2 * соон XXII о н
Соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, как описано в КИ 2005118635, путем добавления ангидрида глутаровой или янтарной кислоты в несмешивающемся с водой органическом растворителе к водному раствору аминокислоты общей формулы:
МНг-СН-СООН
СН2
I Ё.1 где К1 представляет
Оч-сн,
Данный способ позволяет использовать избыток ацилирующего агента, достичь полного ацилирования α-аминогруппы аминокислоты и выхода целевого продукта около 70%. Для поддержания необходимого рН используют органическое основание - пиридин, который не гидролизует ангидрид, и, кроме того, как известно, является катализатором ацилирования. Использование пиридина позволяет избежать загрязнения конечного продукта неорганическими солями, которые вместе с продуктом реакции остаются в водном слое. Использованные подходы позволяют упростить отделение целевого продукта от непрореагировавших ангидрида и соответствующей аминокислоты и выделять целевой продукт простой кристаллизацией.
Соединения общей формулы (I) могут быть также получены в виде фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния, гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе.
Соединения общей формулы (I) обладают противоаритмической активностью и могут быть использованы для лечения аритмии.
Соединения общей формулы (I) вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Для лечения аритмии соединения общей формулы I могут быть введены перорально и внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,05 до 5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми
- 3 018127 носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, а также от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений общей формулы (I) в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Детальное исследование фармакологической активности соединений общей формулы (I) представлено в нижеследующих примерах.
Результаты исследования фармакологической активности соединений общей формулы (I).
Пример 1. Антиаритмическая активность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли Νсукцинил-О,Ь-триптофана, а также их влияние на летальность при адреналиновой аритмии у мышей.
Адреналиновые нарушения ритма сердца воспроизводились на беспородных белых лабораторных мышах обоего пола весом 18-22 г. Экспериментальную аритмию у животных вызывали по методу, описанному в источнике Мооге Ε.Ν., 8реат ТЕ. Аеи1е аи1ша1 шобеП £от Изе 81ибу о£ аиНатгйуШшк бгидк £от 111е ртеуеийои о£ киббеи согопагу беа!й.// С1ш. Рйатшасо1. АпИатгйу1йш1с Тйетару. №\\-Уогк. 1984. С 31-46.
Результаты сравнительного тестирования заявляемых соединений и дикалиевой соли Ν-сукцинилΌ,Ε-триптофана приведены в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли Ν-сукцинил-О.Ьтриптофана при адреналиновой интоксикации у мышей
№ п/п Условия опыта, доза (мг/кг) Количество животных Продолжительность жизни (мин)
в опыте С желудочковой аритмией с Αν блокадой погибших
1 Контроль 14 14 (100%) 14 (100%) 14 (100%) 15±2
2 Пропранолол (0,1) 14 4* (29%) 5* (36%) 12 (86%) 2О±4
Пропранолол (0,5) 14 7* (50%) 4* (29%) 11 (79%) 23±4*
3 Дикалиевая соль Νсукцинил-Р,!.триптофана (0,05) 14 6* (43%) 6* (43%) 14 (100%) 16±4
4 Дикалиевая соль Νсукцинил-О.Ьтриптофана (0,5) 14 6* (43%) 8 (57%) 14 (100%) 16±4
- 4 018127
5 Соединение III (0,05) 14 6* (43%) 4* (29%) 12 (86%) 32±7*
6 Соединение III (0,5) 14 4* (29%) 3* (21%) 11 (79%) 33±5*
7 Моно-натриевая соль соединения 11 0,5 мг/кг 14 0* (0%) 5* (36%) 7* (50%) 19+2,8
8 Моно-натриевая соль соединения II 0,05 мг/кг 14 0* (0%) 0* (0%) 7* (50%) 22±3,4
9 Соединение IV, 0,5 мг/кг 14 2* (14%) 4* (29%) 14 (100%) 18±0,8
10 Соединение IV, 0,05 мг/кг 14 4* (29%) 3* (21%) 11 (79%) 24±3*
11 Соединение II, 0,5 мг/кг 14 0* (0%) 4· (29%) 7* (50%) 19±2,8
12 Соединение II, 0,05 мг/кг 14 0* (0%) 0* (0%) 7* (50%) 22±3,4
13 Моно-натриевая соль соединения XIII, 0,5 мг/кг 14 3* (21%) 4* (29%) 5* (36%) 28±9*
14 Моно-натриевая соль соединения XIII, 0,05 мг/кг 14 5* (36%) 6* (43%) 6* (43%) 17±4
15 Соединение X, 0,5 мг/кг 10 3* (30%) 6 (60%) 7* (70%) 27±6*
16 Соединение X, 0,05 мг/кг 10 6* (60%) 7 (70%) 7* (70%) 13±4
17 Соединение IX, 0,5 мг/кг 10 2* (20%) 5 (50%) 6* (60%) 32±4*
18 Соединение IX, 0,05 мг/кг 10 7 (70%) 10 (100%) 8 (80%) 21±6
Примечание: * - различия при сравнении с контролем достоверны при р<0,05; АУ - атриовентрикулярная.
Результаты тестирования
Соединения общей формулы (I), вводимые внутрь в дозах 0,05 и 0,5 мг/кг, оказывали выраженный противоаритмический эффект: препятствовали развитию блокад проведения и эпизодов желудочковой тахикардии. При этом вещества имели ряд особенностей влияния на показатели смертности подопытных животных. Соединение №-глутарил-Ь-гистидин (0,05 и 0,5 мг/кг), а также глутарилгистамин (в дозе 0,05 мг/кг) эффективно увеличивали продолжительность жизни подопытных животных, а соединение мононатриевая соль №-глутарил-Ь-триптофана (0,05 и 0,5 мг/кг) статистически достоверно уменьшало летальность подопытных животных. Низкая летальность при введении соединения моно-натриевой соли Να-глутарил-Ь-триптофана сочеталась с устранением желудочковых эктопических комплексов у всех подопытных животных.
Таким образом, по силе противоаритмического действия соединения общей формулы (I) превосходят дикалиевую соль №сукцинил-О,Ь-триптофана, также вводимую внутрь. В отличие от дикалиевой соли №сукцинил-П,Ь-триптофана, соединения общей формулы (I) достоверно увеличивают продолжительность жизни и снижают частоту летальных исходов при введении внутрь в исследуемых дозах.
Пример 2. Активность соединения III (№-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевой соли Ν-сукцинилП,Ь-триптофана на модели аконитиновой аритмии у мышей.
Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) [Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ. Под ред. В.П. Фисенко. - М. 2 000. С. 210]. Нитрат акони
- 5 018127 тина вводили животным в дозе 50 мкг/кг внутривенно.
Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемых соединений и дикалиевой соли Ы-сукцинил-О,Ь-триптофана. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса (ААИ), определяемого как отношение ЬИ50 при пероральном способе введения к ЭД50 на аконитиновой модели аритмий. Результаты расчетов представлены в табл. 3.
Таблица 3. Эффективные дозы, ЬИ50, ААИ для соединения III (Να-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевой соли Ν-сукцинил-О.Й-триптофана. рассчитанные на аконитиновой модели аритмий у мышей
Испытуемый препарат Способ введения ЭДьс, мг/кг ЬО5О, мг/кг (рег/оз мыши) ААИ (Ь05о/ЭД5о)
Дикалиевая соль Νсукцинил-ϋ, Ьтриптофана рег/оз Нет* Н.д. -
Соединение III рег/оз 0,185+0,083 4500 24324
Примечание: * ЭД50 не определена, т.к. в интервале доз 0,05-5 мг/кг аритмии развиваются у 71100% подопытных животных, а при в дозе 50 мг/кг 50% животных погибают после введения вещества.
Проведенный эксперимент показывает, что соединение III (№-глутарил-Ь-гистидин) при введении внутрь эффективно предотвращает предсердно-желудочковую аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение ЭД50, рассчитанной для соединения III (№-глутарил-Ьгистидин), показывает, что соединение III (№-глутарил-Ь-гистидин) обладает большей широтой терапевтического действия, чем дикалиевая соль №сукцинил-О,Ь-триптофана, что свидетельствует о большей безопасности первого при эквивалентной активности.
Пример 3. Изучение влияния соединения III (№-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевой соли Νсукцинил-Э,Ь-триптофана на течение ранних окклюзионных аритмий у кошек.
В настоящее время для оценки эффективности терапии в условиях транзиторного ишемического аритмогенеза используется метод, описанный Сторожук Б. Г. [Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек. Фармакол. и токсикол. 1985. № 3. С.47-49].
Результаты изучения соединения III (№-глутарил-Ь-гистидина), дикалиевой соли №сукцинил-Э,Ьтриптофана и классических антиаритмиков представлены в табл. 4.
Таблица 4. Противоаритмическая активность соединения III (№-глутарил-Ь-гистидина), препаратов сравнения и дикалиевой соли №сукцинил-О,Ь-триптофана на модели окклюзионных аритмий у кошек.
№ п/п. Исследуемое вещество или препарат, доза (мг/кг) η Количество животных с желудочковой аритмией Время возникновения аритмии, мин Погибло животных в группе
1 Контроль 31 23 (74¾) 18±5 7 (23%)
2 Пропранолол (1,0) 7 2 (28%)* 24±1 0
3 Кордарон (1,0) 10 4 (40%)* 21 + 6 0
6 Дикалиевая соль Νсукцинилϋ,Βтриптофана (0,05) 6 3 (50%) 19+3 0
7 Дикалиевая соль Νсукцинилϋ, Ьтриптофана (0,5) 6 1 (17%)* 21 0
8 Соединение III (0,05) 8 2 (25%)* 18±2 0
9 Соединение III (0,5) 6 1 (17%)* 18 0
10 Соединение II (0,05) 7 6 (86%) 17+2 1 (14%)
11 Соединение II (0,5) 7 2 (29%)* 17-20 0
Примечание: * - отличия от соответствующего показателя в контроле достоверны при р<0,05.
- 6 018127
Соединения вводили внутривенно в дозах: соединение III (Να-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевая соль №сукцинил-О,Ь-триптофана - 0,05 и 0,5 мг/кг, кордарон и пропранолол - 1,0 мг/кг.
В контроле перевязка коронарной артерии у кошек сопровождалась развитием желудочковых аритмий в 74% опытов. Дикалиевая соль №сукцинил-Э,Ь-триптофана не продемонстрировала достоверного противоаритмического эффекта при введении в дозе 0,05 мг/кг, в то время как соединение III (Ναглутарил-Ь-гистидин) при внутривенном введении в указанной дозе обладало достоверной активностью. В дозе 0,5 мг/кг соединение III (Να-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевая соль Ν-сукцинил-Ь.Ьтриптофана обнаружили сходную терапевтическую активность.
Представленные данные свидетельствуют, что в условиях моделирования острого окклюзионного повреждения миокарда у кошек соединение III (Ν''-глутарил-Ь-гистидин) при профилактическом внутривенном введении эффективнее в более широком диапазоне доз, чем дикалиевая соль №сукцинил-Э,Ьтриптофана.
Соединение III (Ν''-глутарил-Ь-гистидин) и дикалиевая соль №сукцинил-О,Ь-триптофана предотвращали экспериментальную летальность животных на данной модели, в контроле составлявшую 23%.
Таким образом, исследование соединений общей формулы (I) на разных моделях при пероральном и внутривенном введении позволяет повышать эффективность и безопасность проведения противоаритмической терапии. Преимуществом заявляемых соединений является большая широта терапевтического действия.
Примеры лекарственных форм
А. Таблетированная форма.
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Соединение, соответствующее общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль 1-150 мг
Крахмал картофельный 20-50 мг
Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая. В. Раствор для инъекций.
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение, соответствующее общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль 0,2-20 мг
Вода для инъекций 2 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения общей формулы (I)
    НООС-(СН2)3-СО-ИН-СН-К2 (I) сн2 к, где ,_______. ΐ-------Ν-СНз
    Ό-ανυ ;
    1Ь = СООН, -СООСНз, -СООС2Н5, Н, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противоаритмического средства.
  2. 2. Применение соединения общей формулы (I)
    - 7 018127 где ____ η-----Ν-СНз
    ΌΌΟΛ ;
    1С = СООН, -СООСНз, -СООС2Н5, Н, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего противоаритмической активностью.
  3. 3. Способ лечения аритмии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)
    НООС-(СН2)3-СО-МН-СН-К2 (I)
    СН2
    Κι где ,__________ -П-----Ν-СНэ
    -ОаА
    12 = СООН, -СООСНз, -СООС2Н5, Н, или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201071098A 2008-03-19 2009-03-18 Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств EA018127B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008110644/15A RU2373934C1 (ru) 2008-03-19 2008-03-19 Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств
PCT/RU2009/000133 WO2009116896A1 (ru) 2008-03-19 2009-03-18 Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071098A1 EA201071098A1 (ru) 2011-02-28
EA018127B1 true EA018127B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=41091132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071098A EA018127B1 (ru) 2008-03-19 2009-03-18 Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20110224213A1 (ru)
EA (1) EA018127B1 (ru)
RU (1) RU2373934C1 (ru)
UA (1) UA104420C2 (ru)
WO (1) WO2009116896A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015137846A1 (ru) * 2014-03-12 2015-09-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы их получения и применение

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103382179A (zh) * 2013-06-05 2013-11-06 四川百利药业有限责任公司 英加韦林的多晶型物及其制备方法
RU2546002C1 (ru) * 2014-01-20 2015-04-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения
JP6317824B2 (ja) * 2014-04-03 2018-04-25 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． メラトニンの高感度検出
CN105435233B (zh) * 2014-08-06 2018-05-01 江苏正大丰海制药有限公司 一种英加韦林的药物组合物
RU2665638C1 (ru) * 2017-05-24 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN113861096B (zh) * 2021-10-19 2023-07-18 中国农业大学 含吲哚结构的化合物、其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1206275A1 (ru) * 1982-10-25 1986-01-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Динатриева соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты,обладающа антиаритмической активностью
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
RU2005118635A (ru) * 2005-06-15 2006-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" (Ru) N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1206275A1 (ru) * 1982-10-25 1986-01-23 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср Динатриева соль 2-(2,6-диметил-3,5-диэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин-4-карбоксамидо)глутаровой кислоты,обладающа антиаритмической активностью
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
RU2005118635A (ru) * 2005-06-15 2006-11-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" (Ru) N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015137846A1 (ru) * 2014-03-12 2015-09-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы их получения и применение
CN106459144A (zh) * 2014-03-12 2017-02-22 制药有限责任公司 酰胺化合物及其产生方法和用途
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
EA035439B1 (ru) * 2014-03-12 2020-06-15 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
EA035545B1 (ru) * 2014-03-12 2020-07-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009116896A1 (ru) 2009-09-24
US20130324540A1 (en) 2013-12-05
UA104420C2 (ru) 2014-02-10
RU2373934C1 (ru) 2009-11-27
US8912185B2 (en) 2014-12-16
US20110224213A1 (en) 2011-09-15
RU2008110644A (ru) 2009-09-27
EA201071098A1 (ru) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018127B1 (ru) Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств
CN104803986A (zh) 坏死性凋亡的小分子抑制剂
US5977161A (en) Kappa-opiate agonists effective in the treatment of postoperative ileus
WO2020107500A1 (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
JPH01190688A (ja) ピロリチジン化合物およびその用途
JP2701933B2 (ja) ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物
US3726980A (en) Pharmaceutical preparations containing anilides of quinuclidine-2-and quinuc lidine-3-carboxylic acid and methods for using them
EP0293899B1 (en) Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase
RU2105554C1 (ru) N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-n-аллилморфолиний бромид, проявляющий противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения
US20020151734A1 (en) 12-HETrE analogs and methods of use thereof
CN113387909B (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
JPS62242669A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤のエステルプロドラツグ
US4075215A (en) Thieno-pyridine derivatives
JPS5842191B2 (ja) コウエンシヨウセイノジヒドロフランカン マタハ ジヒドロピランカンガンユウアリ−ルアルカンサンノ セイゾウホウ
JPH05331129A (ja) カフェー酸誘導体及びそれを含む医薬組成物
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
JPS6121234B2 (ru)
KR20050110681A (ko) 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제
JPWO2003024950A1 (ja) クマリン誘導体
WO2023134732A1 (en) Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids
JPH0248569A (ja) １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール
US5066679A (en) Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase
JPH045286A (ja) ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン
RU2617428C2 (ru) Производные 5-бромникотиновой кислоты, обладающие антиаритмической активностью
US3864487A (en) Antiarhythmic pharmaceutical preparation containing ethyl 10-{60 -morpholylpropionyl) phenthiazine-2-carbamate hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ RU