CN104784136B - 一种恩替卡韦片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦片剂及其制备方法。所述恩替卡韦片剂，由恩替卡韦、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂和润滑剂组成。该片剂由如下方法制备：将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，然后加入恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与填充剂、崩解剂和润滑剂混合制粒，压片而成。本发明与现有技术相比，药物溶出速度快，工艺简单，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

Description

一种恩替卡韦片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦片剂及其制备方法。

背景技术

我国是慢性乙型肝炎(CBH)高发区，约10％人口为乙肝病毒感染者，其中的25％进入慢性肝病阶段，即慢性肝炎、肝硬化及肝癌，而通过有效的抗乙肝病毒治疗，可阻断或延缓这一进程。CBH的发病机制十分复杂，病毒的持续复制和免疫功能紊乱是发病重要因素。对CBH的治疗应采取综合措施，包括抗病毒、免疫调节、抗炎及改善肝功能和抗肝纤维化等。其中抗病毒治疗已公认是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应症，且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗。

恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外实验表明，恩替卡韦比其它核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说，一些核苷类似物通过DNA聚合酶γ整合人线粒体DNA，最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示，恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA含量无明显影响。与其他类似物相比，恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。

恩替卡韦片最早由美国百时美施贵宝公司自主研发，于2005年在美国获得批准上市，商品名为博路定，规格为0.5mg和1.0mg。自2005年3月29日批准上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物。

根据BCS系统分类判断原则，恩替卡韦属于低溶解性、高渗透性的BCS II类化合物。因此如何通过制剂技术提高化合物溶解性以满足溶出度及稳定性要求，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，具有十分重要的意义和价值。

专利CN102100677A公开了一种恩替卡韦分散片及其制备方法，该方法是将微粉化的恩替卡韦与β-环糊精混合均匀，然后与其他辅料混合，制粒，压片而成；专利CN102652737A公开了一种恩替卡韦片剂，恩替卡韦以粉末的形式加入的，粉末的粒径d(0.9)≤50μm，然后与部分辅料混合，制粒，外加其他辅料，混合均匀，压片而成。上述两个专利产品均采用原料微粉化技术，应用过程中容易产生大量静电，并且微粉粒子容易聚集，粉体流动性差，难以混合均匀，反而影响药物溶出。

CN1813753A公开了一种低剂量恩替卡韦制剂及其制备方法，具体涉及的是指含有0.001mg-5mg恩替卡韦的药物制剂，并且通过下述步骤的方法制备：(a)将恩替卡韦和聚维酮溶于溶剂中，其中所述溶剂是水或调节过pH的水；(b)将步骤(a)的溶液喷雾到同时运动着的载体基质上；(c)干燥步骤(b)所述包衣恩替卡韦的载体基质以除去所述溶剂；(d)将步骤(c)所述干燥的包衣恩替卡韦的载体基质与其它所需成分混合制成所述药物组合物，可以有效的保证制剂产品中恩替卡韦的含量均匀度。但是恩替卡韦一水合物在水中的溶解性较差，默克索引的数据显示恩替卡韦一水合物在水中的溶解度仅为2.4mg/mL，根据该专利实施例4，制备1mg的恩替卡韦片剂，将恩替卡韦溶解于纯化水中，则至少需要0.42mL纯化水，即0.455g恩替卡韦-粘合剂-纯化水溶液，而剩余的基质重量仅0.094g，即在一步制粒的过程中需要喷入相当于基质重量的5倍量的溶液，这显然是不适合工业化生产的。虽然恩替卡韦在酸性条件下的溶解度略高于纯水中的溶解度，使用调节过pH的水(调节至酸性)可以减少溶剂的用量，但研究表明恩替卡韦在酸性条件下不稳定，使用调节过pH的水作为制粒溶剂会导致产品的稳定性变差。

专利CN 102552210 B选用预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂，采用粉末直接填充工艺，但仅将原料过100目筛，对于难溶性药物而言，如果原料不作进一步处理，仅靠选择合适的填充剂很难提高药物溶出度。

专利CN 101181224 B公开了一种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物及其制备方法和药物中的应用，以泊洛沙姆为固体分散体的载体，可以提高恩替卡韦在水中的溶解度，并随着泊洛沙姆的量增大，恩替卡韦的溶解度也会进一步提高，当恩替卡韦与泊洛沙姆的比例为1:3时，其水中的平均溶出度为83.09％，比例为1:10时，其水中的平均溶出度为90.09％，溶出效果仍不太理想。

发明内容

为了解决现有恩替卡韦片剂存在的技术问题，本发明的目的是提供一种快速溶出的恩替卡韦片剂，并且制备过程不用有机溶剂。

为了实现上述目的，本发明通过如下技术方案实现：

恩替卡韦片剂由恩替卡韦、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂、润滑剂组成。

所述的恩替卡韦片剂，恩替卡韦与共聚维酮的重量比为1:8-15，优选1:12。

所述的恩替卡韦片剂，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:5-15，优选1:10。

所述的恩替卡韦片剂，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种。

所述的恩替卡韦片剂，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的恩替卡韦片剂，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

所述的恩替卡韦片剂的制备方法，由以下步骤组成：

将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，加入恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与填充剂、崩解剂和润滑剂混合制粒，压片而成。

本发明采用了以上技术方案，将恩替卡韦溶解在聚乙二醇和共聚维酮的熔融液中，提高了恩替卡韦的溶解性和稳定性。与现有技术相比，本发明技术方案所制备药物溶出速度快，工艺简单，不使用其它有机溶剂，不需要添加表面活性剂，也不需要微粉化处理。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与乳糖和羧甲基淀粉钠混合制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例2

制备工艺：

聚乙二醇1500、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与微晶纤维素和交联聚维酮混合制粒，18目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例3

制备工艺：

聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与乳糖和交联聚维酮混合制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比实施例1

制备工艺：

1)将辅料预胶化淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁均过40目筛。

2)将95％乙醇倒入洁净不锈钢容器内，启动搅拌机，再缓慢加入聚维酮K-30和恩替卡韦，持续搅拌，直至完全溶解，密封容器，备用。

3)将过筛后的预胶化淀粉、乳糖置于湿法制粒机内，混合3分钟(搅拌速度130±30rpm，切到转速：低速)，在混合后的物料中加入上述步骤2)所得的溶液，制粒3分钟后将粘附于制粒机的舱壁及舱底的物料铲下后继续制粒2分钟(搅拌速度130±30rpm，切到转速：高速)。

4)将3)制得的颗粒经YK-160型摇摆式整粒机用26目筛整粒后，均匀平铺于热风循环烘箱的托盘中，开启烘箱进行干燥。干燥条件如下：

干燥温度：60℃

干燥时间：60min

干燥失重：2.0％±0.5％

5)将4)所得的干燥物用26目筛过筛，不能通过26目筛的需要整粒后重新过26目筛。

6)将5)整粒合格的颗粒与羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅一起置于双锥混合机中混合(混合时间：55分钟，混合速度：35±5rpm)。

7)加入过筛后的硬脂酸镁再混合5分钟。

8)压片。

对比实施例2

制备工艺：

恩替卡韦气流粉碎，D90＝11.8μm，将恩替卡韦与20g乳糖按等量递加的方式混合均匀，再与剩余的乳糖、微晶纤维素、一半量的交联聚维酮混合均匀，加入聚维酮水溶液制粒，整粒，并用流化床干燥获得干颗粒，干颗粒加入剩余的交联聚维酮和硬脂酸镁混合，压片而成。

对比实施例3

恩替卡韦 1.0g

微晶纤维素 100.0g

预胶化淀粉PC-10 100.0g

制备工艺：

将微晶纤维素、预胶化淀粉过80目筛,将恩替卡韦过100目筛备用；将恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合4次，每次混合后过80目筛，得混合物①，将混合物①与已过筛的预胶化淀粉进行1次等量递加混合，混合后过80目筛分散，得混合物②，将混合物②、剩余微晶纤维素、剩余预胶化淀粉混合；将混合粉末置于多向运动混合机内进行总混，设定混合速度为1100r/min，混合时间为30min；检测中间体的性状及含量，符合内控质量标准后填充胶囊。

对比实施例4

制备工艺：

共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液在乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

验证实施例

溶出度测定：

照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为6.8)200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取恩替卡韦对照品适量，加0.05mol/L磷酸二氢钾溶液制成每1ml中约含2.5μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水-乙腈(92：8)为流动相，流速为1.0ml/min,检测波长254nm。分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。

表1各实施例测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月后结果(％)
			实施例1	101.3	100.1
实施例2	99.7	99.7
			实施例3	100.1	101.0
对比实施例1	88.7	86.1
			对比实施例2	87.3	81.5
对比实施例3	67.7	61.5
			对比实施例4	87.3	83.1

从表中可知，本发明实施例1-3溶出迅速,5min溶出均能达到95％以上，加速后溶出基本无变化；对比实施例1，未采用本发明技术，溶出缓慢；对比实施例2，原料微粉化处理，5min溶出较本发明慢；对比实施例3，采用公开专利技术充填胶囊，溶出较本发明慢；对比实施例4，未加入聚乙二醇作为增塑剂和致孔剂，导致溶出慢。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦片剂，其特征在于，该片剂由恩替卡韦、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂、润滑剂组成；由以下步骤制备：将聚乙二醇、共聚维酮加热熔融，加入恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与填充剂、崩解剂和润滑剂混合制粒，压片而成；恩替卡韦与共聚维酮的重量比为1:8-15；聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:5-15；所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的恩替卡韦片剂，其特征在于，恩替卡韦与共聚维酮的重量比为1:12。

3.根据权利要求1所述的恩替卡韦片剂，其特征在于，聚乙二醇与共聚维酮的重量比为1:10。