CN103989657A

CN103989657A - 一种含有塞来昔布的胶囊剂

Info

Publication number: CN103989657A
Application number: CN201310054282.9A
Authority: CN
Inventors: 林蓉; 汪飞; 郭礼新; 郭晖
Original assignee: SICHUAN GOWELL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SICHUAN GOWELL PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-02-20
Filing date: 2013-02-20
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2033-02-20
Also published as: CN103989657B

Abstract

本发明涉及一种含有塞来昔布的胶囊剂，所述胶囊剂含有40wt%～70wt%塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素、0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠。本发明提供的上述处方的塞来昔布胶囊剂，其对塞来昔布的粒径无特殊要求，可直接采用常规合成方法直接合成出的塞来昔布原料药作为制剂原料，无需经过特殊处理，制备工序简单，产品质量均一稳定、并具有有效的生物利用度。

Description

一种含有塞来昔布的胶囊剂

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有塞来昔布的胶囊剂。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib，4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs），在用于镇痛、抗炎及解热方面的疗效与传统的NSAIDs相当，但由于其对COX-2具有高度选择性和特异性抑制作用，只减少炎症性前列腺素的合成，而不影响生理性前列腺素的合成，因此减少了胃肠道损伤，其消化道安全性优于传统NSAIDs。

塞来昔布于1998年12月31日在美国上市，现已在北美洲、南美洲、亚洲、欧洲等72个国家（地区）上市销售。2000年8月4日，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆（CELEBREX）。

塞来昔布水溶性极差，纯水中的溶解度仅约为0.007mg/ml，其特殊的性质使得以口服制剂形式给药后，药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，从而造成药品生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。通常药物的体外溶出特性与体内吸收特性具有一定的相关性，因此，建立合理的体外溶出度质量标准并生产出符合该质量标准的制剂，是保证药物体内生物利用度的重要手段。原研公司在专利CN1288378A实施例6公开塞来昔布制剂溶出试验使用的溶液为1000ml含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（pH=12），并在其上市的塞来昔布胶囊剂的进口药物注册标准（标准号：JX20000001）中规定，在上述溶出液中，胶囊剂45分钟时的溶出度不得低于75%。但由于pH=1.0的溶液是最接近于人体胃液pH值的溶液，是模拟药物在人体胃部溶解扩散的最适溶液，在pH=1.0的溶液中测定的溶出度结果最能反映药物在人体胃部的溶解和吸收情况，因此，本发明申请人以塞来昔布胶囊在1000ml 含1%十二烷基硫酸钠的0.1M 盐酸溶液（pH=1.0）中45分钟时溶出度是否大于75%，作为判断和评价胶囊剂的生物利用度的标准。

难溶性药物的溶出与其粒径的大小密切相关，原研公司塞来昔布的进口药物注册标准（标准号：JX20100091）中要求塞来昔布颗粒的粒径D₉₀（照中国药典2010版二部附录IX E 粒度和粒度分布测定法第三法，干法测定）小于18μm，而按照专利CN102558056A、CN102391184A以及CN1061036C等现有合成技术所公开的合成方法直接合成得到的塞来昔布颗粒的粒径D₉₀为20μm ~50μm，需进一步利用超微粉碎技术，才能制备得到满足原研公司塞来昔布原料进口标准D₉₀小于18μm要求的粒径的塞来昔布。然而，超微粉碎技术对设备要求很高，耗能大，导致产品成本升高；且微粉化至18μm以下后，由于药物粒径较小，表面积增大，表面自由能升高，药物处于非稳定状态，有自发聚结的趋势，难以与其他的赋形剂进行混匀、过筛等操作，工业生产难度大；并且微粉化后药物的静电作用强，在胶囊灌装时极易发生粘冲，无法顺利充填。

本申请发明人尝试以上述现有合成方法直接合成出的粒径为20μm ~50μm的塞来昔布，不经过超微粉碎技术粉碎，按照原研公司申请的专利CN1288378A中公开的实施例2制备胶囊，发现此粒径范围的塞来昔布与赋形剂形成的粉体具有流动性更好，不易聚结的特点，对灌装后的胶囊进行体外溶出度实验，发现此粒径下的药物无法在pH=1.0的溶液中45分钟溶出75%以上，只有将20μm ~50μm的塞来昔布经过超微粉碎技术粉碎至18μm以下时，制备的胶囊才能满足上述溶出度质量标准。

WO2011050944A1公开了一种含有填充剂、崩解剂及增溶剂的塞来昔布组合物，所述塞来昔布颗粒无需微粉化，其D₉₀大于30μm。本发明申请人按其实施例所述，选择二水合磷酸氢钙（填充剂）、交联聚维酮（崩解剂）、聚乙烯吡咯烷酮（增溶剂）、十二烷基硫酸钠（润湿剂）与20μm ~50μm的塞来昔布制备胶囊并进行溶出度实验，发现其在pH=1.0溶液中45分钟时的溶出度仍然小于75%；且无机盐类填充剂通常为非惰性成分（如钙盐、镁盐），长期服用后易增加人体内钙、镁的含量水平，破坏人体微量元素平衡。

CN102000018B公开了一种含有塞来昔布和聚乙二醇的固体分散物：将塞来昔布与聚乙二醇加热熔融后快速冷却，充分固化并粉碎，与填充剂、崩解剂等赋形剂混合后可填充胶囊。本发明申请人用常规合成方法制备的塞来昔布，不经过微粉化，按照其公开的处方制备固体分散物，并进一步与微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和没食子酸丙酯等制备成胶囊剂，生产时发现，加热和冷却速率难以准确控制，导致制备的固体分散体物理化学特性和稳定性批间差异较大；并且冷却过程中固体分散物极易吸潮，粉碎后物料粘性大，不利于后续制粒、胶囊灌装等工序的操作。

鉴于上述原因，开发一种具有有效的生物利用度，但对塞来昔布的粒径无特殊要求，即可直接采用常规合成方法直接合成出的塞来昔布原料药作为制剂原料，无需经过特殊处理，制备工序简单，产品质量均一稳定的胶囊剂是十分必要的。

发明内容

本发明需要解决的问题之一是现有塞来昔布胶囊剂制备时不能直接采用合成出的塞来昔布原料药，需要先将直接合成出的粒径D₉₀为20μm～50μm的塞来昔布原料药采用超微粉碎技术微粉化至D₉₀小于18μm，才能获得溶出度满足要求的制剂；但是微粉化工序对设备要求高，耗能大且成本高，同时微粉化后的塞来昔布颗粒易聚集成团，在进行胶囊灌装时易于产生粘冲，无法顺利填充。同时现有技术还存在如不经过微粉化则胶囊质量均一性和稳定性差等技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种含有塞来昔布的胶囊剂，该胶囊剂含有：

（a）40wt%～70wt%塞来昔布

（b）22wt%～50wt%水溶性填充剂

（c）0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素

（d）0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠。

本发明中涉及的水溶性填充剂包括但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等，其中优选为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种，更优选为乳糖或甘露醇的一种或两种，最优选为乳糖。

本发明所述胶囊剂还可以含有适量的粘合剂和润滑剂；其中所述粘合剂用量优选为0.5wt%～10wt%、润滑剂用量优选为0.3wt%～15wt%。其中所述粘合剂，选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为高取代羟丙基纤维素；所述润滑剂，选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种，优选为硬脂酸镁。

本发明进一步提供了一种的含有塞来昔布的胶囊剂，该胶囊剂含有：

（a）50wt%～60wt%塞来昔布

（b）27wt%～45wt%乳糖

（c）1wt%～20wt%低取代羟丙基纤维素

（d）1wt%～5wt%十二烷基硫酸钠

（e）1wt%～5wt%高取代羟丙基纤维素

（f）0.3wt%～1.5wt%硬脂酸镁。

本发明更进一步提供了一种含有塞来昔布的胶囊剂，该胶囊剂的组成为：

塞来昔布 57.14wt%

乳糖 33.54wt%

低取代羟丙基纤维素 5.00wt%

十二烷基硫酸钠 2.31wt%

高取代羟丙基纤维素 1.50wt%

硬脂酸镁 0.50wt%。

本发明涉及的塞来昔布胶囊中塞来昔布的颗粒的D₉₀可以为20μm～50μm，优选为25μm～40μm。

本发明申请人经过实验发现，塞来昔布在使用常规合成方法制备后（经检测塞来昔布颗粒的D₉₀为20μm～50μm）需微粉化至颗粒的D₉₀低于18μm，此时按原研公司的专利CN1288378A所述实施例2制备的胶囊剂，在pH=1.0的溶液中45分钟的溶出度才能达到75%以上，而不经过微粉化制备的胶囊剂在45分钟时的溶出度低于75%，影响了药物的体内生物利用度。

为了使塞来昔布胶囊剂制备时无需微粉化就能达到有效的生物利用度，本发明申请人在原研公司专利公开的实施例2处方基础上，首先考察常规合成方法合成出的塞来昔布（颗粒D₉₀为20μm～50μm），与不同种类或用量的崩解剂产生的崩解和溶出效果，以期通过更换崩解剂的种类或增加崩解剂的用量来加快胶囊剂的溶出。但本发明申请人在尝试1wt%～15wt%用量范围内的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等各种常用崩解剂后发现，上述方法并不能改善其溶出度结果，pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度仍小于75%。

本发明申请人在原研公司专利公开的处方基础上，尝试将常规合成方法直接合成出的塞来昔布，不经过微粉化处理，与更高用量的润湿剂十二烷基硫酸钠，或者其他润湿剂，如吐温80、泊洛沙姆188、卵磷脂等制备胶囊，以增加塞来昔布的亲水性。研究结果表明，将十二烷基硫酸钠的用量由3%增加至5%~10%，虽能一定程度的增加溶出，但制备的胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度为52%~65%，仍低于75%。

本发明申请人又尝试使用常规合成方法直接合成出的塞来昔布，不经过微粉化处理，在原研公司专利公开的处方基础上，同时增加崩解剂交联羧甲基纤维素钠和润湿剂十二烷基硫酸钠的用量，或增加十二烷基硫酸钠的同时，使用其他更高剂量的崩解剂（如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等），以期通过加快胶囊中颗粒的崩解并增加塞来昔布的亲水性达到加快溶出的效果，但实验发现，上述方法制备的胶囊剂，在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度为61%~70%。

本发明申请人再尝试在原研公司专利公开的处方基础上，将亲水性辅料乳糖的用量由18.43%增加至24%~50%，或使用亲水性更好的甘露醇、山梨醇等填充剂，并尝试加大其用量，以期通过改变亲水性填充剂的用量进而改善药物的溶解状况。通过实验研究发现，上述方法制备的胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度仍然较低，无法达到75%以上。

本发明申请人在进行大量筛选实验时发现，当以40wt%～70wt%不经过微粉化的塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂、0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠组合，此时配以崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等均不能使制备的胶囊在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度达到75%以上，但当上述组合物与0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素配合时，意外的能够达到上述溶出度标准，使制备的胶囊具有有效的生物利用度。

上述组合物中，当增加0.5wt%～10wt%的粘合剂、0.3wt%～15wt%的润滑剂时，药物组合物的流动性更好、抗粘性更强，更易于灌装胶囊。

进一步，优选组合物的组成为：50wt%～60wt%塞来昔布、27wt%～45wt%乳糖、1wt%～20wt%低取代羟丙基纤维素、1wt%～5wt%十二烷基硫酸钠、1wt%～5wt%高取代羟丙基纤维素和0.3wt%～1.5wt%硬脂酸镁，能使制备的胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于85%。

最优选的，当含有57.14wt%塞来昔布、33.54wt%乳糖、2.31wt%十二烷基硫酸钠、1.50wt%高取代羟丙基纤维素、5.00wt%低取代羟丙基纤维素及0.50wt%硬脂酸镁，此时制备的胶囊剂pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于90%，具有更快的溶出速率和更高的生物利用度。

下面是本发明所述颗粒粒径的检测方法、粉体流动性的检测方法及胶囊剂溶出度的检测方法。

本发明所述塞来昔布颗粒的D₉₀检测方法，是按照中国药典（2010版）二部附录IX E 粒度和粒度分布测定法项下第三法干法测定，方法为：取样品0.1g，采用激光散射粒度分布仪（Malvern Mastersizer 2000 激光散射粒度分布仪适用）测定，测定参数：振动进样速度为60%；分散气压为3.5bar；遮光度为0.5%～5%；颗粒折射率为1.520；颗粒吸收率为0.1。

本发明所述粉体流动性的检测方法，是采用固定漏斗法测定粉体堆积后形成的休止角：将漏斗固定于坐标纸（纸放置于水平台上）上方一定高度，从漏斗加入物料直到形成的堆积圆锥顶部与漏斗底部刚好接触，测定圆锥直径，以漏斗底高度与圆锥半径比作为正切值计算休止角。

本发明所述溶出度试验，是按照中国药典（2010版）二部附录XC项下第二法（桨法）测定，实验参数为：转速50r/min，温度37±0.5℃，1000ml 的1%十二烷基硫酸钠/0.1M 盐酸（pH=1.0）溶液中，测定样品在45分钟时的溶出度。

下面为部分实验研究结果。

为了获得不受粒径影响，无需微粉化，能够满足溶出度标准的塞来昔布胶囊剂，本发明申请人进行大量系统的实验研究，以下仅列举研究过程中的部分实验内容。

一、合成塞来昔布

按照CN1061036C中实施例2所述方法制备塞来昔布。

步骤1: 1-（4-甲基苯基）-4，4，4-三氟丁烷-1，3二酮的制备

氩气保护下，将4’-甲基苯乙酮（5.26g，39.2mmol）溶于25ml甲醇中并加入12ml（52.5mmol）甲醇钠的甲醇（25%）溶液。将混合物搅拌5分钟，加入5.5ml（46.2mmol）三氟乙酸乙酯，回流24小时后，将混合物冷至室温并浓缩。加入100ml 10%HCl并将混合物用4×75ml乙酸乙酯萃取，萃取液用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到8.47g（94%）棕色油状物，无需进一步纯化。

步骤2: 4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备

向步骤1所得二酮（4.14g，18.0mmol）的75ml无水乙醇溶液中加入4.26g（19.0mmol）4-氨磺酰基苯肼盐酸盐，反应于氩气保护下回流24小时，冷至室温并过滤后，将反应混合物浓缩，得到6.13g桔黄色固体，将所述固体于二氯甲烷/己烷中重结晶，得到3.11g（8.2mmol，46%）浅黄色固体状产物。

按上述方法分别制备三个批次的塞来昔布并检测粒径，结果产物颗粒的D₉₀分别为28.9μm、35.6μm、45.1μm。

二、崩解剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

塞来昔布合成后，不经微粉化，按表1给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表1。

表1崩解剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

*试验例1为原研公司申请的专利CN1288378A中实施例2所公开的处方。

研究发现，以常用的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，或者将崩解剂的用量增加，塞来昔布胶囊剂45分钟时的溶出度仅为52.6%~60.4%。

三、润湿剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表2给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表2。

表2润湿剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

实验表明，十二烷基硫酸钠的润湿效果较吐温80、泊洛沙姆188等润湿剂更好，但增加十二烷基硫酸钠的用量并不能使制备的胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出达到75%以上。

四、崩解剂及润湿剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表3给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表3。

表3崩解剂及润湿剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

实验结果表明，增加崩解剂交联羧甲基纤维素钠和润湿剂十二烷基硫酸钠的用量，或增加十二烷基硫酸钠的同时，使用其他更高剂量的崩解剂所制备的胶囊剂，在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度仍低于75%。

五、水溶性填充剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表4给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表4。

表4水溶性填充剂对塞来昔布胶囊溶出度的影响

研究发现，增加亲水性辅料乳糖的用量，或使用亲水性更好的甘露醇、山梨醇等填充剂，无法改善由常规合成方法合成的塞来昔布不经过微粉化制备的胶囊剂的溶出，其在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度仍然较低，无法达到75%以上。

六、辅料组合对塞来昔布胶囊溶出度的影响

下列制剂用于评估当组合物中含有40wt%～70wt%塞来昔布、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠时，填充剂种类及用量对塞来昔布溶出度的影响。

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表5-1给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表5-1。

表5-1 辅料组合对塞来昔布胶囊溶出度的影响（1）

研究结果表明，当组合物含有40wt%～70wt%塞来昔布、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素和0.5wt%～10.0wt%十二烷基硫酸钠，此时，与22wt%～50wt%水溶性填充剂如乳糖、甘露醇等组合并制备胶囊，其在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于75%，但22wt%～50wt%范围内的非水溶性填充剂如微晶纤维素无法产生上述效果。

下列制剂用于评估当组合物中含有40wt%～70wt%塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠时，崩解剂种类及用量对塞来昔布溶出度的影响。

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表5-2给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表5-2。

表5-2 辅料组合对塞来昔布胶囊溶出度的影响（2）

研究结果表明，当组合物含有40wt%～70wt%塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠，此时，与0.5wt%～25.0wt%低取代羟丙基纤维素组合并制备胶囊，其在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于75%，但此范围内的其他崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等无法产生上述效果。

下列制剂用于评估当组合物中含有塞来昔布、水溶性填充剂、十二烷基硫酸钠、低取代羟丙基纤维素及满足成型所需的粘合剂及充填胶囊所需的润滑剂时，各组合成分随用量范围的不同，制备的胶囊对塞来昔布溶出度的影响。

以不经微粉化处理的塞来昔布，按表5-3给出的处方制备胶囊，并进行溶出度试验，结果见表5-3。

表5-3 辅料组合对塞来昔布胶囊溶出度的影响（3）

实验研究发现，当40wt%～70wt%塞来昔布与22wt%～50wt%水溶性填充剂、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠组合时，并配以满足成型所需的粘合剂及充填胶囊所需的润滑剂制备成胶囊，此时，塞来昔布不经过微粉化，直接使用以常规合成方法合成出的粒径D₉₀为20μm～50μm的塞来昔布原料制备胶囊，其在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度能达到75%以上，具有有效的生物利用度；进一步，优选组合物的组成为：50wt%～60wt%塞来昔布、27wt%～45wt%乳糖、1wt%～20wt%低取代羟丙基纤维素、1wt%～5wt%十二烷基硫酸钠、1wt%～5wt%高取代羟丙基纤维素和0.3wt%～1.5wt%硬脂酸镁，能使制备的胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于85%；最优选的，当含有57.14wt%塞来昔布、33.54wt%乳糖、2.31wt%十二烷基硫酸钠、1.50wt%高取代羟丙基纤维素、5.00wt%低取代羟丙基纤维素及0.50wt%硬脂酸镁，此时制备的胶囊剂pH=1.0的溶液中45分钟时的溶出度大于90%，具有更快的溶出速率和更高的生物利用度。

七、合成的塞来昔布的粒径对流动性及溶出度的影响

下列制剂用于评估以40wt%～70wt%不经过微粉化的塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠组合时，塞来昔布的粒径对组合物的流动性及其填充胶囊后的溶出度的影响。

以CN1061036C中实施例2所述方法合成的不同批次，其颗粒具有不同的D₉₀值的塞来昔布，不经微粉化，按表6-1所述的组成制备胶囊，在填充胶囊前对制备的组合物以固定漏斗法测定休止角，并在填充胶囊后测定胶囊剂在pH=1.0的溶液中的溶出度，结果见表6-2。

表6-1合成的塞来昔布粒径对流动性及溶出度的影响（1）

表6-2合成的塞来昔布粒径对流动性及溶出度的影响（2）

实验表明，以直接合成出的粒径在25μm～40μm的塞来昔布制备的组合物，在具有良好溶出度的同时，粉体的休止角为30°~40°，具有良好的流动性，利于胶囊的填充。

八、粘合剂和润滑剂对流动性的影响

下列制剂用于评估以40wt%～70wt%不经过微粉化的塞来昔布、22wt%～50wt%水溶性填充剂、0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素和0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠组合时，与不同用量的粘合剂和润滑剂制备的组合物的流动性。

按表7给出的处方制备组合物，填充胶囊前以固定漏斗法测定休止角，结果见表7。

表7粘合剂和润滑剂对流动性的影响

研究发现，当粘合剂用量为0.5wt%～10wt%、润滑剂用量为0.3wt%～15wt%时，组合物粉体的休止角为30°~40°，具有更好的流动性，便于灌装胶囊。

九、微粉化对塞来昔布胶囊剂溶出度的影响

下列制剂用于对比本发明所述组合物与原研公司申请的专利CN1288378A中公开的组合物，在制备胶囊时使用的塞来昔布原料的粒径对溶出度的影响。

分别以常规合成方法合成（不经微粉化）的塞来昔布、超微粉碎机微粉化后的塞来昔布，按表8-1给出的处方制备胶囊，并在pH=1.0的溶液中进行溶出度试验，结果见表8-2。

表8-1微粉化对塞来昔布胶囊剂溶出度的影响(1)

对比例1*为原研公司申请的专利CN1288378A中实施例1所公开的处方。

对比例2*为原研公司申请的专利CN1288378A中实施例2所公开的处方。

表8-2微粉化对塞来昔布胶囊剂溶出度的影响(2)

实验表明，本发明所述组合物，对塞来昔布的粒径无特殊要求，可以直接使用以常规合成方法合成，不经微粉化的塞来昔布原料制备，并能在pH=1.0的溶液中45分钟时溶出75%以上，具有有效的生物利用度。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。

实施例1

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=25.0μm） 200.0mg 70.18%

山梨醇 63.00mg 22.10%

低取代羟丙基纤维素 12.00mg 4.21%

十二烷基硫酸钠 8.00mg 2.81%

羟丙甲纤维素 1.20mg 0.42%

硬脂酸镁 0.80mg 0.28%

合计 285.0mg

实施例2

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=27.7μm） 100.0mg 40.00%

甘露醇 125.0mg 50.00%

低取代羟丙基纤维素 13.50mg 5.40%

十二烷基硫酸钠 9.40mg 3.76%

高取代羟丙基纤维素 1.30mg 0.52%

硬脂酸镁 0.80mg 0.32%

合计 333.0mg

实施例3

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=50.0μm） 200.0mg 56.50%

甘露醇 44.00mg 12.43%

乳糖 44.00mg 12.43%

低取代羟丙基纤维素 18.50mg 5.25%

十二烷基硫酸钠 35.40mg 10.00%

聚乙烯吡咯烷酮 10.30mg 2.91%

硬脂酸镁 1.80mg 0.51%

合计 354.0mg

实施例4

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=20.0μm） 200.0mg 56.02%

乳糖 83.90mg 23.50%

低取代羟丙基纤维素 1.80mg 0.50%

十二烷基硫酸钠 8.40mg 2.35%

聚乙烯吡咯烷酮 9.30mg 2.61%

滑石粉 53.60mg 15.01%

合计 357.0mg

实施例5

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=24.6μm） 200.0mg 49.75%

乳糖 92.30mg 22.96%

低取代羟丙基纤维素 100.5mg 25.00%

十二烷基硫酸钠 2.02mg 0.50%

高取代羟丙基纤维素 5.10mg 1.27%

硬脂酸镁 2.08mg 0.52%

合计 402.0mg

实施例6

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=22.6μm） 100.0mg 40.32%

乳糖 55.80mg 22.50%

低取代羟丙基纤维素 40.00mg 16.13%

十二烷基硫酸钠 15.00mg 6.05%

高取代羟丙基纤维素 24.80mg 10.00%

微粉硅胶 12.40mg 5.00%

合计 248.0mg

实施例7

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=39.4μm） 200.0mg 60.01%

乳糖 90.00mg 27.00%

低取代羟丙基纤维素 14.40mg 4.32%

十二烷基硫酸钠 16.70mg 5.01%

高取代羟丙基纤维素 10.20mg 3.06%

硬脂酸镁 2.00mg 0.60%

合计 333.3mg

实施例8

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=26.8μm） 150.0mg 50.00%

乳糖 135.0mg 45.00%

低取代羟丙基纤维素 8.10mg 2.70%

十二烷基硫酸钠 3.00mg 1.00%

高取代羟丙基纤维素 3.00mg 1.00%

硬脂酸镁 0.90mg 0.30%

合计 300.0mg

实施例9

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=30.8μm） 200.0mg 58.82%

乳糖 98.60mg 29.00%

低取代羟丙基纤维素 3.40mg 1.00%

十二烷基硫酸钠 15.90mg 4.68%

高取代羟丙基纤维素 17.00mg 5.00%

硬脂酸镁 5.10mg 1.50%

合计 340.0mg

实施例10

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=24.7μm） 200.0mg 50.00%

乳糖 108.0mg 27.00%

低取代羟丙基纤维素 80.00mg 20.00%

十二烷基硫酸钠 6.80mg 1.70%

高取代羟丙基纤维素 4.00mg 1.00%

硬脂酸镁 1.20mg 0.30%

合计 400.0 mg

实施例11

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=32.1μm） 200.0mg 57.14%

乳糖 115.0mg 32.86%

低取代羟丙基纤维素 6.00mg 1.71%

十二烷基硫酸钠 9.00mg 2.57%

高取代羟丙基纤维素 18.00mg 5.14%

硬脂酸镁 2.00mg 0.57%

合计 350.0 mg

实施例12

处方处方量重量百分比

塞来昔布（D₉₀=28.5μm） 200.0mg 57.14%

乳糖 117.4mg 33.54%

低取代羟丙基纤维素 17.50mg 5.00%

十二烷基硫酸钠 8.10mg 2.31%

高取代羟丙基纤维素 5.25mg 1.50%

硬脂酸镁 1.75mg 0.50%

合计 350.0 mg

按上述实施例，称取常规合成方法得到的塞来昔布、填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂及润滑剂，将粘合剂与十二烷基硫酸钠溶于一定量的水中，制成制粒液，将塞来昔布、填充剂、崩解剂混合均匀后加入制粒液，湿法制粒后，60℃干燥，20目筛整粒，加入润滑剂，混合均匀后测定组合物粉体的流动性；将组合物填充胶囊后，测定胶囊剂在pH=1.0的溶液中45分钟的溶出度，结果见表9。

表9实施例1～12组合物的流动性及溶出度

Claims

1.一种含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂含有：

（a）40wt%～70wt%塞来昔布

（b）22wt%～50wt%水溶性填充剂

（c）0.5wt%～25wt%低取代羟丙基纤维素

（d）0.5wt%～10wt%十二烷基硫酸钠。

2.根据权利要求1所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述水溶性填充剂为乳糖、甘露醇或山梨醇中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述水溶性填充剂为乳糖或甘露醇的一种或两种；优选为乳糖。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂还含有适量的粘合剂和润滑剂；其中所述粘合剂用量优选为0.5wt%～10wt%、润滑剂用量优选为0.3wt%～15wt%。

5.根据权利要求4所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或高取代羟丙基纤维素中的一种或多种；优选为高取代羟丙基纤维素。

6.根据权利要求4中所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂含有：

（a）50wt%～60wt%塞来昔布

（b）27wt%～45wt%乳糖

（c）1wt%～20wt%低取代羟丙基纤维素

（d）1wt%～5wt%十二烷基硫酸钠

（e）1wt%～5wt%高取代羟丙基纤维素

（f）0.3wt%～1.5wt%硬脂酸镁。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述胶囊剂的组成为：

塞来昔布 57.14wt%

乳糖 33.54wt%

低取代羟丙基纤维素 5.00wt%

十二烷基硫酸钠 2.31wt%

高取代羟丙基纤维素 1.50wt%

硬脂酸镁 0.50wt%。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的含有塞来昔布的胶囊剂，其特征在于所述塞来昔布颗粒的D₉₀为20μm～50μm，优选为25μm～40μm。