CN104739804A - 一种抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗病毒药物替诺福韦酯的固体制剂及其制备方法。该固体制剂由20%～60%富马酸替诺福韦酯，20%～50%填充剂，3%～10%粘合剂，3%～10%崩解剂，0.2%～2%润滑剂组成，各成分之和符合100%。本发明的实验结果表明：一步制粒法能够很好的解决富马酸替诺福韦酯制剂过程中存在的稳定性差的问题。其制备方法具有工艺过程短，稳定性好，生产过程中污染小的特点。特别是长期储存过程中有关物质，晶型等不发生变化，更适合大规模的工业化生产。

Description

一种抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂及其制备方法。 

背景技术

替诺福韦酯是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。替诺福韦酯是世界卫生组织艾滋病治疗指南推荐的艾滋病抗病毒一线药物。目前在国内被列为国家免费艾滋病抗病毒治疗二线药物。乙肝及艾滋病合并感染者，可将替诺福韦酯作为一线药物使用。替诺福韦酯的结构如下：

据EMEA报道，替诺福韦酯的片剂，采用普通湿法制备，用流化床干燥，加入外相辅料，混合之后，进行压片。其中所采用的辅料主要涉及一水乳糖，微晶纤维素，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁等。另有文献报道表明：甲磺酸替诺福韦酯在高温、高湿的条件下化学稳定性较差，容易降解。实验过程中发现：采用湿法制粒时，从制软材到制湿颗粒，再到干燥，整个过程中需要和水分接触，处于高湿的状态；并且在干燥工艺时还需要在相对较高的温度条件下进行，导致其制剂工艺过程中的主要降解产物有所增加。进一步的实验表明：该工艺所制得的制剂在长期稳定性的实验过程中其降解产物有明显进一步增加的趋势。可能的主要降解产物为单脂、二聚物，混合二聚物等。更进一步的实验中也发现：在高温、高湿的情况下，其晶型也会发生变化，特别是在加水量较大，干燥所需时间较长的情况下，晶型会发生少量转变，并且在接下来的长期稳定性实验中，晶型的转变会越发明显。因此，现有的湿法制粒工艺无法避免在制备过程中接触高温和高湿，单纯改变工艺参数无法彻底的解决制剂工艺过程中主成分的稳定性问题，从而增加了主成分不稳定的隐患。同时由于本药品口服剂量较大，所以主药在制剂中所占比例较大，而主药的流动性等粉体学参数又不能满足干粉直接压片的要求，因此，无法进行干粉直接压片。

    一步制粒（fluilized-bed granulation）：是在自下而上通过的热空气的作用下，使物料粉末保持流化状态的同时，喷入含有黏合剂的溶液，使粉末结聚成颗粒的方法。它将常规湿法制粒的混合、制粒、干燥三个步骤在密闭容器内一次完成。它能够简化操作，物料的混合、制粒、干燥在一台机器里完成；自动化程度高，操作可以按照工艺要求设计的参数进行生产，生产重现好；硬件减少，一台设备替代了混合机、制粒机、干燥剂、减少了占地面面积；缩短生产周期，生产效率提高；符合GMP的要求，从原辅料投料到制成的颗粒出料，整个过程都在密闭的状态下操作，有效的避免细粉飞扬和交叉污染。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂，固体制剂处方包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂，其制备方法采用一步制粒工艺进行。我们对于不同粘合剂以及粘合剂浓度进行了考察，对不同的辅料也进行了考察，结果出乎意料的发现，采用一步制粒工艺，能够很好的制得合适的颗粒，用于压片。并且在接下来的进一步实验中表明：该方法制得的固体制剂在长期稳定性实验中其稳定性优于湿法制粒。

为实现上述目的，本发明公开如下的技术内容：

一种抗病毒药物替诺福韦酯的固体制剂，其特征在于该固体制剂由下述重量百分数的原料组成：

20～60%富马酸替诺福韦酯，20～50%填充剂，3～10%粘合剂，3～10%崩解剂，硬脂酸镁0.2～2%润滑剂，各成分之和符合100%，其采用一步制粒法获得，干燥颗粒水分控制在3%以内。

所述的粘合剂为PVP或HPMC；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠一种或几种；所述的填充剂为一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或几种。 

所述的粘合剂为PVP或HPMC；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠一种或几种；所述的填充剂为一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或几种。 

所述的粘合剂浓度为10～20%PVP K30或 3～5%HPMC 60T50。所述的填充剂为一水乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉，其用量控制在30～40%；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量控制在3-5%。

本发明进一步公开了抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂的制备方法，它是采用一步制粒法，按如下的步骤进行：

1）粘合剂的配制：称取粘合剂适量，溶于水中，配成一定浓度的粘合剂溶液；

2）预热：采用流化床顶喷工艺进行一步制粒，将主药、填充剂加入腔室中，开启流化床，控制进风温度在40～80℃，调节风量使物料处于流化状态；

3）制粒：启动蠕动泵，喷雾化的粘合剂，保持流化状态，待颗粒大小达到10～80目，停止喷液；

4）干燥：继续保持风机开启，保持流化状态，干燥颗粒控制水分在3%以内；

5）混合：出料，整粒，将物料与外加辅料混合；

6）压片或者填充胶囊。

该固体制剂中，可以根据需要加入一种或几种填充剂，填充剂选自以下辅料：一水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉和羟丙基纤维素等。

可根据需要加入一种或几种粘合剂，粘合剂选自以下辅料：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素等。

可根据需要加入一种或者几种崩解剂，崩解剂选自以下辅料：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。

当实验中需要加入润滑剂时可选下列物质中的一种：硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙。处方中如需加入助流剂，可选择胶态二氧化硅或无水胶态二氧化硅。

本处方中加入的填充剂，优选一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或几种。最优选的填充剂为一水乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉，其用量控制在20～50%，其中预胶化淀粉能够增加晶型的稳定性。

加入流化床床体中的主药以及辅料，混合均匀之后的混合粉称为底料，在一步制粒中，底料的性质对于制粒有较大的影响，其流动性、溶解性以及遇湿之后的粘度均对制粒过程有较大的影响。乳糖是水溶性的辅料，而微晶纤维素是水不溶性的辅料，在一步制粒过程中，他们的比例对于制粒过程有很大的影响，因此对于底料的配比进行了进一步的研究，实验结果见下表：

表1  不同的填充剂的用量对工艺的影响

底料中辅料量	实验现象
		一水乳糖	喷雾之后，底料遇水粘度迅速增大，导致塌床。
（一水乳糖：微晶纤维素）3:1	喷雾后，底料遇水粘度增大，减慢喷雾速度能够完成喷雾，但需要较长时间完成制粒。
		（一水乳糖：微晶纤维素）2:1	能够以较快的速度顺利完成制粒。
（一水乳糖：微晶纤维素）1:1	能够以较快的速度顺利完成制粒。
		微晶纤维素	能够较顺利的完成制粒，但是需要喷雾时间长，制得的颗粒密度小，流动性差。

实验结果表明：一水乳糖与微晶纤维素的比例在2:1～1:1时，能够很好的完成制粒，并且制得的颗粒流动性较好。

本处方中加入的粘合剂，优选聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲基纤维素；若使用聚乙烯吡咯烷酮，优先选择PVP K30，实验表明采用一定浓度的PVP K30能够很好的用于本制剂组合物的制粒。若使用羟丙甲基纤维素，优先选用HPMC 60T50，实验表明使用一定浓度的HPMC 60T50能够很好进行本组合物的制粒。

粘合剂为一步制粒的关键，其浓度对于是否顺利完成制粒具有较大的影响。应根据底料的配方以及性质，选择不同的粘合剂种类和浓度。粘合剂浓度较小粘度不够，颗粒形成速度慢，制粒时间长，会导致稳定性隐患；粘合剂浓度较大时，粘度增加造成雾化困难，容易堵塞喷枪或者塌床，难以顺利完成制粒。粘合剂的种类和浓度对于制粒的影响见下表：

表2  粘合剂的种类和浓度对于制粒的影响

粘合剂种类浓度	备注
		10%PVP	粘度适中，能够较好成粒。
5%PVP	粘度不够，难以成颗粒。
		15%PVP	粘度适中，能够较好成粒。
20%PVP	粘度较大，注意控制喷雾速度，能够顺利制粒。
		3%HPMC 60T50	粘度适中，能够较好成粒。
5% HPMC 60T50	粘度适中，能够较好成粒。

实验表明：在本处方条件下，若选择PVP K30为粘合剂，其浓度范围应选择5%～20%，最优选择浓度为10%～15%；若选择HPMC 60T50为粘合剂，其浓度范围应选择2%～10%，最优选择3～5%。

本处方中加入的崩解剂，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠一种或几种；优选的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量控制在4～6%。

本发明优选的抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂，它是由述重量百分数的原料组成：

富马酸替诺福韦酯    27.3～55.6%

一水乳糖           13.7～22%

微晶纤维素          9.8～17.7%

预胶化淀粉          10.2～11.8%

聚乙烯吡咯烷酮      3%～10%

羧甲基纤维素钠      4.9～5.1%

硬脂酸镁            0.9～1.1%；

各成分之和符合100%。

本发明另一个优选的抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂，它是由述重量百分数的原料组成：

富马酸替诺福韦酯    27.3～55.6%

一水乳糖            13.7～22%

微晶纤维素          9.8～17.7%

预胶化淀粉          10.2～11.8%

羟丙甲基纤维素      3%～6%

羧甲基纤维素钠      4.9～5.1%

硬脂酸镁            0.9～1.1%；

各成分之和符合100%。

本发明通过高效液相法测定有关物质，X-ray粉末衍射法测定晶型，来判断活性成分的稳定性。不同工艺处方的样品进行长期稳定性实验，结果表明：采用一步制粒工艺的所制得的制剂，有关物质无明显变化，晶型也没有发生变化，稳定性良好。

本发明通过测定颗粒的休止角以及压缩度来判断颗粒的流动性。

休止角是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。压缩度，表示振动流动时粉体的流动性，可评价振动加料，振动筛，振动填充与振动流动，压缩度可用公式（1）来表示。当压缩度小于20%时，物料的流动性较好，大于40%时，物料就很难从容器中自动流出。

公式（1）： （ρ _f—振实密度，ρ _o—松密度）

结论：原料与辅料混合后制粒所得的颗粒，休止角均小于35°，压缩比均小于20%，显示具有良好的流动性。

本品片剂或胶囊的溶出度检查，参照中国药典2010版附录XC第二法（桨法），采用转速为50转，温度为37摄氏度，溶出介质为900ml，0.1M的盐酸。测定方法采用紫外分光光度法，在260nm的波长处分别测定吸光度，以主成分的纯品作为对照品进行计算制剂的累计释放量。

实验表明：几种处方工艺制得的制剂溶出曲线均与原研上市品一致。

本发明公开的替诺福韦酯固体制剂与现有技术相比所具有的优点在于：工艺过程短，生产过程中污染小。工艺过程中稳定性好，长期储存过程中有关物质，晶型等不发生变化，稳定性好。

附图说明：

 图1为累计释放度溶出曲线。

具体实施方式

为了更充分的解释本发明的实施，提供替诺福韦酯固体制剂的制备实施实例。这些实施实例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。下面通过典型的实施例对本发明做进一步的说明。特别需要说明的是：富马酸替诺福韦酯有市售，本发明所用到的其它辅料也均有市售。

参考实施例1

替诺福韦酯片剂（湿法制粒）

处方：

组分	备注	每片组成（mg）	各成分比例
				富马酸替诺福韦酯	1	300	44%
一水乳糖	1	150	22%
				微晶纤维素	1	120	17.7%
预胶化淀粉	1	70	10.2%
				羧甲基纤维素钠	2	35	5.1%
硬脂酸镁	2	7	1.0%
				总计		682	100%

粘合剂为蒸馏水。备注1，表示内加辅料；备注2，表示外加辅料。

工艺：将富马酸替诺福韦酯、一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉置于湿法混合机中，干混3分钟，加入适量粘合剂（水），搅拌3分钟，出料；采用摇摆制粒机制湿颗粒，采用流化床干燥。在干颗粒中加入交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，混合均匀后压片，即得。

实施例1

替诺福韦酯片剂（一步制粒）

处方：

组分	备注	每片组成（mg）	各成分比例
				富马酸替诺福韦酯	1	300	42.0%
一水乳糖	1	150	21.0%
				微晶纤维素	1	120	16.8%
预胶化淀粉	1	70	9.8%
				羧甲基纤维素钠	2	35	4.9%
硬脂酸镁	2	7	1.0%
				聚乙烯吡咯烷酮	3	33	4.6%
总计		715	100%

采用10%聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。备注1，表示内加辅料；备注2，表示外加辅料；备注3，表示粘合剂。

工艺：将一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉以及富马酸替诺福韦酯原料加入流化床（顶喷）中，启动流化床，进行预混，将进风温度控制在60℃，进行预热。运行约5分钟，开启蠕动泵，开始喷雾化状态的粘合剂，进行造粒，调整送液速度和进风风量，保证流化状态。

取样观察，取样观察流化床中的颗粒大小，颗粒大小D90在20～80目之间时停止喷雾，继续启动风机进行干燥，干燥使干燥失重降低到3%以下时，完成一步制粒。将制好的干颗粒整粒，与羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，压片，即得。

实施例2

替诺福韦酯片剂（一步制粒）

处方：

组分	备注	每片组成（mg）	各成分比例
				富马酸替诺福韦酯	1	150	27.3%
一水乳糖	1	180	32.7%
				微晶纤维素	1	90	16.4%
预胶化淀粉	1	60	10.9%
				羧甲基纤维素钠	2	25	4.5%
硬脂酸镁	2	5	0.9%
				聚乙烯吡咯烷酮	3	40	7.3%
总计		550	100%

采用10%聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂。

工艺：同实施例1。

实施例3

替诺福韦酯片剂（一步制粒）

处方：

组分	备注	每片组成（mg）	各成分比例
				富马酸替诺福韦酯	1	300	42.3%
一水乳糖	1	160	22.5%
				微晶纤维素	1	110	15.5%
预胶化淀粉	1	80	11.3%
				羧甲基纤维素钠	2	30	4.2%
硬脂酸镁	2	5	0.7%
				羟丙甲基纤维素	3	25	3.5%
总计		710	100%

采用4%羟丙甲基纤维素作为粘合剂。

工艺：同实施例1。

实施例4

替诺福韦酯胶囊（较高的主成分比例）

处方：

组分	备注	每片组成（mg）	各成分比例
				富马酸替诺福韦酯	1	300	55.6%
一水乳糖	1	70	13.0%
				微晶纤维素	1	70	13.0%
预胶化淀粉	1	50	9.1%
				羧甲基淀粉钠	2	25	4.5%
硬脂酸镁	2	5	0.9%
				聚乙烯吡咯烷酮	3	20	3.6%
总计		540	100%

采用10%的PVP作为粘合剂。

工艺：将一水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉以及富马酸替诺福韦酯原料加入流化床（顶喷）中，启动流化床，进行预混，将进风温度控制在60℃，进行预热。运行约5分钟，开启蠕动泵，开始喷雾化状态的粘合剂，制颗粒，调整送液速度和进风风量，保证流化状态。

取样观察，取样监控流化床中的颗粒大小，颗粒大小D90在20～80目之间时停止喷雾，继续启动风机进行干燥，干燥使干燥失重降低到3%以下时，完成一步制粒。将制好的颗粒整粒，与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，装胶囊，即得。

实施例5-6

制粒颗粒大小影响

采用实施例1所述的处方以及工艺，最终颗粒的大小D90分别控制在20～80目之间，以及D90在10-60目之间，考察两者之间的差异。

表3 颗粒大小对流动性的影响

	D90（目）	休止角	压缩比	流动性评价	制粒时间
						实施例5	10-80	32	32%	较好	约10分钟
实施例6	10-60	31	29%	较好	约20分钟

    结果表明，制得的颗粒D90在10-80目之间时，其流动性就能够满足压片的需求。

实施例7-9

颗粒的干燥程度对稳定性的影响

采用实施例2所述的处方工艺，在干燥的不同阶段取样，测定干颗粒的干燥失重（LOD）结果如下表：

表4  干燥程度对干燥时间的影响

编号	颗粒干燥失重	干燥时间
			实施例7	LOD=3.6	10
实施例8	LOD=2.4	15
			实施例9	LOD=1.9	30

实施例10

稳定性实验方法：

将参考实施例1，实施例1、7、8、9中样品放置于条件为温度40℃，相对湿度75%的恒温恒湿箱中，分别于1个月，2个月，3个月时取样，考察其稳定性。

测试例1

在模拟的胃肠条件下，对实施例中制备的固体制剂进行溶出测试。

溶出方法（参照中国药典2010版附录XC第二法（桨法））：溶出介质，0.1M盐酸溶液；溶出介质体积，900ml；溶出介质温度，37℃；搅拌桨速度，50r/min；取样时间点：5min，10min，15min， 30min。

溶出测定方法：紫外分光光度法（参照中国药典2010年版二部附录ⅣA），在260nm处进行测定。测试数据如表5，结果如图1所示。

结果显示，参考实施例1，实施例1、3、5、6中所制备的制剂，均能够在15min之内溶出达到80%以上。

表5  累计释放度

	参考实施例1	实施例1	实施例3	实施例5	实施例6
						5min	27%	38%	32%	42%	45%
10min	53%	75%	66%	85%	81%
						15min	82%	91%	86%	96%	94%
30min	95%	96%	92%	97%	98%

测试例2

本发明通过高效液相法测定有关物质，来判断活性成分的稳定性。参考实施例1，实施例1、7、8、9中样品有关物质比较。 

采用液相法测定有关物质：

样品的配制：取固体组合物研细，精密称取适量，加流动相A适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相A定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。另精密称取单酯对照品适量，加流动相A制成每1ml含单酯30μg的溶液，作为单酯对照品溶液。

测定方法：照高效液相色谱法测定。

1）色谱柱：采用C18色谱柱，

2）流动相：甲醇：叔丁醇：0.01mol/L磷酸氢二钠（用磷酸调节pH值至5.5±0.1）（11:1:28）为流动相A，甲醇：叔丁醇：0.01mol/L磷酸氢二钠（用磷酸调节值至pH5.5±0.1）（27:1:12）为流动相B；

3）检测波长为260nm；

4）流速为1.0ml/min；

5）时间程序见下表：

梯度：（时间）	A（%）	B（%）
			0	100	0
2	100	0
			30	0	100
45	0	100
			50	100	0
60	100	0

6）进样量：10μl

杂质计算：其中单酯按外标法计算，其余杂质按照加校正因子的主成分自身对照法计算。

实验结果见表6： 

表6   不同工艺制剂稳定性比较

结果表明：

（1）参考实施例1和实施例1的稳定性结果表明：一步制粒工艺的样品的稳定性要好于湿法制粒。

（2）实施例7-9的稳定性结果表明：干燥到水分为2%-3%之间稳定性较好。

测试例3

替诺福韦酯固体制剂的药效学实验

    在Beagle狗中进行的药动学研究比较本发明制备的替诺福韦酯固体样品1（实施例1）与常规片的体内释放特性。

试验采用6个个体，在固定时间间隔采集血样，并分析替诺福韦酯样品1，结果如下：

药动学参数	样品1	常规片
			Tpeak(h)	0.8	1.1
Cmax(μg/ml)	4.12	3.86
			T1/2Ke(h)	49	46.5
AUC(0~t)(μg*h/ml)	24.6	22.3
			F（%）	44.8%	42.1%

结果：上述药代参数说明，样品1达峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）比常规片略高，统计学无显著性差异，生物利用度无明显差异；达峰时间（Tpeak）提前0.3小时，但统计学无意义；消除半衰期（T_1/2Ke）两剂型间无差异。

Claims (6)

1.一种抗病毒药物替诺福韦酯的固体制剂，其特征在于该固体制剂由下述重量百分数的原料组成：

20～60%富马酸替诺福韦酯，20～50%填充剂，3～10%粘合剂，3～10%崩解剂，硬脂酸镁0.2～2%润滑剂，各成分之和符合100%；其采用一步制粒法获得，干燥颗粒水分控制在3%以内；

所述的粘合剂为PVP或HPMC；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基淀粉钠一种或几种；所述的填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或几种；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

2. 权利要求1所述的固体制剂，其中所述的粘合剂浓度为10～20%PVP K30或3～5%HPMC 60T50。

3.权利要求1所述的固体制剂，其中所述的填充剂为一水乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉，其用量控制在30～40%。

4.权利要求1所述的固体制剂，其中所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量控制在3-5%。

5.权利要求1-4任一项所述的固体制剂，其特征在于它是由下述重量百分数的原料组成：

富马酸替诺福韦酯        44～58.8%

一水乳糖             13.0～32.7%

微晶纤维素              13.0～16.4%

预胶化淀粉              9.1～10.9%

交联聚乙烯吡咯烷酮      3.6%～7.3%

交联羧甲基纤维素钠      4.5～5.0%

硬脂酸镁                 0.9～1.1%

各成分之和符合100%。

6.权利要求1-4任一项所述抗病毒药物替诺福韦酯固体制剂的制备方法，其特征在于采用一步制粒法，按如下的步骤进行：

1）粘合剂的配制：称取粘合剂适量，溶于水中，配成一定浓度的粘合剂溶液；

2）预热：采用流化床顶喷工艺进行一步制粒，将主药、填充剂加入腔室中，开启流化床，控制进风温度在40～80℃，调节风量使物料处于流化状态；

3）制粒：启动蠕动泵，喷雾化的粘合剂，保持流化状态，待颗粒大小达到10～80目，停止喷液；

4）干燥：继续保持风机开启，保持流化状态，干燥颗粒控制水分在3%以内；

5）混合：出料，整粒，将物料与外加辅料混合；

6）压片或者填充胶囊。