JP6156037B2 - 固形医薬製剤組成物 - Google Patents
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Description
[1].(A)水分量10質量%以上のスクラルファート含有相、
(B)水分量10質量%以下の水不安定薬物含有相、及び
(C)上記(A)相と(B)相とを分断し、水不透過性材料を有する分断相を有する固形医薬製剤組成物であって、(A)スクラルファート含有相中のスクラルファート/水で表わされる質量比が、1.0〜4.5であり、水不安定薬物含有相に、制酸剤がさらに混合されている固形医薬製剤組成物。
[2].(B)水不安定薬物含有相中の水不安定薬物/水で表わされる質量比が、1〜30である[1]記載の固形医薬製剤組成物。
[3].(A−I)スクラルファート含有相に、(C−I)分断相で被覆された(B−I)水不安定薬物含有相が分散されてなる[1]又は[2]記載の固形医薬製剤組成物。
[4].(A−II)スクラルファート含有相、(B−II)水不安定薬物含有相、(C−II)分断相が積層されてなる3層以上の多層錠であって、上記(A−II)スクラルファート含有相と、(B−II)水不安定薬物含有相との間に、中間層である(C−II)分断相を有する、[1]又は[2]記載の固形医薬製剤組成物。
[5].水不安定薬物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤である、[1]〜[4]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[6].水不透過性材料が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる1種以上である、[1]〜[5]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[7].制酸剤の含有量が、(B)水不安定薬物含有相中60〜90質量%である[1]〜[6]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
[8].医薬製剤組成物中の各層の割合が、(A)スクラルファート含有相40〜90質量%、(B)水不安定薬物含有相は5〜45質量%、(C)分断相は0.5〜30質量%である[1]〜[7]のいずれかに記載の固形医薬製剤組成物。
(A)水分量10質量%以上のスクラルファート含有相
スクラルファート(ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム)は、胃粘膜保護剤として胃腸薬に用いられている薬物であり、酸性域で水分を含むとゲル化する性質を有する。
水不安定薬物としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤が好ましく、1種単独で又は2種以上を適宜選択して用いることができる。
水不透過性材料を有する分断相は、上記(A)相と(B)相とを分断するものである。水不透過性材料としては、結晶セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS(アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー)、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セラック、精製セラック、メタクリル酸コポリマーLD(ポリメタクリル酸エチルアクリレート)、メタクリル酸コポリマーL(ポリメタクリル酸メチルメタクリレート)、メタクリル酸コポリマーS(ポリメタクリル酸メチルメタクリレート)、アクリル酸エステル・メタクリル酸メチル共重合体が挙げられ、1種単独で又は2種以上を適宜選択して用いることができる。水不透過性材料の形態は特に限定されないが、フィルム状、粉状等いずれの形態でもよいが、製剤化の過程を考慮すると粉状が好ましい。
(I)(A−I)スクラルファート含有相に、(C−I)分断相で被覆された(B−I)水不安定薬物含有相が分散されてなる医薬製剤組成物。
(II)(A−II)スクラルファート含有相、(B−II)水不安定薬物含有相、(C−II)分断相が積層されてなる3層以上の多層錠であって、上記(A−II)スクラルファート含有相と、(B−II)水不安定薬物含有相との間に、中間層である(C−II)分断相を有する医薬製剤組成物。
水不安定薬物はそのものでもよいが、制酸剤等の賦形剤と造粒粒子とすることが好ましい。
被覆相分の(C−I)分断相には、上記水不透過性材料の他に、トリアセチンや、クエン酸トリエチル等の可塑剤、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタン脂肪酸エステル等の成分を配合することが好ましい。これらの含有量は(C−I)全体に対して10〜40質量%が好ましい。
スクラルファート含有相中のスクラルファートは粒子が好ましい。粒子はスクラルファートそのものでも、造粒物でもよい。特に、健胃生薬末(ウイキョウ、ウコン、ケイヒ、ゲンチアナ、サンショウ、ショウキョウ、チョウジその他健胃生薬としての性質を有する成分)も配合することができる。さらに、粘膜保護成分(アズレンスルホン酸)、アルジオキサ、ゲファルナート、アルギン酸ナトリウムその他粘膜保護の性質を有する成分も配合することが好ましい。
水不安定薬物はそのものでもよいが、制酸剤等の賦形剤と造粒粒子とすることが好ましい。
(C−II)分断相には、上記水不透過性材料の他に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤を配合することが錠剤の成形性を高める上で好ましい。これらの含有量は(C−II)全体に対して1〜50質量%が好ましい。(C−II)の分断相には、さらに任意成分を1種単独で又は2種以上を適宜選択して適量用いることができる。任意成分としては下記のものが挙げられる。
<(B−I)水不安定薬物相の調製>
精製水(日局)にラニチジンを溶解して薬物溶液(30%)を得た。流動層造粒機(パウレック(株)製,MP−01型)に、(B−I)薬物担持粒子(合成ヒドロタルサイト又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム)を投入し、吸気70〜80℃、排気30〜35℃となるよう風量設定し、薬物溶液を10〜15g/sの速度で噴霧して造粒し、続いて吸気70〜80℃、排気温度35〜42℃となるよう風量設定して乾燥させ、水不安定薬物造粒物:(B−I)水不安定薬物相を得た。なお、水分率は乾燥条件(排気温度、乾燥時間)で調整した。
精製水(日局)に、コーティング成分(メタクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー又はエチルセルロース:メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸コポリマーは30%水分散液を使用)を最終濃度で15%、さらにトリアセチンを分散して、コーティング液を得た。上記で得られた水不安定薬物造粒物を流動層造粒機MP−01にいれ、吸気60〜70℃、排気36〜42℃となるよう風量設定し、コーティング液を10〜15g/sの速度で噴霧し、さらに60〜70℃の吸気風量で40〜60分間乾燥させて膜硬化工程を完了させ、水不安定薬物コーティング物((C−I)分断相にコーティングされた(B−I)水不安定薬物相)を得た。
スクラルファート顆粒(水分率11%)及びトウモロコシデンプンをリボンミキサー(寿ミックスウェルR−5)で混合しながら所定量の精製水(日局)を噴霧した後、一旦ビニール袋中に移し、続いて水不安定薬物コーティング物を加え、ビニール袋中でよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、ビニール袋中で数回振とうして打錠用混合粉体(水不安定薬物コーティング物((C−I)分断相にコーティングされた(B−I)水不安定薬物相)が分散された(A−I)スクルラルファート含有相)を得た。
上記打錠用混合粉体を、ロータリー打錠機(12HUK、菊水製作所製、盤回転数10rpm)に投入し、打錠(800kgf)して錠剤を製した。
実施例1記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物に、トウモロコシデンプンを加えてよく混合した。別途、所定量のスクラルファートをリボンミキサーで混合しながら所定量の精製水(日局:表の後添精製水60mg)を噴霧し、スクラルファート造粒物を得た。
単発打錠機であるタブレッティングテスターを用いて、スクラルファート造粒物を充填し予備打錠(200kgf)した。次に結晶セルロースを所定量充填し、予備打錠(200kgf)した。最後に水不安定薬物造粒物を含有する上記混合物を充填し、打錠(800kgf)して積層錠剤を製した。
得られた積層錠剤は、スクラルファート造粒物:(A−II)スクラルファート含有相、結晶セルロース:(C−II)分断相、水不安定薬物造粒物を含有する上記混合物:(B−II)水不安定薬物含有相からなる。
実施例1記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物に、スクラルファート、トウモロコシデンプンをそれぞれ所定量加え、ビニール袋中でよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量加え、ビニール袋中で数回振とうして打錠用混合粉体を得た。実施例1〜5記載の方法に従い、ロータリー打錠機(12−HUK)で打錠(800kgf)して錠剤を製した。
実施例1記載の方法で得られた水不安定薬物造粒物にスクラルファート、トウモロコシデンプンをそれぞれ所定量加え、リボンミキサー中で混合しながら所定量の精製水(日局:表の水分量ivの量)を噴霧し、ビニール袋に移してよく振とうした。次にステアリン酸マグネシウムを所定量加え、ビニ袋中で数回振とうして打錠用混合粉体を得た。実施例1〜5記載の方法に従い、ロータリー打錠機(12−HUK)で打錠(800kgf)して錠剤を製した。
スクラルファートを棚乾燥機(65℃)で乾燥し、スクラルファート乾燥物(水分量として6%)を得た。実施例1記載と同様の方法で得た、水不安定薬物コーティング物((C−I)分断相にコーティングされた(B−I)水不安定薬物相)、スクラルファート乾燥物、トウモロコシデンプンをビニール袋でよく振とうし、続いてステアリン酸マグネシウムを所定量添加し、数回振とうして打錠用混合粉体を得、実施例1記載の方法で打錠して錠剤を製した。
(A−I)スクラルファート含有相の水分測定方法
(A)スクラルファート顆粒の水分率(%)を島津水分計(MOC−120H、以下同様)にて測定した。スクラルファート顆粒の水分量及び調製中に添加した精製水の量から、(A)スクラルファート含有相の水分率を算出した。
(B−I)水分量10質量%以下の水不安定薬物含有相の水分測定方法
水不安定薬物造粒物:(B−I)水不安定薬物相の水分率を島津水分計にて測定した。
(A−II)スクラルファート含有相の水分測定方法
スクラルファート造粒物の水分量を島津水分計にて測定した。
(B−II)水分量10質量%以下の水不安定薬物含有相の水分測定方法
水不安定薬物造粒物とトウモロコシデンプンとの混合物の水分量を島津水分計にて測定した。
上記実施例及び比較例で得られた錠剤を、PTP(住友ベークライト株式会社製、PVC/PVDC/PE製)に包装した。その後恒温槽(60℃・75%RH,サタケ(株)製,NV−2F型)に保存した。保存前後の錠剤中の下記成分含量を下記方法で測定し、対初期値(%)を算出した。
日局記載の試験法で定量した。試料約0.83gを精密に量り、硫酸・水酸化ナトリウム試液18mLを加えた後,30℃以下に保ちながら5分間超音波をかけた。次に、希水酸化ナトリウム試液を加えて正確に50mLとし、ろ液を試料溶液とした。別にショ糖オクタ硫酸エステルカリウム標準品約0.15gを精密に量り,移動相に溶かし,正確に50mLとし,標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液50μLずつを正確にとり,直ちに次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い,それぞれの液のショ糖オクタ硫酸エステルのピーク面積AT及びASを測定した。
日局記載の試験法で定量した。試料約0.15gを精密に量り、移動相約80mLを加え30分間超音波処理を行い移動相を加え正確に100mLとし、ろ液を試料溶液とした。別にラニチジン塩酸塩標準品約20mgを精密に量り、移動相に溶かし、正確200mLとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液10μLずつを正確にとり、直ちに次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液のラニチジンのピーク面積AT及びASを測定した。
ラニチジン塩酸塩(C13H22N4O3S・HCl)の量(対表示量%)
=WS×(AT/AS)×(100/試料秤取量(mg))×(平均質量(mg/包)/表示量(mg/包))
WS:ラニチジン塩酸塩標準品の秤取量(mg)
Claims (8)
- (A)水分量10質量%以上のスクラルファート含有相、
(B)水分量10質量%以下の水不安定薬物含有相、及び
(C)上記(A)相と(B)相とを分断し、水不透過性材料を有する分断相を有する固形医薬製剤組成物であって、(A)スクラルファート含有相中のスクラルファート/水で表わされる質量比が、1.0〜4.5であり、(B)水不安定薬物含有相が、制酸剤が混合された造粒粒子である固形医薬製剤組成物。 - (B)水不安定薬物含有相中の水不安定薬物/水で表わされる質量比が、1〜30である請求項1記載の固形医薬製剤組成物。
- (A−I)スクラルファート含有相に、(C−I)分断相で被覆された(B−I)水不安定薬物含有相が分散されてなる、請求項1又は2記載の固形医薬製剤組成物。
- (A−II)スクラルファート含有相、(B−II)水不安定薬物含有相、(C−II)分断相が積層されてなる3層以上の多層錠であって、上記(A−II)スクラルファート含有相と、(B−II)水不安定薬物含有相との間に、中間層である(C−II)分断相を有する、請求項1又は2記載の固形医薬製剤組成物。
- 水不安定薬物が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ニザチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ロキサチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、スコポラミン及びアトロピンから選ばれる胃酸分泌抑制剤である、請求項1〜4のいずれか1項記載の固形医薬製剤組成物。
- 水不透過性材料が、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸コポリマーから選ばれる1種以上である、請求項1〜5のいずれか1項記載の固形医薬製剤組成物。
- 制酸剤の含有量が、(B)水不安定薬物含有相中60〜90質量%である請求項1〜6のいずれか1項記載の固形医薬製剤組成物。
- 医薬製剤組成物中の各層の割合が、(A)スクラルファート含有相40〜90質量%、(B)水不安定薬物含有相は5〜45質量%、(C)分断相は0.5〜30質量%である請求項1〜7のいずれか1項記載の固形医薬製剤組成物。
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