CN103371976B - 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法。本发明的固体分散物包含或由塞来昔布和共聚维酮组成。该固体分散物刚性强，脆性好，玻璃化温度适中，能适合大规模工业化生产，克服了以聚乙二醇为载体的塞来昔布固体分散物玻璃化温度低、材质软、易熔化粘结、难粉碎等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法，具体而言，涉及一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法。
背景技术
塞来昔布(Celecoxib)是辉瑞公司上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物。具有如下结构：
塞来昔布由于晶体结构的原因，有较多理化性质不利于药物制剂。如：疏水性强，在水中溶解度小，堆密度低，易漂浮，易粘结，可压性差等。塞来昔布以未粉碎粉末装胶囊，口服吸收很慢。中国专利ZL99802185.7报道将塞来昔布原料药粉碎到D90200μm以下，优选1～10μm，最优选5～7μm时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。中国专利申请00805974.8进一步揭示，当塞来昔布粉碎到1μm以下，可进一步提高其最高血液浓度(Cmax)，缩短达到最高血液浓度的时间(Tmax)。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在管壁上或粘结成团，难以微粉。用气流粉碎机粉碎七次，D90仍然大于10μm。另外，由于塞来昔布易粘结，当塞来昔布用来压片时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。
现有技术从晶型的角度对塞来昔布进行了很多研究。非溶剂化的新晶型如WO0142222揭示的晶型1和2，WO2006051340揭示的晶型N，或不稳定，或对理化性质没有明显的改善。溶剂化物如WO0390731，WO0309122及WO2005014546等揭示的DMF、DMSO及NMP共结晶物，虽然可以改善塞来昔布的理化性质，主要是提高了塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一方面会增加工序，增加成本。另一方面也使患者服用了不必要的DMF、DMSO或NMP等化学溶媒，长期服用对人体会产生一定的伤害。
中国专利申请201010301422.4揭示用塞来昔布和固体聚乙二醇制成分散物可显著提高塞来昔布生物利用度，但是，用固体聚乙二醇作固体分散物的载体有两个缺点：1、制成的固体分散物很软，玻璃态温度低，粉碎时剪切速度稍快，即融化粘结。只能低速慢慢剪切，效率很低，不适合大规模工业化生产。2、应用于压片时，不加大量的吸附剂和稀释剂，流动性差，易发软、粘冲、损伤药片。不仅药片外观难看，含量不均匀而且降低主药的释放，影响疗效。3、用含固体聚乙二醇制备塞来昔布分散物的制剂，时间长，易吸潮发粘、老化粘结，降低塞来昔布的释放。
发明内容
为了克服用固体聚乙二醇为载体制备的塞来昔布固体分散物质体软、韧性大、难粉碎的缺点，本发明提供一种刚性强、脆性大、易粉碎，流动性好的塞来昔布固体分散物，方便用于制备塞来昔布固体口服制剂。本发明还开发了一种适合工业化生产的塞来昔布固体分散物的制备方法。
本发明的上述目的通过如下技术方案来实现。
一方面，本发明提供一种含塞来昔布的固体分散物，该固体分散物包含或由塞来昔布和共聚维酮组成。其中共聚维酮是指N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，该共聚物用作载体。
上述固体分散物中，所述共聚维酮具有如下结构：
其中，n∶m为3∶7～7∶3，优选为6∶5～6∶4；平均分子量为10000～70000，优选为20000～50000。如PlasdoneS-630或PVPVA64等。
上述固体分散物中，所述共聚维酮和塞来昔布的重量比为0.5～20∶1，优选为1～5∶1。
上述固体分散物中，除了以共聚维酮为分散物载体外，优选在固体分散物中添加增塑剂。所述增塑剂优选聚乙二醇，最优选平均分子量大于4000的固体聚乙二醇。增塑剂聚乙二醇与塞来昔布的重量比为0.001～10∶1，优选0.01～1∶1，最优选0.01～0.5∶1。
上述固体分散物可以为口服制剂，剂型为素片、薄膜包衣片、肠溶片、胃溶片，丸剂、颗粒剂或硬胶囊，每个制剂中塞来昔布的含量为10mg～1000mg，优选为50mg～500mg。
上述固体分散物可采用溶剂蒸馏法、喷雾干燥法、熔融法及熔融挤出法制备，优选熔融挤出法。具体是将塞来昔布、共聚维酮按比例混合，加热熔融，再挤出冷却。优选将塞来昔布、共聚维酮、增塑剂聚乙二醇按比例混合，加热熔融，再挤出冷却。
熔融温度，根据不同的设备略有不同，一般为70-140℃。
挤出温度，根据不同的设备略有不同，一般为60-120℃。
本发明含塞来昔布的固体分散物具有以下特点：1、塞来昔布在分散物中是以分子分散状态存在，分散好，易吸收。2、玻璃化温度适中，分散物既不发软，熔融时也不需高温，有利于降低药物分解。3、刚性强、脆性大、易粉碎。4、粉碎后得到的颗粒密度大、流动性好，便于后续制成制剂。
本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的制备工艺，优选熔融挤出法。工时短，能耗低，无溶媒挥发，凝固快，绿色环保。
本发明提供的含塞来昔布的固体分散物，经后序工艺，可应用于制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱炎、镇痛等的口服固体制剂中。每个口服制剂单位中塞来昔布的含量为10mg～1000mg，优选50mg～500mg。所述的口服制剂的剂型选自素片，薄膜包衣片，肠溶片，胃溶片，丸剂，颗粒剂或硬胶囊等。
在本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂中，优选根据剂型可以加入稀释剂(填充剂)和/或崩解剂和/或润滑剂和/或抗氧剂和/或吸附剂和/或矫味剂等。
上述辅料根据不同的剂型可以都加，也可以选择一种或几种加，也可以都不加。
稀释剂(填充剂)可以选自：粉状纤维素、微晶纤维素、乳糖(无水乳糖或一水乳糖)、淀粉、可直接压片淀粉、甘露醇、葡萄糖、磷酸氢钙、硫酸钙、硫酸氢钙、碳酸钙等。优选具有适宜的流动性和可压性的稀释剂，最优选微晶纤维素和乳糖。稀释剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。稀释剂在药物组合物中重量比为5％～99％，优选10％～85％，最优选20％～80％。
崩解剂可以选自：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、藻酸钠、树胶等。优选羧甲基淀粉钠、交联的羧甲基纤维素钠和交联的聚维酮。崩解剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。崩解剂在药物组合物中重量比为0.2％～30％，优选0.2％～15％，最优选0.2％～10％。
粘合剂可以选自：阿拉伯胶、蔗糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，优选聚乙烯吡咯烷酮，如PVPK30等。粘合剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。粘合剂在药物组合物中重量比为0.2％～30％，优选0.5％～15％，最优选0.5％～8％。
润滑剂可以选自：硬脂酸盐、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、优选硬脂酸镁。润滑剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。润滑剂在药物组合物中重量比为0.1％～10％，优选0.2％～8％，最优选0.2％～5％。
抗氧剂可以选自：维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、没食子酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯等，优选没食子酸丙酯。抗氧剂可以是一种，也可以是二种或二种以上联合应用，也可以不加。抗氧剂在药物组合物中重量比为0.01％～10％，优选0.01％～5％，最优选0.01％～2％。
本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，可用一般的固体制剂制备工艺制备，如将该固体分散物，粉碎，过筛。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。
本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，制备工艺优选为，将固体分散物粉碎，过筛。与稀释剂和/或崩解剂和/或润滑剂等混合制粒。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。
本发明提供的含塞来昔布的固体分散物的口服制剂，制备工艺最优选为，将固体分散物，粉碎，过筛。与稀释剂、崩解剂、抗氧剂、润滑剂等混合制粒。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片，还需包衣，包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如欧巴代包衣料。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果。
本发明以N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物代替固体聚乙二醇为载体制备塞来昔布分散物，得到的分散物玻璃化温度适中，脆性好，吸潮性小，易于粉碎。粉碎后得到的颗粒，流动性好，易于后续应用制备各种药物制剂。特别是用该分散体制成的片剂，成型好，硬度大，脆碎度小，溶出快，与现有技术难以制得合格的塞来昔布片剂比具显著优点。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为塞来昔布原料药粉末的X-衍射图谱；
图2为塞来昔布原料药和共聚维酮机械混合粉末的X-衍射图谱；
图3为塞来昔布原料药、共聚维酮和聚乙二醇(PEG)机械混合粉末的X-衍射图谱；
图4为分散物B粉末的X-衍射图谱；
图5为分散物E粉末的X-衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1固体分散物A的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮100g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为95℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物A。
实施例2固体分散物B的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮150g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为95℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物B。
实施例3固体分散物C的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮300g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为95℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物C。
实施例4固体分散物D的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮100g，PEG400025g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为85℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物D。
实施例5固体分散物E的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮125g，PEG600025g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为85℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物E。
实施例6固体分散物F的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮150g，PEG400050g，混合，置料斗中，熔融区温度设为100℃，挤出区温度设为85℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物F。
实施例7固体分散物G的制备
将塞来昔布100g，共聚维酮125g，PEG4000125g，混合，置料斗中，熔融区温度设为100℃，挤出区温度设为85℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物G。
对比实施例1固体分散物H的制备(使用聚乙二醇为载体)
将塞来昔布100g，PEG6000150g，混合，置料斗中，熔融区温度设为85℃，挤出区温度设为65℃。开机，加热，达到设定温度后，挤出得含塞来昔布固体分散物H。
实施例8固体分散物的评价
1、粉末X-衍射
仪器型号：日本理学D/max-3B型X射线衍射仪
测定方法：将塞来昔布、塞来昔布与S630机械混合物、塞来昔布与S630及PEG6000机械混合物、实施例1-7、对比实施例1的各分散物，在Cu靶、电压45kv、电流40mA的条件下，记录粉末X衍射图谱，前三种样品均可以看见塞来昔布明显的吸收峰，各分散物则无吸收峰，证明在固体分散物中没有塞来昔布晶体，塞来昔布在分散物中是以分子状态分散的。典型图谱见附图1-5。由此说明塞来昔布在固体分散物中是以无定形存在的，是分子分散。
2、有关杂质
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(65∶35)为流动相；检测波长258nm；流速为1.0ml/min；取塞来昔布对照品50mg，邻-塞来昔布1.0mg于100ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度；取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，二者的分离度应不低于1.5。
取实施例1-7、对比实施例1的各分散物，研磨均匀，精密称取适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含塞来昔布0.5mg的溶液，滤过，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为1％自身对照，取20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰峰高为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。按自身对照法计算各分散体单个杂质和总杂质量。
表1各分散物有关物质测定结果
结果：各分散物有关物质均无明显升高。
3、外观
表2各分散物熔融挤出后外观
| 分散物 | 外观 |
| A | 坚硬条状物 |
| B | 坚硬条状物 |
| C | 坚硬条状物 |
| D | 坚硬条状物 |
| E | 坚硬条状物 |
| F | 坚硬条状物 |
| G | 坚硬条状物 |
| H | 软蜡状条形物 |
结果：以共聚维酮代替固体聚乙二醇为载体制备塞来昔布分散物质体硬。
4、差热分析
仪器型号：Perkin-ElmerDiamond型
测定条件：升温速度10℃/分钟，扫描区间等30°℃到250℃，测得最大各分散物吸收峰测定结果见表
表3各分散物差热分析结果
| 分散物 | 最大吸收峰位置 |
| A | 76.2 |
| B | 75.4 |
| C | 83.8 |
| D | 67.2 |
| E | 62.2 |
| F | 64.4 |
| G | 58.2 |
| H | 41.3 |
由上表可见，固体分散物H的最大吸热峰明显低于其他分散物，也就是固体分散物H的玻璃化温度明显比其它分散物低。固体分散物H之所以为软蜡状条形物其原因就是因为分散体H的玻璃化温度过低。
5、高温试验
将各分散物粉碎，过60目筛，置恒温恒湿箱，50℃保温48小时，有关物质检查没有明显变化，分散体H融化，其余外观不变，仍为白色粉末。
6、应用比较研究
6.1、粉碎
取各分散物100g，用家用粉碎机粉碎90秒，60目筛过筛，计算过筛百分率，结果如下：
表4各分散物粉碎试验结果
| 分散物 | 过筛百分率(％) |
| A | 83 |
| B | 87 |
| C | 76 |
| D | 81 |
| E | 84 |
| F | 72 |
| G | 71 |
| H | 24 |
实验现象：固体分散物H粉碎时成团，粘结，有部分融化现象。
6.2、压制片剂
为便于比较，取塞来昔布含量均为40％的分散物B和E，与分散物H进行比较。处方见表5。
表5典型分散物片剂处方及评价结果
压片工艺
将固体分散物粉碎，过60目筛，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，直接压片，片重为250mg。
溶出度测定方法
照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定第二法，以1.0％十二烷基硫酸钠/0.04MNa3PO41000ml为溶出溶液，转速为每分钟50转，依法操作。在30分钟时，取溶液5ml，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释12.5倍制成每毫升约含8μg的溶液作为供试品溶液；另取塞来昔布对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含8μg的溶液作为对照品溶液，取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在243nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度，6片平均溶出度见表5。
硬度测定
取上述各种片剂各10片测定，计算平均值。结果见表5。
脆碎度检查
照中国药典2010年版二部附录XG片剂脆碎度检查法，取上述各种片剂各26片，转动100次，计算减失量。结果见表5。
结果：分散物B和E能正常压片，硬度和溶出度均能达到要求，产品表面光滑均匀。分散物H粉碎时很慢，难过筛，收率低。压片时粘冲，有融化现象。压制的片剂，硬度小，溶出度低。片剂表面不均匀，破损。
实施例9含塞来昔布50mg的胶囊
将固体分散物C粉碎，过60目筛，与羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布50mg的胶囊。
实施例10含塞来昔布100mg的胶囊
将固体分散物B粉碎，过60目筛与交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布100mg的胶囊。
实施例11含塞来昔布100mg的胶囊
将固体分散物E粉碎，过60目筛与交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布100mg的胶囊。
实施例12含塞来昔布200mg的胶囊
将固体分散物A粉碎，过60目筛，与一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合，分装入1000粒胶囊，即得含塞来昔布200mg的胶囊。
实施例13含塞来昔布200mg的素片
将固体分散物D粉碎，过60目筛，与微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，压制成片重为600mg的素片，即得含塞来昔布200mg的素片。
实施例14含塞来昔布200mg的薄膜包衣片
将固体分散物B粉碎，过60目筛，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，压制成片重为700mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布200mg的包衣片。
实施例15含塞来昔布200mg的薄膜包衣片
将固体分散物E粉碎，过60目筛，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，压制成片重为600mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布200mg的包衣片。
实施例16含塞来昔布300mg的颗粒剂
将固体分散物D粉碎，过80目筛，与微晶纤维素RC、一水乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混合，分装成1200mg一包，得含塞来昔布300mg的颗粒剂。
实施例17含塞来昔布900mg的颗粒剂
将固体分散物C粉碎，过80目筛，与微晶纤维素RC、乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混合，分装成3500mg一包，得含塞来昔布900mg的颗粒剂。
实施例18含塞来昔布100mg的薄膜包衣片
将固体分散物F粉碎，过40目筛，与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，压制成片重为520mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布100mg的包衣片。
实施例19含塞来昔布100mg的薄膜包衣片
将固体分散物G粉碎，过40目筛，与乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶及硬脂酸镁混合，压制成片重为550mg的素片，用欧巴代白色包衣料包衣，得含塞来昔布100mg的包衣片。
Claims (1)
1.一种含塞来昔布的固体分散物，该固体分散物由塞来昔布100g，共聚维酮125g和聚乙二醇600025g组成，其制备方法如下：将塞来昔布100g，共聚维酮125g，聚乙二醇600025g，混合，置料斗中，熔融区温度设为110℃，挤出区温度设为85℃，即得。
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