CN102327249B - 一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种拉米夫定片剂组合物，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定80～120份、微晶纤维素50～90份、淀粉20～30份、羧甲淀粉钠14～22份、硬脂酸镁1～4份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液70～130ml。其制备方法为：过筛；称取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用；称取拉米夫定、淀粉、部分微晶纤维素，混匀得混合粉末；将步骤前面所得的混合粉末加入5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒、干燥、整粒得颗粒；向步骤前面得到的颗粒添加羧甲淀粉钠和硬脂酸镁和剩余微晶纤维素，总混；测定拉米夫定含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层；全检、包装后即得。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种拉米夫定片剂组合物及其制备方法。
背景技术
病毒性肝炎及HIV在世界各地均有发病和流行。近几十年来，由于社会人口剧增，城市人口密集，社会人际交际频繁，生活节奏加快，使病毒传染机会增多。抗生素的发展和使用，使细菌的感染和传播得到有效的控制，而病毒感染机会则相对增多。这些，都导致了病毒性疾病的发病率在不断上升(如HIV、HBV等)。
拉米夫定为双脱氧核苷类似物，是一种逆转录酶抑制剂，最初用于治疗HIV感染，以后发现对于HBV复制具有抑制作用。其主要抗病毒机制是：拉米夫定进入病毒感染细胞后磷酸化为三磷酸拉米夫定而发挥作用，三磷酸拉米夫定既是HBV、HIV聚合酶的抑制剂，又是聚合酶的底物，作用靶位是HBV(HIV)聚合酶反转录活区酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸(YMDD)基序。在HBV复制周期中，HBV侵入细胞内，其核心部分进入胞核，部分双链的环状DNA分子转变成超螺旋共价闭合环状DNA，形成前基因组RNA，再以此为模板在HBV(HIV)聚合酶作用下反转录负链DNA，最后复制成部分双链的环状DNA。拉米夫定抑制前基因组RNA反转录为负链DNA，阻断新合成HBV(HIV)-DNA的链化，从而抑制HBV(HIV)的复制。拉米夫定的抑制作用持续整个治疗过程，同时可使血清转氨酶(ALT)降至正常。长期使用可显著改善肝脏坏死、炎症，减轻或阻止肝脏纤维化的进展。拉米夫定三磷酸盐对哺乳动物α，β和γ-DNA多聚酶的抑制作用微弱，不影响正常细胞DNA的合成。在体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在细胞中的半衰期为17～19小时。
专利申请200610124262.4公开了一种拉米夫定片及其制备方法，该拉米夫定片是由(以重量份计)150份的拉米夫定、70～90份的淀粉、5～10份的干淀粉、1～1.5份的硬脂酸镁、15～20份的10％的淀粉浆制成。其制备为拉米夫定粉碎过100目筛，淀粉与拉米夫定混合再过100目筛，淀粉浆与上述混合料制软材，过20目筛制粒并干燥，过20目筛后整粒，加入干淀粉、硬脂酸镁混匀，压片。
专利申请200910116030.8公开了如下一种拉米夫定片剂及制备，所述拉米夫定片剂由如下重量份的原料组成：拉米夫定100份、微晶纤维素90～110份、羧甲基淀粉钠15～25份、羟丙甲纤维素1～5份、硬脂酸镁1～5份、50％乙醇90～110份。其制备为拉米夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠分别过100目筛，微晶纤维素与拉米夫定混匀，取50％乙醇羟丙甲纤维素混匀，加入上述混合料中制软材，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠混匀，压片既得。
专利申请98805122.2公开了含有拉米夫定的新的药用制剂以及它们在医疗中的用途，所述的拉米夫定药用制剂为含有对羟基苯甲酸酯0.96～2mg/ml，以及含有对羟基苯甲酸丙酯0.1～0.2mg/ml。
然而在临床实践中发现，上述制剂其崩解效果并不理想。为了寻找一种崩解更为迅速有效的拉米夫定制剂，特提出本发明。
发明内容
本发明第一目的在于提供一种拉米夫定片剂组合物，所述拉米夫定片剂组合物处方合理，可以崩解更加迅速完全。
本发明第二目的在于提供上述拉米夫定片剂组合物的制备方法，本发明所述制备方法可以进一步提高拉米夫定片的溶出效果。
为了实现上述发明目的，本发明特采取如下技术方案：
一种拉米夫定片剂组合物，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定80～120份、微晶纤维素50～90份、淀粉20～30份、羧甲淀粉钠14～22份、硬脂酸镁1～4份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液70～130ml。
根据前面所述的拉米夫定片剂组合物，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定90～110份、微晶纤维素60～80份、淀粉22～28份、羧甲淀粉钠16～20份、硬脂酸镁1～3份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液90～110ml。
根据前面所述的拉米夫定片剂组合物，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定100份、微晶纤维素70份、淀粉25份、羧甲淀粉钠18份、硬脂酸镁2份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。
根据前面任意一项所述的拉米夫定片剂组合物，所述片剂组合物片芯外还具有包衣层，所述包衣层为6％欧巴代的85％乙醇溶液制成，所述包衣层重量为片芯重量的1％～6％，优选为2％～4％。
前面任意一项所述拉米夫定片剂组合物的制备方法，所述片剂组合物制备方法为：
(1)过筛；
(2)粘合剂配制：称取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用；
(3)混合：称取拉米夫定、淀粉、部分微晶纤维素和部分羧甲淀粉钠，混匀得混合粉末；
(4)制粒：将步骤(3)的混合粉末总量的5/7加入到5％聚维酮K30的50％乙醇溶液总量的8/13中制软材，制粒、干燥、整粒得初级颗粒；用流化床，放入制得的颗粒以及剩余的步骤(3)的混合粉末以及5％聚维酮K30的50％乙醇溶液进一步制粒，直至无剩余粉末，干燥，整粒得中级颗粒；
(5)总混：将步骤(4)得到的颗粒、硬脂酸镁、剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合；
(6)测定拉米夫定含量合格后计算应压片重；
(7)压片并包包衣层；
(8)全检、包装后即得。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)所述称取部分微晶纤维素为微晶纤维素总量的10/13，部分羧甲淀粉钠为羧甲淀粉钠总量的5/7。
根据前面所述的制备方法，步骤(4)所述初级颗粒粒径200～250目，所述的中级颗粒粒径150～200目。
根据前面所述的制备方法，步骤(5)所述混合为先将羧甲淀粉钠和步骤(4)得到的颗粒混合，然后再将微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀后加入到颗粒和微晶纤维素的混合物中混匀。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述过筛为过60～100目筛，优选为80目筛。
根据前面所述的制备方法，步骤(7)所述包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的2～4％，干燥。
下面对本发明技术方案详细阐述：
本发明的拉米夫定片剂组合物的主要部分为一片芯部分，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液。
其中微晶纤维素为填充崩解作用，淀粉为填充剂，羧甲淀粉钠也起到崩解剂的作用，而硬脂酸镁为润滑剂，5％聚维酮K30的50％乙醇溶液为粘合剂。本发明通过对崩解剂种类和用量的优化选择，使得制备的拉米夫定片崩解速度大为提高。
而本发明所优选的制备原料处方配比为：拉米夫定80～120份、微晶纤维素50～90份、淀粉20～30份、羧甲淀粉钠14～22份、硬脂酸镁1～4份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液70～130ml。
其中可以更进一步优选为：拉米夫定90～110份、微晶纤维素60～80份、淀粉22～28份、羧甲淀粉钠16～20份、硬脂酸镁1～3份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液90～110ml。
然而还可以再进一步优选为：拉米夫定100份、微晶纤维素70份、淀粉25份、羧甲淀粉钠18份、硬脂酸镁2份、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。
所述的片芯为发挥药效的主要部分，然而本领域技术人员均知晓，通常还可在片剂的片芯部分外涂覆一层包衣层，以改善口感。这种包衣层的种类和制备通常为本领域技术人员所公知，也就是说，本发明第一发明目的的实现，并不为包衣层的种类和制备所限。
然而，本发明可以优选采用包衣层为6％欧巴代的85％乙醇溶液制成，所述包衣层重量优选为片芯重量的1％～6％，更优选为2％～4％。
本发明采用特定浓度的欧巴代乙醇溶液制备包衣层，制备的片剂外观细腻、光滑，口感良好。此外，通过控制包衣层的重量来实现对包衣层厚度的调整，使得制备的片剂不易吸湿，而且具有一定的遮光作用，对于药物的稳定性提高具有益处。
本发明前面所述的片剂组合物可以采用现有技术任何类似的片剂制备方法制备，本发明第一发明目的的实现不为制备方法所限。本领域技术人员通常知晓所述的普通的任何类似的片剂的制备方法。而本发明可以优选采用如下方法制备：
(1)过筛；
(2)粘合剂配制：称取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用；
(3)混合：称取拉米夫定、淀粉、部分微晶纤维素和部分羧甲淀粉钠，混匀得混合粉末；
(4)制粒：将步骤(3)的混合粉末总量的5/7加入到5％聚维酮K30的50％乙醇溶液总量的8/13中制软材，制粒、干燥、整粒得初级颗粒；用流化床，放入制得的颗粒以及剩余的步骤(3)的混合粉末以及5％聚维酮K30的50％乙醇溶液进一步制粒，直至无剩余粉末，干燥，整粒得中级颗粒；
(5)总混：将步骤(4)得到的颗粒、硬脂酸镁、剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠混合；
(6)测定拉米夫定含量合格后计算应压片重；
(7)压片并包包衣层；
(8)全检、包装后即得。
现有技术中通常是在步骤(3)的混合过程中加入全部单一种类的崩解剂或者填充剂，而在步骤(5)混合时加入另外的单一种类的崩解剂。而本发明在步骤(3)和步骤(5)按一定配比分别加入崩解剂和填充剂。这样步骤(3)混合时加入了部分羧甲淀粉钠，可以更为有效的促进药物的崩解和拉米夫定的溶出，实验发现其可以对拉米夫定的溶出有促进作用。而在步骤(5)混合中加入部分的微晶纤维素，可以使得片剂形态更为优良。
本发明通过大量的实验，发现所制备的药物颗粒，如果在流化床中对药物颗粒进行再包裹，所制备的药物可以具有更为优良的崩解性能。具分析，可能为再包裹时外层和初级颗粒之间形成微小的空隙，其有利于水分的迅速扩散和渗入，从而显著的提升了崩解性能。
此外，本发明优选步骤(3)所述称取部分微晶纤维素为微晶纤维素总量的10/13，部分羧甲淀粉钠为羧甲淀粉钠总量的5/7。
通过采取上述的制备方法，可以使得本发明所述的拉米夫定组合物片剂具有如下的结构：所述拉米夫定片芯包括颗粒部分和非颗粒部分，其中微晶纤维素颗粒部分和非颗粒部分重量比为2∶1；羧甲淀粉钠颗粒部分和非颗粒部分重量比为1∶3。
这里所述的颗粒部分就是步骤(4)制粒所得到的颗粒；而非颗粒部分就是步骤(5)混合中所添加的其他辅料部分。
步骤(4)所述制粒可以参考现有技术普通的制粒操作，而本发明优选的是所述初级颗粒粒径200～250目，所述的中级颗粒粒径150～200目，这样可以更进一步促进溶出的效果。
本发明还可进一步优选步骤(5)所述混合为先将羧甲淀粉钠和步骤(4)得到的颗粒混合，然后再将微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀后加入到颗粒和微晶纤维素的混合物中混匀。这样可以使得主要发挥崩解作用的羧甲淀粉钠和药物颗粒分散更加均一，更利于药物的崩解溶出。
步骤(1)所述过筛也可参考现有技术普通类似的过筛操作，本领域技术人员通常知晓这种片剂原辅料的过筛操作，本发明优选采用的是过60～100目筛，更优选为80目筛。
步骤(7)所述包包衣层可以参考现有技术任何片剂的包衣操作，而本发明还可优选采用的是，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的2～4％，干燥。
本发明的技术方案具有如下优势：
(1)本发明处方合理，药片崩解迅速，外观良好；
(2)本发明所提供的制备方法可以更进一步提高产品的溶出效果，增强了药效的发挥。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
取拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例2
取拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过90目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例3
取拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过95目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的5％，全检、包装后即得。
实施例4
取拉米夫定102g、微晶纤维素70g、淀粉26g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过70目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的1％，全检、包装后即得。
实施例5
取拉米夫定95g、微晶纤维素68g、淀粉25g、羧甲淀粉钠19g、硬脂酸镁3g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液95ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例6
取拉米夫定105g、微晶纤维素72g、淀粉24g、羧甲淀粉钠17g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液102ml。取上述辅料过70目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例7
取拉米夫定98g、微晶纤维素70g、淀粉23g、羧甲淀粉钠16g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液98ml。取上述辅料过75目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例8
取拉米夫定100g、微晶纤维素67g、淀粉26g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁3g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液105ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例9
取拉米夫定102g、微晶纤维素64g、淀粉28g、羧甲淀粉钠17g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例10
取拉米夫定104g、微晶纤维素76g、淀粉25g、羧甲淀粉钠20g、硬脂酸镁4g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液110ml。取上述辅料过75目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的5％，全检、包装后即得。
实施例11
取拉米夫定90g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁1g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液92ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例12
取拉米夫定92g、微晶纤维素60g、淀粉20g、羧甲淀粉钠20g、硬脂酸镁3g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液90ml。取上述辅料过60目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例13
取拉米夫定107g、微晶纤维素80g、淀粉26g、羧甲淀粉钠14g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过90目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的5％，全检、包装后即得。
实施例14
取拉米夫定110g、微晶纤维素79g、淀粉27g、羧甲淀粉钠19g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液115ml。取上述辅料过100目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的5％，全检、包装后即得。
实施例15
取拉米夫定108g、微晶纤维素65g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例16
取拉米夫定91g、微晶纤维素58g、淀粉24g、羧甲淀粉钠17g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液95ml。取上述辅料过85目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例17
取拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉22g、羧甲淀粉钠16g、硬脂酸镁3g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例18
取拉米夫定87g、微晶纤维素82g、淀粉23g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁4g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液90ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
实施例19
取拉米夫定112g、微晶纤维素50g、淀粉21g、羧甲淀粉钠19g、硬脂酸镁4g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液85ml。取上述辅料过90目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的5％，全检、包装后即得。
实施例20
取拉米夫定114g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠20g、硬脂酸镁4g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液105ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的4％，全检、包装后即得。
实施例21
取拉米夫定120g、微晶纤维素90g、淀粉30g、羧甲淀粉钠22g、硬脂酸镁4g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液130ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的6％，全检、包装后即得。
实施例22
取拉米夫定80g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠16g、硬脂酸镁1g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液70ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的1％，全检、包装后即得。
实施例23
取拉米夫定100g、微晶纤维素75g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁3g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液95ml。取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的2％，全检、包装后即得。
实施例24
取拉米夫定100g、微晶纤维素65g、淀粉23g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁2g、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液100ml。取上述辅料过90目筛，取聚维酮K30，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5％聚维酮K30的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
本发明还提供如下试验例，以对本发明进一步说明：
试验例1
本试验例检测了本发明提供的溶出效果，检测方法参照《中国药典》2005版第2部附录XC溶出度测定法第二法进行。
以蒸馏水为溶出介质，转速50rpm，30min取样，注入液相色谱仪，记录色谱图，并取对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。以外标法计算供试品中拉米夫定溶出量。各个样品在相同条件下进行，并相同条件重复50次计算平均值。
表1 不同样品溶出度
其中试样1为本发明实施例1产品，2为实施例12产品，3为实施例21产品。
试样4为以实施例1处方按照如下方法制备：称取拉米夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠分别过100目筛，将微晶纤维素、羧甲淀粉钠和拉米夫定混合均匀，将50％乙醇溶液和聚维酮K30配制粘合剂，加入到拉米夫定、羧甲淀粉钠和微晶纤维素的混合物中，制软材，过20目筛制粒，烘干并整粒，得到的颗粒加入硬脂酸镁、淀粉混合均匀，压片。
试样5为以实施例1处方按照如下方法制备：称取拉米夫定、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁、淀粉分别过100目筛，将微晶纤维素、淀粉和拉米夫定混合均匀，将50％乙醇溶液和聚维酮K30配制粘合剂，加入到拉米夫定、淀粉和微晶纤维素的混合物中，制软材，过20目筛制粒，烘干并整粒，得到的颗粒加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠混合均匀，压片。
试样6为采用处方拉米夫定100g、微晶纤维素90g、羧甲基淀粉钠15g、羟丙甲纤维素1g、硬脂酸镁1g、50％乙醇90g，按照实施例1方法制备，即：取上述辅料过90目筛，取羟丙甲纤维素，配制5％聚维酮K30的50％乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲基淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的羟丙甲纤维素的50％乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径约200～250目。将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的羟丙甲纤维素乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和羟丙甲纤维素乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目。将中级颗粒加入剩余的羧甲基淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀。测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6％欧巴代包衣剂的85％乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3％，全检、包装后即得。
通过表1数据，可以发现本发明方法的方法比现有技术方法更能提高产品的溶出度，如采用本发明制备方法的试样1-3，其溶出度远远高于相同处方采用普通现有技术方法制备的拉米夫定片。而当采用本发明处方配合本发明的制备方法时，可以进一步提高产品溶出度，如本发明处方的试样1-3，其溶出度高于采用其他处方的拉米夫定片。而本发明试样1的最优选处方，使得溶出度达到了最佳值。
本试验为了避免误差影响，特将每一试样各取10批次，每批次重复检测10次，取平均值。经统计学计算，P＜0.05，本试验具有统计学意义。
而根据拉米夫定片剂采取口服的给药形式，本发明所提供的这种拉米夫定片更加利于本药物药效的发挥，大大增强了其生物利用度。
Claims (2)
1.一种拉米夫定片剂组合物，其特征在于，所述拉米夫定片剂组合物片芯由如下成分制备而成：拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5%聚维酮K30的50%乙醇溶液100ml；所述片剂组合物片芯外还具有包衣层，所述包衣层为6%欧巴代的85%乙醇溶液制成，所述包衣层重量为片芯重量的3%。
2.权利要求1所述拉米夫定片剂组合物的制备方法，其特征在于，所述片剂组合物制备方法为：
取拉米夫定100g、微晶纤维素70g、淀粉25g、羧甲淀粉钠18g、硬脂酸镁2g、5%聚维酮K30的50%乙醇溶液100ml；取上述辅料过80目筛，取聚维酮K30，配制5%聚维酮K30的50%乙醇溶液，备用，称取处方量的拉米夫定、淀粉、10/13的微晶纤维素以及5/7的羧甲淀粉钠，混合均匀制成混合粉末，取混合粉末重量的5/7，加入8/13的配制好的5%聚维酮K30的50%乙醇溶液中制软材，制粒，干燥、整粒得初级颗粒，粒径为200～250目；将初级颗粒、剩余2/7的混合粉末及剩余5/13的聚维酮乙醇溶液在流化床中继续制粒，至剩余粉末和聚维酮乙醇溶液消耗完全，制得中级颗粒，干燥并整粒，粒径150～200目；将中级颗粒加入剩余的羧甲淀粉钠，混匀，然后再加入硬脂酸镁和剩余的微晶纤维素，混合均匀；测定拉米夫定含量合格后计算应压片重，压片，用6%欧巴代包衣剂的85%乙醇溶液作薄膜衣剂，用空气流连续喷雾至膜增重量为片芯重量的3%，全检、包装后即得。
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