CN105362243A - 硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法，该口服固体药物组合物为片剂，包含硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂、粘合剂，润滑剂和助流剂微粉硅胶。该口服固体药物组合物具有稳定、无粘冲、均匀等优势，质量和溶出与上市原研片剂相当。

Description

硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷，化学名为2～(2～氯苯基)～2～(6,7～二氢噻吩并[3,2～c]吡啶～5～基)乙酸甲酯硫酸氢盐，氯吡格雷是一种诱导性的血小板凝集抑制剂，通过抑制磷酸腺苷与其受体相结合而起作用。通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效地治疗和预防动脉粥样硬化。硫酸氢氯吡格雷为固体粉末，有较强的静电，在压片时容易粘冲，可通过加入硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等碱性润滑剂解决粘冲，但硬脂酸镁、硬脂富马酸钠会导致氯吡格雷降解产生杂质A和杂质C。另外，加入抗粘剂微粉硅胶或二氧化硅助流，但由于微粉硅胶和二氧化硅有很强的吸湿性，在水分存在的条件下，降解产物杂质A会大量增加。现有的硫酸氢氯吡格雷片含有硫酸氢氯吡格雷、稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂以及润滑剂。市场上有法国赛诺菲～安万特制药有限公司的硫酸氢氯吡格雷片(波利维97.875mg)(相当于75mg氯吡格雷，)，它包含甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素，并且以聚乙二醇6000和氢化蓖麻油作为润滑剂。

在实践中还发现，氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化成没有活性甚至有毒性的左旋异构体，对于临床使用安全存在很大的影响。另外，实践还发现，当使用其他润滑剂替换硬脂酸镁时，制剂过程中容易发生粘冲，影响固体制剂的质量和收率。

对于以上存在的问题，现有技术采用了多种方法企图解决。

欧洲专利申请EP1310245中公开了使用硬脂酸锌代替硬脂酸镁，但是此种方法还是会引入金属离子，长期放置仍然会导致有关物质增加。

国际申请WO2005/070464公开了通过使用氢化植物油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂，并采用直接压片来达到增加制剂的稳定性。

美国专利申请US5520928公开了用硬脂酸代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片剂的制备采用干法压片，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；国际申请WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作为润滑剂的处方，其片剂的制备采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；美国专利申请US4591592公布了将硬脂酸、安息香酸、酒石酸或反丁烯二酸作抗氧剂与硬脂酸镁一同使用解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题，其片剂的制备采用湿法制粒。

美国专利申请US6914141公开了一种药用片剂，它包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑剂选用硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。

欧洲专利申请EP1970054认为选用合适的稀释剂很重要，并认为某些稀释剂如甘露醇、甘露醇与乳糖或MCC的组合使用，会增强氯吡格雷盐的内在黏附趋势。同时认为润滑剂能够帮助片子在压片和出模过程中降低摩擦力，也能阻止片子黏附在片冲和模具表面。

中国专利申请CN1935119A中公开了使用甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶代替硬脂酸镁，有效增加了固体制剂的稳定性，但是会使颗粒的流动性下降，对压片过程造成困难。且聚甘油硬脂酸酯是疏水性辅料，与主药制粒后很可能影响主药的溶出。

中国专利申请CN101690719A公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体制剂、其颗粒及其制备方法。该专利采用将硫酸氢氯吡格雷和纤维素类辅料与熔融的粘合剂混合形成固体混合物制备颗粒。由于采用熔融制粒技术，制备过程中需要加热到较高温度，能源消耗较大，对设备的要求也较高。

中国专利申请CN101721410A公开一种稳定的固体药物组合物，含有I晶型硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇6000和微粉硅胶，以及选自低取代羟丙基纤维素的崩解剂和选自微晶纤维素、糊精和预胶化淀粉中的一种或几种的填充剂，其中以组合物重量计，I晶型硫酸氢氯吡格雷的含量为15％～50％，聚乙二醇的含量为1％～25％，微粉硅胶的含量为3.5～5％，崩解剂的含量为2％～5％，填充剂的含量为40％～60％。其中包括37.9％的硫酸氢氯吡格雷，1.16％的聚乙二醇，3.87％的微粉硅胶，4.84％的低取代羟丙基纤维素和52.2％的微晶纤维素。

中国专利申请CN101606935A一种含有氯吡格雷的固体药物组合物，该固体药物组合物中加入了氢化蓖麻油作为润滑剂，并加入EDTA～Na，以增加了固体药物组合物的稳定性和安全性。

中国专利申请CN101766573A一种硫酸氢氯吡格雷的预混合颗粒，其特征在于，所述的预混合颗粒由以下成分构成：硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5～10％，硫酸氢氯吡格雷的平均粒径为10～100μm。

国际申请WO2008059298公开了一种固体制剂的处方，它混有硫酸氢氯吡格雷晶型I，作为填充剂和粘合剂的微晶纤维素和微粉硅胶，以及崩解剂和润滑剂等其他辅料。

中国专利申请CN101791309A公开了一种含硫酸氢氯吡格雷的口服固体组合物，它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5～100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。该组合物既能够实现硫酸氢氯吡格雷片的工业化生产，又能够解决片剂有关物质升高和溶出度下降的问题。

中国专利申请CN101851247A公开了中值粒径为至少120μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，以及制备所述晶体颗粒的方法、包含所述晶体颗粒的药物组合物及其制备方法，润滑剂选自：氢化棉籽油，氢化蓖麻油，氢化大豆油，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖酯，润滑剂的用量占制剂总重量的0.5％～10％。

中国专利申请CN102512415A公开的一种硫酸氢氯吡格雷药物组合物，其特征在于含有硫酸氢氯吡格雷以及崩解剂、填充剂、润滑剂；其中以组合物重量计，硫酸氢氯吡格雷的含量为25％～60％，填充剂的含量为35％～65％，崩解剂的含量为2.5％～8％，润滑剂的含量为2％～6％；所述填充剂为微晶纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮，所述润滑剂为山嵛酸甘油酯和滑石粉，两者的重量比为0.2:1～1:1。

中国专利申请CN104523627A公开了一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法，处方中使用硅酸铝镁，不仅改善了物料流动性，还能有效防止药物的潮解，降低了氯吡格雷因吸潮而降解成氯吡格雷酸的风险，质量更稳定；采用先制备丸芯，再通过流化床包衣将硫酸氢氯吡格雷溶液直接喷洒在丸芯上进行制粒，显著提高了药物的混合均匀性，而且有效解决了氯吡格雷粘冲的问题。

中国专利申请CN103340834B一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其特征在于，以重量份计，所述药物有效成分包括80～110份硫酸氢氯吡格雷、45～55份微晶纤维素、20～40份乳糖、20～40份海藻酸钠、20～40份羧甲基淀粉、5～20份丙二醇、5～20份交联聚维酮、5～25份聚乙二醇6000、5～10份三硅酸镁、5～20份胃溶性薄膜包衣预混剂和100～130份85％乙醇。

中国专利申请CN104688694A公开一种含有硫酸氢氯吡格雷的药物组合物，所述的药物组合物含有硫酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和润滑剂，还含有聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和维生素醋酸酯。

中国专利申请CN105012298A公开一种药物组合物，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的粒径60μm≤D50≤90μm，且堆密度为0.72g/mL～0.82g/mL，振实密度为0.82g/mL～0.92g/mL。填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇中任意一种或两种以上的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中任意一种或两种以上的混合物，所述润滑剂为氢化蓖麻油、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯等中任意一种或两种以上的混合物，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，所述填充剂的用量为1.5～2.5份，所述崩解剂的用量为0.05～0.5份，所述润滑剂的用量为0.05～0.5份。

上述公开的技术有些采用了国内尚未被官方批准使用的辅料，有些使用了山嵛酸甘油酯，但山嵛酸甘油酯臭味不容易掩蔽，聚甘油硬脂酸酯后会影响主药的溶出。氢化植物油会导致压片颗粒粘冲，影响压片质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物及其制备方法，所述组合物为片剂，本发明的片剂既能确保硫酸氢氯吡格雷片在存放过程中保持稳定，不转化为左旋异构体或降解成氯吡格雷酸等杂质，同时，令人惊奇的是不但掩蔽了山嵛酸甘油酯的臭味，而且还解决了片剂制备过程中粘冲的问题，提高了生产效率和产品质量。

本发明的一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物，所述组合物为片剂，包含硫酸氢氯吡格雷，填充剂微晶纤维素或/和无水乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、粘合剂聚维酮、润滑剂壳聚糖和山嵛酸甘油酯、助流剂微粉硅胶。

在一些实施方案中，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂，硫酸氢氯吡格雷占片剂重量的30～40％，微晶纤维素或/和无水乳糖占片剂重量的40～50％，羧甲基淀粉钠占片剂重量的5～8％，聚维酮占片剂重量的3～5％，微粉硅胶占片剂重量的4～5％，润滑剂含量占片剂重量的3～6％，其中，壳聚糖和山嵛酸甘油酯的重量比为2：1～3：1，优选的，壳聚糖和山嵛酸甘油酯的重量比为2：1。

在上述实施方案中，优选的，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂，微晶纤维素与无水乳糖的重量比为3：2。

本发明的另一目的在于提供了一种制备本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，包括以下步骤：

1)硫酸氢氯吡格雷，填充剂微晶纤维素或/和无水乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、一部分壳聚糖过100目筛，混合均匀，得混合物；

2)将聚维酮用适量无水乙醇溶解成溶液(即聚维酮浓度为8～10％)，加入到上步的混合物中，采用湿法制粒法制粒，烘干颗粒；

3)将颗粒与余下部分壳聚糖、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶混合均匀，压片即得。

上述本发明的方法，步骤1)中的一部分壳聚糖与步骤3)的余下部分壳聚糖的重量比为2：1～1：1。

上述本发明的方法，进一步包括将制得的片剂用欧巴代包衣，所述欧巴代为85G68918包衣粉，包薄膜衣，包衣温度控制在40℃～50℃，包衣液按增重3％喷入。

本发明的氯吡格雷片剂具有以下优点：

1、硫酸氢氯吡格雷产品质量稳定，少有降解产物即杂质氯吡格雷酸(杂质A)，且几乎没有手性异构杂质即硫酸氢氯吡格雷右旋异构体(杂质C)；

2、令人惊奇的是掩蔽了山嵛酸甘油酯的臭味，且溶出良好；

3、采用湿法制粒压片，克服了硫酸氢氯吡格雷片剂目前最常用的干法制粒和干粉直接压片导致的混合不均、片剂质量难控制的缺点；

4、所用辅料均为国家药典和官方批准的辅料，辅料有合法来源。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。

实施例1硫酸氢氯吡格雷片

处方：

制备工艺：

1)称取处方量的硫酸氢氯吡格雷，微晶纤维素、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、壳聚糖(6.53g),粉碎后过100目筛，混合均匀，得混合物；

2)将聚维酮用无水乙醇溶解成8％的溶液，加入到上步的混合物中，采用湿法制粒，烘干颗粒；

3)将颗粒与余下部分壳聚糖(6.52g)、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶混合均匀，压片即得(相当于氯吡格雷75mg/片)；

4)将制得的片剂用欧巴代85G68918包衣粉，用95％的乙醇溶解包薄膜衣，包衣温度控制在40℃～50℃，包衣液按增重3％喷涂。

实施例2硫酸氢氯吡格雷片

处方

制备工艺：

1)称取处方量的硫酸氢氯吡格雷，微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、壳聚糖(4.894g),粉碎后过100目筛，混合均匀，得混合物；

2)将聚维酮用无水乙醇溶解成8％的溶液，加入到上步的混合物中，采用湿法制粒，烘干颗粒；

3)将颗粒与余下部分壳聚糖(2.447g)、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶混合均匀，压片即得(相当于氯吡格雷75mg/片)。

4)将制得的片剂用欧巴代85G68918包衣粉，用95％的乙醇溶解包薄膜衣，包衣温度控制在40℃～50℃，包衣液按增重3％喷涂。

实施例3硫酸氢氯吡格雷片

处方

制备工艺：

1)称取处方量的硫酸氢氯吡格雷、无水乳糖、羧甲基淀粉钠、壳聚糖(0.932g),粉碎后过100目筛，混合均匀，得混合物；

2)将聚维酮用无水乙醇溶解成8％的溶液，加入到上步的混合物中，采用湿法制粒，烘干颗粒；

3)将颗粒与余下部分壳聚糖(0.932g)、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶混合均匀，压片即得(相当于氯吡格雷25mg/片)。

4)将制得的片剂用欧巴代85G68918包衣粉，用95％的乙醇溶解包薄膜衣，包衣温度控制在40℃～50℃，包衣液按增重3％喷涂。

实施例4本发明的片剂的质量特性测试

1、体外溶出测定

按中国药典2010版二部中氯吡格雷片剂之溶出度测定法，取片剂样品，照溶出度测定法(附录XC第二法，桨法)之规定，分别取6片两个规格实施例1、实施例2和实施例3的片剂以及市售硫酸氢氯吡格雷片剂(波立维)，在37±0.5℃的条件下，以1000mlpH2.0盐酸缓冲液(取0.2mol/L氯化钾溶液250ml，加0.2mol/L盐酸溶液65.0mL，加水稀释至1000ml)为溶出介质，转速50rpm，分别于5min,10min，15min，30min，45min、60min取样，测定样品中原料药氯吡格雷的含量，取平均值，结果见表1。

表1硫酸氢氯吡格雷片剂的溶出数据

表1的结果证明，本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂，其溶出与市售氯吡格雷片剂(波立维)基本一致，基本上保障了与原研药的质量和疗效一致。

2、稳定性测定

取实施例1、2和3的氯吡格雷片剂样品(含包装)和波立维片(出厂期1个月内)分别置30℃±2℃/65％RH±5％RH条件下存储24个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，24月取样测定主药含量、杂质A和C以及总杂质的含量，得到相应数据，结果见表2。

表2硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性测定数据

由上表2的数据可以看出，依本发明所述实施例1、2、3处方和工艺所制备的硫酸氢氯吡格雷片剂，在加速条件下，或24个月存储后，其主药含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过99％，杂质A％的生成得到有效抑制，最大不过0.051％，令人意想不到的是杂质C的含量同样得到抑制，最大不过0.028％，而波立维片在存放24个月后，杂质C含量达到0.098％，近0.1％。结果表明本发明的硫酸氢氯吡格雷片剂比波立维片更稳定。

3、掩味和粘冲

取实施例1～3的片剂，感观其味道，素片没有臭味或异味。但将实施例1的处方中的壳聚糖用山嵛酸甘油酯替换作为对比例，制粒压片，不但会粘冲，而且得到的片有轻微的臭味或异味。另外，令人意外的是，如果在实施例1～3的片剂的制备方法中，将壳聚糖全部放在制粒工序后加入，即外加法，发现粘冲比较严重。而按本发明的方法却未发现有粘冲现象。

4、片剂均匀性测定

参照CN104523627的说明书试验例1记载的均匀性测定方法，测定本发明的实施例1～3的片剂，考察压片前总混颗粒的混合均匀性，试验结果如表3所示。

混合均匀性测定方法：于混合机上表面的左上角、右下角与中间点，中间层的中间点，下表面的左下角、右上角与中间点取样，测定每个取样点硫酸氢氯吡格雷的含量，计算7个取样点主药含量测定结果的相对偏差RSD％。

表3硫酸氢氯吡格雷片剂的混合均匀性测定数据

表3的结果表明，本发明实施例1～3样品混合均匀性测定的RSD％均不超过0.016％，可见本发明实施例样品颗粒的混合效果显著，均匀性好。

同时，将本发明的实施例1的处方干法制粒，测定其混合均匀性，其RSD％达到0.031％，表明混合均匀性不如湿法制粒好。

Claims (10)

1.一种硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物，该组合物为片剂，包含硫酸氢氯吡格雷，填充剂微晶纤维素或/和无水乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、粘合剂聚维酮，润滑剂为壳聚糖和山嵛酸甘油酯、助流剂微粉硅胶。

2.如权利要求1所述的药物组合物，硫酸氢氯吡格雷占片剂重量的30～40％。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，润滑剂含量为片剂重量的3～6％，其中，壳聚糖和山嵛酸甘油酯的重量比为2：1～3：1。

4.如权利要求2所述的药物组合物，壳聚糖和山嵛酸甘油酯的重量比为2：1。

5.如权利要求1所述的药物组合物，微晶纤维素或无水乳糖占片剂重量的40～50％。

6.如权利要求1所述的药物组合物，羧甲基淀粉钠占片剂重量的5～8％。

7.如权利要求1所述的药物组合物，聚维酮占片剂重量的3～5％，微粉硅胶占片剂重量的4～5％。

8.一种制备权利要求1～7的硫酸氢氯吡格雷口服固体药物组合物的方法，包括以下步骤：

1)硫酸氢氯吡格雷，填充剂微晶纤维素或无水乳糖、崩解剂羧甲基淀粉钠、一部分壳聚糖过100目筛，混合均匀，得混合物；

2)将聚维酮用适量无水乙醇溶解成溶液，加入到上步的混合物中，采用湿法制粒法制粒，烘干颗粒；

3)将颗粒与余下部分壳聚糖、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶混合均匀，压片即得。

9.如权利要求8所述的方法，一部分壳聚糖与余下部分壳聚糖的重量比为2：1～1：1。

10.如权利要求8所述的方法，进一步包括将制得的片剂用欧巴代包薄膜衣，包衣温度控制在40℃～50℃，包衣液按增重3％喷入。