CN105435233B

CN105435233B - 一种英加韦林的药物组合物

Info

Publication number: CN105435233B
Application number: CN201410385563.7A
Authority: CN
Inventors: 丁叶春; 袁晓远; 赵亚楠
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-08-06
Filing date: 2014-08-06
Publication date: 2018-05-01
Anticipated expiration: 2034-08-06
Also published as: CN105435233A

Abstract

本发明涉及具有活性成分英加韦林的药物组合物，其包含治疗有效量的英加韦林及填充剂和润滑剂。本发明的固体药物组合物制备成药囊后具有稳定的优良效果。

Description

一种英加韦林的药物组合物

技术领域

本发明主要涉及一种英加韦林药物组合物。

背景技术

英加韦林(Ingavirin)，化学名为：5-{[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}-5-羰基戊酸；分子式为：C₁₀H₁₅N₃O₃；化学结构式为：

英加韦林是俄罗斯军事病毒学家、首席治疗学家亚历山大院士的团队研究开发，由俄国最大的制药公司之一Valenta公司推出上市的新型抗病毒产品，其对流行性感冒(H3N2亚型、甲型H1N1流感、H5N1)、B型病毒、腺病毒具有较高抗病毒疗效。其作用机制是抑制病毒核复制阶段，与现在的抗病毒药物作用机制不同，英加韦林抑制新合成的病毒NP蛋白从细胞质到细胞核的迁移，这是病毒感染宿主的重要阶段。

英加韦林目前尚未在我国上市，亦无进口注册申请，仅有四川百利药业有限责任公司于2012年1月提出胶囊剂的注册申请。

申请号为WO9901103的专利申请中首次提到了英加韦林及其药物组合物，主要包括片剂、胶囊剂、喷雾剂、栓剂、软膏及注射剂，其中其胶囊剂包括英加韦林1～35mg、氧化镁50mg、淀粉100～200mg，之后将以上混合物151～285mg引入固体明胶胶囊中；申请号为WO2010134851的专利申请提到了其胶囊制剂，包括英加韦林90mg以及辅料乳糖、马铃薯淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

目前市场上销售的英加韦林为胶囊制剂，采用英加韦林与药用辅料乳糖、马铃薯淀粉、胶体二氧化硅及硬脂酸镁制备而成。

胶囊是医药领域应用广泛的口服固体剂型之一，由于药物是以粉末或颗粒状态直接填充于囊壳中了，不受压力等因素的影响，因此在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，具有较高的生物利用度。

研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的稳定性、溶出速度将达不到预期效果，且还会给其规模生产造成困难，如现有技术的胶囊剂中采用乳糖、马铃薯淀粉、胶体二氧化硅及硬脂酸镁作为辅料制备英加韦林胶囊，但我们对原研处方的制剂工艺进行研究发现，用马铃薯淀粉浆作为粘合剂由于其粘性的不稳定及不容易渗透进物料内部，批次间的颗粒有较大的差异，而且由于淀粉浆的不易渗透性所制成的颗粒粒度差异会更大，可能会导致灌装过程中的分层。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种稳定性提高且实际生产中操作简便、成本降低的固体英加韦林药物组合物。本发明主要使用甘露醇代替现有技术中的乳糖和马铃薯淀粉，同时进一步研究各辅料的比例，从而提供一种稳定性提高且更适于实际生产的英加韦林固体制剂。

本发明提供了一种药物组合物，其中所述组合物中英加韦林与甘露醇的重量比为3:1～1:3。

进一步地，本发明的药物组合物中英加韦林与甘露醇的重量比为1:1～1:1.5。

进一步地，本发明的药物组合物中英加韦林含量为45～180mg，进一步地英加韦林含量优选为90mg。

进一步地，本发明的药物组合物中还可以含有润滑剂。润滑剂的含量为英加韦林与甘露醇重量之和的1％～2％。所述润滑剂优选硬脂酸镁和/或微粉硅胶。药物组合物中同时含有硬脂酸镁和微粉硅胶时，硬脂酸镁与微粉硅胶的重量比为10:1～1:10，优选为2:1～1:2，进一步优选为1:1。

进一步地，本发明的药物组合物包含下列重量配比的成分：

英加韦林 45～180mg

甘露醇 30～270mg

润滑剂 2～8mg。

进一步地，本发明的药物组合物包含下列重量配比的成分：

成分	组方1	组方2	组方3	组方4
					英加韦林	90mg	90mg	90mg	90mg
甘露醇	30mg	90mg	125.6mg	270mg
					微粉硅胶	1.2mg	1.8mg	2.2mg	3.6mg
硬脂酸镁	1.2mg	1.8mg	2.2mg	3.6mg

进一步地，本发明的药物组合物的制剂形式优选为胶囊。

本发明药物组合物的制备可以使用“湿法”和“干法”造粒。使用“湿法”造粒时该方法时，混合干燥的英加韦林及辅料，从润湿的固体形成团块或颗粒，继续进行湿法造粒过程直到获得所需的均一粒径，并对经过造粒的产品进行干燥；使用“干法”造粒时将英加韦林与甘露醇置于湿法制粒机中混合均匀；将混匀后的物料压制成片，将压好的片置于摇摆制粒机中以24目筛整粒，整粒后的颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁一起在三维运动混合机中混合，灌装胶囊。

本发明的处方相对原研产品更简单，不但剔除了性质不稳定的淀粉辅料，而且以甘露醇作为填充剂也较乳糖在配伍方面更为稳定，以本发明处方制备的颗粒其稳定性更好，更适合工业化的生产。

具体实施方式

具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。

实施例1、原辅料的相容性试验

根据《化学药物制剂研究技术指导原则》稀释剂相容性研究放样主药与辅料按1:5混合:

样品编号	1	2	3	4
					英加韦林	0.1	0.1	0.1	0.1
乳糖		0.5
					甘露醇			0.5
微晶纤维素				0.5

通过原辅料的相容性试验，对辅料进行筛选：

表1 原辅料0天相容性试验

表2 相对湿度为92.5％原辅料10天相容性试验

对比表1和表2可以得出：高湿环境中样品2、3、4总杂分别是样品1的2.4、1.4和3.2倍，是0天2、3、4样品的3、1.75、8倍；单杂方面样品2、3、4对比样品1多了8.8min、 21.6min、22.7min的三个杂质峰，除去21.6min、22.7min两个杂质峰刚达到检测限，样品2、4均有8.8min两个相对较大的杂质峰，而样品3无此杂质峰。因此对比样品2和4，样品3在高湿环境下有显著优势。

表3 温度为60℃原辅料10天相容性试验

对比表1和表3可以得出：60℃的高温环境中，样品2、3、4总杂分别为样品1的0.2、0.6和0.6倍，为0天2、3、4样品的0.25、0.75和1.5倍；单杂方面各个样品杂质峰与样品1相比均为增多。

表4 光照10日原辅料相容性试验

对比表1及表4得知：光照环境中，样品2、3、4总杂分别为样品1的0.5、0.5及0.875倍，为0天2、3、4样品的1、1及3.5倍；单杂方面个样品杂质峰与样品1相比均未增多，因此在光照环境中样品2、3相对有优势。

综合以上数据得知：高湿环境下，选用甘露醇时的总杂含量(0.07％)较乳糖(0.12％)和微晶纤维素(0.16％)相比具有显著的降低，且单杂方面未出现乳糖和微晶纤维素8.8min两个较大的杂质峰；高温环境下，选用甘露醇时总杂含量微高于乳糖，但其中一部分杂质为对照原料中杂质，且二者仅相差0.02％，差异不明显，与微晶纤维素相比则少了22.7min的杂质峰；光照条件下，选用甘露醇时其单杂及总杂含量与乳糖均相同，但低于微晶纤维素。

综合高湿、高温及光照数据，甘露醇相对于乳糖、微晶纤维素与原料配伍总杂含量最少，最稳定，而且由于英加韦林具有一定的粘性，甘露醇相比乳糖具有更好的流动性和可操作性，因此选择甘露醇作为填充剂进行胶囊的制备。

实施例2-5：英加韦林胶囊及其制备

原辅料	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
					英加韦林	90mg	90mg	90mg	90mg
甘露醇	30mg	90mg	125.6mg	270mg
					微粉硅胶	1.2mg	1.8mg	2.2mg	3.6mg
硬脂酸镁	1.2mg	1.8mg	2.2mg	3.6mg

胶囊壳

2号囊壳

1号囊壳

0号囊壳

制备工艺：称取处方量的英加韦林及辅料，并将其过50或60目筛，之后将英加韦林和甘露醇等量递加混合均匀，加入水作为润湿剂进行湿法制粒，之后于50℃～80℃温度下烘干，20目整粒；加入处方量的润滑剂，混合均匀，检测英加韦林颗粒的中间体含量；调节装量，灌装成胶囊；铝塑泡罩包装7粒/板。

采用ZS-2E振实仪测定其堆密度及振实密度，并根据公式(振实密度-堆密度)/振实密度*100计算其卡尔指数，结果如下：

	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
					堆密度	0.513g/ml	0.524g/ml	0.518g/ml	0.507g/ml
振实密度	0.599g/ml	0.621g/ml	0.607g/ml	0.602g/ml
					卡尔指数	14.36％	15.62％	14.66％	15.78％

实施例6-8：英加韦林胶囊及其制备

原辅料	实施例6	实施例7	实施例8
				英加韦林	90mg	90mg	90mg
甘露醇	30mg	90mg	270mg
				微粉硅胶	1.2mg	1.8mg	3.6mg
硬脂酸镁	1.2mg	1.8mg	3.6mg
				胶囊壳	2号囊壳	1号囊壳	0号囊壳

制备工艺：将英加韦林与甘露醇置于湿法制粒机中混合均匀；将混匀后的物料以10号冲压制成硬度为100～150的片；将压好的片置于摇摆制粒机中以24目筛整粒；整粒后的颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁一起在三维运动混合机中混合；灌装胶囊。

	实施例6	实施例7	实施例8
				堆密度	0.56g/ml	0.51g/ml	0.51g/ml
振实密度	0.75g/ml	0.68g/ml	0.72g/ml
				卡尔指数	25.3％	25％	29.2％

实施例9：英加韦林稳定性实验

按照中国药典2010年版二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性实验指导原则，在高温、高湿或光照条件下进行加速稳定性实验，对市售产品(由原研厂家Valenta公司提供)以及本发明产品的稳定性进行考察，检测实施例2-8制得的英加韦林胶囊的有关物质含量，结果如下：

综上，本发明的英加韦林胶囊(实施例2～8)在光照条件下最大单杂含量(0.06％)及最大总杂含量(0.11％)均远远低于市售产品制品的单杂(0.86％)及总杂含量(1.02％)；在温条件下，本发明的最大单杂(0.07％)含量及最大总杂(0.14％)含量也远远的低于市售产品制品的单杂(0.86％)及总杂(1.06％)含量；高湿条件下，本发明最大单杂(0.05％)及最大总杂(0.07％)同样远远低于市售产品制品的单杂及总杂含量。因此，本发明与市售产品制剂相比，单杂及总杂含量均低于市售产品制剂。

实施例10：溶出度对比实验

实验对象：上述实施例中本发明样品及市售的英加韦林胶囊。

实验内容：对比两者在不同取样时间下的溶出数据

测定方法：照溶出度测定法(附录XC第一法)，以900ml水为溶出介质，

转速为每分钟50转，分别在5、10、15、20、30、45及60min时取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取英加韦林对照品，精密称定，用溶出介质稀释制成每1ml中约含英加韦林0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照含量项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的85％，结果表明，本发明产品溶出度与市售产品相似，溶出速度较快，体外的一致性较好，具体如下表：

。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于所述组合物主要由英加韦林、甘露醇、润滑剂硬脂酸镁和微粉硅胶组成，其中所述组合物中英加韦林含量为45～180mg，润滑剂硬脂酸镁和微粉硅胶2～8mg，英加韦林与甘露醇的重量比为3:1～1:3。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于英加韦林与甘露醇的重量比为1:1～1:1.5。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物中英加韦林含量为90mg。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于包含下列重量配比的成分：

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于包含下列重量配比的成分：