SA517390473B1 - أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب - Google Patents

أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب Download PDF

Info

Publication number
SA517390473B1
SA517390473B1 SA517390473A SA517390473A SA517390473B1 SA 517390473 B1 SA517390473 B1 SA 517390473B1 SA 517390473 A SA517390473 A SA 517390473A SA 517390473 A SA517390473 A SA 517390473A SA 517390473 B1 SA517390473 B1 SA 517390473B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
palbociclib
tablet
weight
dosage form
Prior art date
Application number
SA517390473A
Other languages
English (en)
Inventor
رودريجوز سبونج باربارا
وانج جيان
ميسور شانكر ريفي
مكرم لويز إبراهيم فادي
باتريك مولارني ماثيو
Original Assignee
.فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=56092955&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA517390473(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by .فايزر انك filed Critical .فايزر انك
Publication of SA517390473B1 publication Critical patent/SA517390473B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بأشكال جرعة صلبة من palbociclib تشمل حمض قابل للذوبان في الماء. يكون لأشكال الجرعة الموصوفة هنا خصائص حركية دوائية مرغوبة. شكل 4.

Description

أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب ‎SOLID DOSAGE FORMS OF PALBOCICLIB‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بأشكال جرعة صلبة من -5-/01008171ل8-0- ال6-8081 ‎methyl-2—(5-piperazin—1-yl-pyridin-2-ylamino)-8H-pyrido[2,3-‏ ‎La) d]pyrimidin—7-one‏ فيما بعد ‎¢(palbociclib‏ لها خصائص حركية دوائية مرغوية تظهر خصائص ثبات عند التخزين وانحلال مفضلة. إن ‎palbociclib‏ هو مثبط ‎Jad‏ وانتقائى لأجل ‎CDK4‏ و46ا000؛ له البناء : ‎CH; O‏ ‎A‏ ‎HN” “NZ SN” >‏ © ‎x‏ ‏)0 ‎N‏ ‎H‏ ‏يتم وصف ‎palbociclib‏ في: ‎WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013).‏ يتم الكشف عن ‎palbociclib‏ وأملاح مقبولة دوائيا من ذلك في المنشور الدولي رقم 6 وويراءات الاختراع الأمريكية أرقام 2 7208489 5 ¢7456168 المنشور الدولي رقم 2005/005426 وبراءات الاختراع الأمريكية أرقام 7345171 و78632758؛ المنشور الدولي رقم 2008/032157 وبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7781583؛
والمنشور الدولي رقم 2014/128588. تندمج محتويات كل من المراجع السابقة هنا كمرجع بالكامل. تمت الموافقة على ‎palbociclib‏ في الولايات المتحدة الأمريكية لمعالجة سرطان ثدي انبثاثي أو متقدم سالب عامل نمو جلدي بشري 2 )2 ‎(human epidermal growth factor‏ ‎«(HER2) 5‏ موجب مستقبل الهرمون ‎(HR) (hormone receptor)‏ في اتحاد مع ‎letrozole‏ ‏كعلاج باطني الإفراز أولي أو في اتحاد مع ‎fulvestrant‏ بعد تقدم المرض بعلاج باطني الإفراز. يباع العقار عن طريق ‎Pfizer‏ تحت الاسم التجاري ‎IBRANCE®‏ في شكل جرعة كبسولة فورية الإطلاق ‎(IR) (immediate release)‏ يشمل ‎palbociclib‏ كقاعدة حرة للإعطاء الفموي. إن ‎palbociclib‏ هو مركب ثنائي القاعدة وله مجموعتين أساسيتين مع باكاف حمضية ‎(pKa) 0‏ بمقدار 7.3 تقريبا (نيتروجين ‎piperazine‏ الثانوي) و4.1 (نيتروجين ‎(pyridine‏ تعتمد قابلية ذويان القاعدة الحرة ‎palbociclib‏ على الأس الهيدروجيني. يكون ‎palbociclib‏ قابل للذويان في الماء عند أس هيدروجيني منخفض )4.5-2.1(¢ بينما تنخفض قابلية الذويان بشدة عندما يرتفع الأس الهيدروجيني إلى أعلى من 4.5. إن ‎palbociclib‏ له قابلية ذويان ضعيفة في الماء (9 ميكروجرام/ ملليلتر) عند أس هيدروجيني 7.9. إن الإعطاء الملازم لعوامل تزيد درجة الحموضة المعدية يمكنه تبديل قابلية ذويان وامتصاص صياغات القاعدة الحرة ‎.palbociclib‏ ‏قد يتأثر الامتصاص والإتاحة الحيوية لعامل علاجي بعدة عوامل عند التجريع فموياء بما في ذلك سواء كان الشخص مفطرا أو صائماء واستخدام مداوات معينة؛ ‎Jie‏ مثبطات مضخة بروتون ‎(PPIs) (proton pump inhibitors)‏ أو معارضات مستقبل ‎H2‏ بالإضافة إلى حالات طبية معينة. قد تظهر المركبات التي لها قابلية ذويان تعتمد على الأس الهيدروجيني؛ 0 تحديدا المركبات ‎dell‏ خصائص حركية دوائية غير مرغوية؛ ‎Jie‏ امتصاص ضعيف و/أو إتاحة حيوية منخفضة؛ مما قد يتسبب في تغير كبير داخل المريض وبين المرضى. لاتزال هناك ‎dala‏ لاكتشاف أشكال جرعة محسنة من ‎palbociclib‏ لها هيئات انحلال وحركية دوائية مرغوية؛ التي تظهر ‎Lad‏ ثبات جيد عند التخزين. اكتشفنا على نحو مثير للدهشة أن أشكال الجرعة الصلبة طبقا للاختراع الحالي تظهر ثبات ممتاز عند التخزين وتوفر توصيل
‎palbociclib‏ يعتمد على الأس الهيدروجيني بدرجة كبيرة بدون تأثيرات غذائية كبيرة أو تفاعلات بينية عكسية مع ‎PPIs‏ ‏الوصف العام للاختراع
‏في جانب ‎(sl‏ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل 08100010110 حمض قابل
‏5 للذويان في ‎celal)‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏في جانب ثاني؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث عند إضافة شكل الجرعة إلى وسط اختبار يشمل 500 ملليلتر من 10 مللي جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني ‎acetate‏ بأس هيدروجيني 5.5 عند 379مئوية في جهاز ذو مجداف دوار ‎USP 2‏ قياسي مع دوران المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة تتم إذابة: (أ) مالا يقل عن 735
‏0 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 745 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 755 ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج).
‏في جانب ثالث؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث عند إضافة شكل الجرعة إلى وسط اختبار يشمل 500 ملليلتر من 50 مللي جزيئي جرامي
‏15 مثبت أس هيدروجيني فوسفات بأس هيدروجيني 6.5 و0.1 جزيئي جرامي ‎NaCl‏ عند *37مئوية في جهاز ذو مجداف دوار 2 ‎USP‏ قياسي مع دوران المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة تتم إذابة: (أ) مالا يقل عن 715 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 720 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو 9( اثنين أو أكثر من (أ)» (ب) و(ج).
‏20 في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث عند إضافة شكل الجرعة إلى وسط اختبار يشمل 500 ملليلتر من 50 مللي جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني فوسفات بأس هيدروجيني 6.5 و0.1 جزيئي جرامي ‎NaCl‏ عند 9 منوية في جهاز ذو مجداف دوار 2 ‎USP‏ قياسي مع دوران المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة تتم إذابة: (أ) مالا يقل عن 720 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن
0 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج).
في تجسيد آخرء يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث عندما تتم إضافة شكل الجرعة إلى وسط اختبار يشمل 500 ملليلتر من 50 مللي جزيئي
جرامي مثبت أس هيدروجيني فوسفات بأس هيدروجيني 6.5 و0.1 جزيئي ‎NaCl aha‏ عند
9 منوية في جهاز ذو مجداف دوار 2 ‎USP‏ قياسي مع دوران المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة تتم إذابة: (أ) مالا يقل عن 740 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 5 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج).
في جانب رابع؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث يكون لشكل الجرعة: )1( متوسط نسبة إفطار/ صيام للمساحة تحت منحنيات تركيز البلازما مقابل المنحنى الزمني ‎(AUC)‏ (المساحة تحت المنحنى ‎((area under curve)‏ بمقدار حوالي 8 إلى حوالي 1.25 بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ (ب) متوسط نسبة إفطار/ صيام لتركيز البلازما الأقصى ‎(Cmax)‏ من حوالي 0.8 إلى حوالي 1.25 بعد إعطاء جرعة فموية
5 فردية إلى كائن؛ أو (ج) كلا من )( و(ب).
في جانب خامس» يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث شكل الجرعة: (أ) يوفر متوسط ‎AUC‏ للصيام في حدود 780 إلى 7125 من متوسط ‎AUC‏ للصيام لكبسولة فموية ذات إطلاق فوري ‎(IR)‏ متحكم فيه تحتوي على كمية مكافئة من ‎palbociclib‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ أو (ب) يوفر متوسط ‎Cmax‏ للصيام في
حدود 780 إلى 7125 من متوسط ‎Cmax‏ للصيام لكبسولة فموية ذات إطلاق فوري ‎(IR)‏ متحكم فيه تحتوي على كمية مكافئة من ‎palbociclib‏ بعد إعطاء جرعة قموية فردية إلى كائن؛ أو (ج) كل من () و(ب).
في ‎ils‏ سادس» يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث شكل الجرعة: (أ) يوفر متوسط ‎AUC‏ في وجود مثبط مضخة بروتون ‎(PPI)‏ حدود
0 إلى 7125 من متوسط ‎AUC‏ في غياب ‎PPI‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ (ب) يوفر متوسط ‎CMAX‏ في وجود مثبط مضخة بروتون ‎(PPI)‏ في حدود 780 إلى 7125 من متوسط ‎Cmax‏ في غياب ‎PPI‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ أو (ج) كل من (أ) و(ب). في بعض من تلك التجسيدات»؛ يكون ‎PPI‏ هو ‎.rabeprazole‏
في جانب سابع؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث يظهر شكل الجرعة أقل من 70.3 مادة حمضية مجمعة من الوزن بعد التخزين لمدة 96 يوم عند “30مثوية و775 رطوية نسبية ‎.(RH) (relative humidity)‏
في جانب ثامن؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء
حيث يظهر شكل الجرعة أقل من 71 مادة حمضية مجمعة من الوزن بعد التخزين لمدة سنتين عند
0 309مثوية و775 ‎RH‏
في جانب تاسع,؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء حيث يظهر شكل الجرعة أقل من 70.5 مادة حمضية مجمعة من الوزن بعد التخزين لمدة سنة واحدة عند “25مئوية/ 760 411ا. في بعض من تلك التجسيدات؛ تتم تعبئة شكل الجرعة مع عليبة مجففة في زجاجة باستخدام مائع تسرب محث بالحرارة.
في بعض التجسيدات لكل جوانب الاختراع؛ يشتمل المقوم الدوائي النشط ‎(active‏ ‎palbociclib (API) pharmaceutical ingredient)‏ على حوالي 710 إلى حوالي 735 من شكل الجرعة من الوزن. في تجسيدات خاصة؛ يشتمل ‎palbociclib‏ على حوالي 720 من شكل الجرعة من الوزن.
في بعض من تلك التجسيدات لكل جوانب الاختراع؛ يشتمل الحمض القابل للذوبان في
0 الماء على من حوالي 75 إلى حوالي 740 من شكل الجرعة من الوزن. في تجسيدات محددة؛ يشتمل الحمض القابل للذويان في الماء على حوالي 75 إلى حوالي 725 من شكل الجرعة من الوزن. في تجسيدات أخرى؛ يشتمل الحمض القابل للذويان في الماء على حوالي 75 إلى حوالي 5 من شكل الجرعة من الوزن. في تجسيدات أكثر تحديديا؛ يشتمل الحمض القابل للذوبان في الماء على حوالي 710 من شكل الجرعة من الوزن.
في بعض من تلك التجسيدات؛ ينتقى الحمض القابل ‎GLA‏ في الماء من المجموعة المتكونة من ‎malic acid succinic acid‏ و8610 ‎tartaric‏ في تجسيدات خاصة؛ يكون الحمض القابل للذوبان في الماء هو ‎acid‏ 50001016. في تجسيدات أخرى؛ يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو ‎acid‏ 16ل018. في تجسيدات إضافية؛ يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو ‎tartaric acid‏ في تجسيد مفضل من الجوانب الموصوفة ‎(bs‏ يشتمل شكل الجرعة الصلب على من حوالي 10 وزن 7 إلى حوالي 35 وزن 7 0:ا0815000؛ من حوالي 5 وزن 7 إلى ‎Mes‏ 25 وزن 7# من حمض ‎LE‏ للذويان في الماء ينتقى من المجموعة المتكونة من ‎malic «succinic acid‏ ‎acid 4 acid‏ 8118116)» ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في تجسيدات محددة؛ يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو 8010 5000016. في بعض من تلك التجسيدات؛ يشتمل شكل الجرعة الصلب على حوالي 20 وزن 7 0(ا0815006؛ حوالي 10 وزن 7 ‎succinic acid‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في بعض التجسيدات لكل الجوانب الموصوفة هناء تشتمل المادة الحاملة المقبولة دوائيا على واحدة أو أكثر من المواد المسوغة المقبولة دوائيا التالية: مواد تخفيف؛ مواد انحلال» مواد ‎chad) 5‏ مواد مزلجة؛ مواد مزلقة وعوامل منشطة للسطح. قد يتم دمج المواد المسوغة هذه في أشكال قرص سواء داخل الحبيبات أو خارج الحبيبات؛ وقد تشتمل الأقراص على نفس المواد المسوغة أو مواد مسوغة مختلفة كمكونات داخل الحبيبات أو خارج الحبيبات. على سبيل المثال؛ قد تشتمل صياغة القرص على ‎sale‏ مزلجة داخل الحبيبات؛ مادة مزلجة خارج الحبيبات؛ أو كل من المواد المزلجة خارج الحبيبات وداخل الحبيبات التي قد تكون متماثلة أو مختلفة. في بعض التجسيدات لكل الجواتنب الموصوفة هناء تشتمل المادة الحاملة المقبولة دوائيا على مادة تخفيف واحدة على ‎(J)‏ حيث تشتمل ‎sale‏ التخفيف على حوالي 50 وزن 7 إلى حوالي 5 وزن 7 من شكل الجرعة الصلب. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المادة الحاملة على مادة تخفيف واحدة على الأقل تنتقى من المجموعة المتكونة من سليلوز متبلور دقيق؛ أحادي هيدرات لاكتوز؛ ‎xylitol (sorbitol «mannitol‏ كريونات مغنسيوم؛ فوسفات كالسيوم ثنائي قاعدي وفوسفات
كالسيوم ثلاثي قاعدي. في تجسيدات خاصة؛ تكون مادة التخفيف هي سليلوز متبلور دقيق. في بعض من تلك التجسيدات؛ تكون ‎sale‏ التخفيف هي سليلوز متبلور دقيق. في تجسيدات أخرى لكل الجوانب الموصوفة ‎(lin‏ تشتمل المادة الحاملة المقبولة دوائيا على مادة تزليج؛ حيث تشتمل المادة المزلجة على حوالي 0.5 وزن7 إلى حوالي 10 وزن7 من شكل الجرعة الصلب. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المادة الحاملة على مادة مزلجة واحدة على الأقل تنتقى من المجموعة المتكونة من ‎zinc (calcium stearate 10890851017 stearate‏ ‎stearyl fumarate , stearate‏ 500100. في تجسيدات خاصة؛ تكون المادة المزلجة هي ‎magnesium stearate‏ التي قد توجد داخل الحبيبات؛ أو خارج الحبيبات؛ أو في كلاهما. في تجسيدات أخرى؛ تكون المادة المزلجة هي ‎sodium stearyl fumarate‏ تشمل تجسيدات أخرى 0 كل من ‎sodium stearyl fumarate 3 magnesium stearate‏ كمواد تزليج؛ التي قد توجد داخل الحبيبات؛ أو خارج الحبيبات؛ أو في كلاهما. في تجسيدات إضافية لكل الجوانب الموصوفة هناء تشتمل المادة الحاملة المقبولة دوائيا على مادة انحلال واحدة على ‎(BY)‏ حيث تشتمل ‎sale‏ الانحلال على حوالي 5 وزن7 إلى حوالي وزن7 من شكل الجرعة الصلب. في تجسيدات معينة؛ تشتمل المادة الحاملة على ‎sale‏ انحلال 5 واحدة على الأقل تنتقى من المجموعة المتكونة من 017/001786م0105؛ ‎croscarmellose‏ ‎starch glycolate 4 sodium‏ 5000000. في تجسيدات خاصة؛ تكون ‎sale‏ الانحلال هي ‎.crospovidone‏ ‏في تجسيدات مألوفة لكل الجوانب الموصوفة هناء يكون شكل الجرعة الصلب من الاختراع في شكل قرص. في بعض التجسيدات؛ يكون القرص مغلف بغشاء. في بعض التجسيدات؛ يكون 0 القرص عبارة عن قرص أحادي الطبقة. في تجسيدات أخرى؛ يكون القرص عبارة عن قرص ثنائي الطبقة. في تجسيدات محددة»؛ تشتمل الأقراص من الاختراع على ‎palbociclib‏ بكمية 25 مجم؛ ‎cane 5‏ 100 مجم أو 125 مجم. في تجسيدات خاصة؛ تشتمل الأقراص من الاختراع على ‎palbociclib‏ بكمية 125 مجم.
في تجسيدات مألوفة لكل جوانب الاختراع؛ يكون شكل الجرعة الصلب في شكل قرص. في بعض التجسيدات؛ يكون القرص عبارة عن قرص أحادي الطبقة. في تجسيدات أخرى؛ يكون القرص عبارة عن قرص ثنائي الطبقة. فى بعض التجسيدات للجوانب والتجسيدات الموصوفة هناء تكون ‎dus‏ 10ا08150010 فى شكل ‎de yall‏ بمقدار 25 مجم؛ 75 مجم؛ 100 مجم أو 125 مجم. في تجسيدات ‎ald‏ تكون كمية ‎palbociclib‏ في شكل الجرعة بمقدار 125 مجم. قد يتحد كل تجسيد من تجسيدات الاختراع الحالي الموصوفة هنا مع واحد أو أكثر من تجسيدات أخرى من الاختراع الحالي الموصوفة هنا التي تتوافق مع التجسيد (التجسيدات) المتحد ‎Axa‏ ‏0 شرح مختصر للرسومات شكل 1 هو بيانات انحلال فى المعمل لصياغات نمط أولى تشمل 8 أحماض اختبار قابلة للذويان في الماء ‎«tosylic «tartaric fumaric «succinic 081616 «malic aes)‏ ‎(benzenesulfonic 4 benzoic‏ عند 379مئوية في أس هيدروجيني 5.5 10 مللى جزيئي جرامي محلول مثبت أس هيدروجيني ‎sodium acetate‏ في جهاز 2 ‎USP‏ مع مجاديف تدور 5 بسرعة 50 دورة في الدقيقة. شكل 2 هو بيانات انحلال فى المعمل لصياغات نمط أولى تشمل ‎«succinic acid‏ ‎malic acid‏ و8610 ‎tartaric‏ عند 379مئوية في أس هيدروجيني 5.5 10 ‎Ale‏ جزيئي جرامي محلول مثبت أس هيدروجيني ‎sodium acetate‏ في جهاز 2 ‎USP‏ مع مجاديف تدور بسرعة 0 دورة فى الدقيقة. شكل 3 هو بيانات انحلال في المعمل لصياغات نمط أولي غير مترسبة تشمل ‎succinic acid‏ عند 379مئوية في أس هيدروجينى 6.5؛ 50 مللى جزيئى ‎aha‏ محلول مثبت أس هيدروجيني فوسفات يحتوي على + 0.1 جزيئي ‎NaCl aha‏ في جهاز 2 ‎USP‏ مع مجاديف تدور بسرعة 50 دورة في الدقيقة.
— 0 1 — شكل 4 هو بيانات انحلال في المعمل لصياغات ()1؛ (أ)2 و(ب) عند *37منوية في أس هيدروجيني 6.5؛ 50 مللي جزيئي جرامي محلول مثبت أس هيدروجيني فوسفات يحتوي على + 0.1 > جرامى ‎«NaCl‏ فى جهاز 2 ‎USP‏ مع مجاديف تدور بسرعة 50 دورة فى الدقيقة. الوصف التفصيلىي:
قد يتم فهم الاختراع الحالي بصورة أكثر سهولة بالإشارة إلى الوصف التفصيلي التالي للتجسيدات المفضلة من الاختراع والأمثلة المتضمنة هنا. يفهم أيضا أن المصطلحات المستخدمة هنا تكون بغرض وصف تجسيدات خاصة فقط ولا يقصد بها الحصر. من المفهوم إضافيا مالم يحدد خلاف هذا ‎(lia‏ يتم إعطاء المصطلحات المستخدمة هنا بمعناها التقليدي كما هو معروف في الفن ذي الصلة.
كما هو مستخدم هناء؛ تتضمن صيغة المفرد ‎"a"‏ 80"؛ و76" الإشارة إلى الجمع مالم يشار بخلاف هذا. على سبيل المثال صيغة المفرد ‎"AN"‏ للمادة المسوغة تتضمن واحدة أو أكثر من المواد المسوغة. المصطلح "حوالي (8ا850)" يشير إلى وجود قيمة تقع ضمن معيار ‎ad‏ مقبول للمتوسط عندما يفترض هذا صاحب المهارة العادية في الفن. بصورة مألوفة؛ يشير المصطلح "حوالي" إلى + 5 يفضل + 710 ويفضل أكثر + 75 من القيمة أو نطاق يشير إليه. على سبيل ‎JE‏ ‎ss"‏ 10 وزن 7 (10/196 10 ‎"(about‏ يعني 10 وزن 7 + 1.5 وزن 7» يفضل 10 7035 + 1 وزن 7» وبفضل أكثر 10 وزن 7 + 0.5 وزن 7. مالم يشار بخلاف هذا هناء يشير ‎palbociclib‏ إلى شكل القاعدة الحرة من -ال6-8061 ‎8—cyclopentyl-5-methyl-2- (5-piperazin—1-yl-pyridin—2-ylamino) —-8H-‏ ‎(pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one 0‏ الذي قد يكون في شكل متبلور أو غير متبلور؛ أو خليط من الأشكال المتبلورة وغير المتبلورة. قد يتأثر امتصاص العقاقير المعطاة فمويا بتغيير الأس الهيدروجيني عندما يمر العقار خلال المجرى المعدي المعوي ‎(gastrointestinal)‏ (ا6). قد يحدث الامتصاص عند مواقع مختلفة فى المجرى ‎(Gl‏ على سبيل المثالء عند بطانة الخدء أو فى المعدة؛ الاثنا عشرء المعى
الصائم؛ المعي اللفائفي أو القولون. يختلف الأس الهيدروجيني عند كل موضع امتصاص؛ مع اختلاف درجة الحموضة (درجة حموضة 3.5-1) بدرجة كبيرة عن درجة حموضة الأمعاء الدقيقة (درجة الحموضة 8-4.5). قد تترسب العقاقير التي لها قابلية ذويان تعتمد على درجة الحموضة من محلول عندما يمر العقار خلال المجرى ‎(Gl‏ مما ينتج تغير في المريض أو بين المرضى في مدى و/أو معدل الامتصاص بين الجرعات أو المرضى. قد تتنوع أيضا درجة حموضة المجرى ‎Gl‏ بالاعتماد على ما إذا كان المريض أو الكائن في حالة إفطار أو صيام. بصورة عامة؛ يكون زمن بقاء العقار في المعدة يكون أطول في وجود غذاء عنه في حالة الصيام. إذا تأثرت الإتاحة الحيوية للعقار بدرجة كبيرة بوجود أو غياب الغذاء في المجرى ‎GI‏ يذكر أن العقار يظهر 'تأثير ‎elie‏ إن معدل خلو المعدة قد يؤثر أيضا على 0 تركيز العقار في المحلول المتاح للامتصاص عند مواضع مختلفة في المجرى ‎Gl‏ ‏قد ‎fig‏ الإعطاء المشترك لمداوات معينة؛ بالإضافة إلى ‎Jag pall‏ الطبية ‎Jie‏ فقد حمض الكلوريد من المعدة؛ على درجة حموضة المجرى ‎Gl‏ إن استخدام عوامل لخفض الحمض ‎Jie‏ ‏مثبطات مضخة بروتون ‎(PPIS)‏ أو معارضات مستقبل ‎(H2‏ قد ينتج درجة حموضة معدة عالية ‎clas‏ التي قد تتسبب في انحلال جزئي فقط لعقاقير لها قابلية ذويان تعتمد على درجة الحموضة 5 في المعدة. قد يتم تثبيط انحلال إضافي للعقار غير المذاب بقابلية الذويان المنخفضة في ‎diy‏ ‏عالية درجة الحموضة بالأمعاء العلوية. إن هذا قد يتسبب في انحلال غير منتظم للعقاقير التي لها قابلية ذويان تعتمد على درجة الحموضة؛ يزيد خطورة التفاعلات البينية بين عقار ‎«Aly‏ ومن المحتمل أن يؤدي إلى انخفاض الامتصاص وانخفاض المنفعة العلاجية. توضح دراسة في متطوعين أصحاء أن الخضوع إلى معالجة ‎palbociclib‏ )125 مجم 0 يتم إعطاؤه مرة واحدة يوميا ككبسولة قاعدة حرة) يزداد بشكل طفيف في كائنات مفطرة ‎AUCINT)‏ ‏727-3؛ ‎«Cmax‏ 224-721( مقابل كائنات صائمة ‎AUCInf)‏ 739؛ ‎«Cmax‏ 1773) وتغير ‎PK‏ ينخفض بدرجة كبيرة في حالة الإفطار. ‎Ruiz-Garcia et al., Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): 1/146-‏ ‎/annonc/mdu33].‏ 10.1093 .1/164
نظرا للتغير المنخفض الملحوظ بين المرضى في ‎Ala‏ الإفطار؛ يوصى في النشرة الداخلية الأمريكية بتعاطي كبسولات القاعدة الحرة التجارية من ‎palbociclib‏ مع الغذاء . عند صياغة مركب في قرص أو شكل جرعة صلب ‎AT‏ يكون من المرغوب تطوير صياغة ثابتة عند التخزين عند درجات حرارة ومستويات رطوية نسبية أعلى من التي تتم مواجهتها عادة. قد تطلب خصائص أخرى مرغوية في صياغة؛ مثل الانحلال السريع بحيث يذوب القرص بسرعة ويكون العقار متاح للامتصاص. طبقا ‎dig)‏ يكون الثبات الجيد عند التخزين والانحلال السريع؛ من بين غيرهاء سمات مطلوبة كخصائص مرغوية للاختراع الحالي. يمثل انحلال العقار عامل حرج يؤثر على معدل الامتصاص الجهازي. تم تطوير تشكيلة من الطرق المعملية لتقييم خصائص ‎Plas)‏ الصياغات الدوائية؛ وفي بعض الأحيان يستخدم 0 اختبار الانحلال كبديل للتقييم المباشر لإتاحة العقار الحيوية. انظرء على سبيل المثال؛ ‎(Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351-3‏ والمراجع المذكورة فيه. اختبار الانحلال يقيس نسبة ‎APT‏ المئوية التي تم إطلاقها من منتج العقار (أي؛ القرص أو الكبسولة) والمذابة في وسط الانحلال تحت شروط اختبار متحكم فيها خلال فترة زمنية محددة. للحفاظ على شروط الترسيب» يجب أن تكون قابلية ذويان التشبع للعقار في أوساط الانحلال على 5 الأقل ثلاث مرات تركيز العقار. للمركبات منخفضة قابلية الذويان؛ قد يتحدد الانحلال في بعض الأوقات تحت شروط عدم ترسب. يتأثر الانحلال بخصائص ‎API‏ (على سبيل المثال» مقاس الجسيم» شكل البلورة؛ كثافة الكتلة)؛ تركيبة منتج العقار ‎(Jo)‏ سبيل المثال؛ حمولة العقارء المواد المسوغة)؛ عملية التصنيع (على سبيل المثال؛ قوى الانضغاط) والثبات تحت شروط التخزين ‎le)‏ ‏سبيل المثال» درجة الحرارة؛ الرطوية). يتم وصف طرق لتقييم الثبات الكيميائي عند التخزين لأشكال الجرعة الصلبة تحت شروط تعتيق متسارعة في الأدبيات. انظرء على سبيل المثال؛ ‎T.
Colgan, ٠١ J.
Watson, R.
D.
Whipple, R.
Nosal, J.
V.
Beaman, D.‏ .5 ‎De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to‏ ‎Drug Substance Stability Strategies” J.
Pharm.
Innov. 7:205-2013‏
(2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; and S. T. Colgan, R. J.
Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G.
Scrivens, “Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 5 9:259-271 (2014). لأشكال الجرعة الصلبة من الاختراع الحالي؛ تكون صياغة مادة حمض مجمعة من شطر ‎piperazinyl‏ من ‎palbociclib‏ وحمض قابل للذويان في الماء عبارة عن مادة انحلال رئيسية تتم ‏مراقبتها لتقييم الثبات عند التخزين. ‏10 كما هو موصوف هنا ‎(Lilia)‏ يوفر الاختراع الحالي أشكال جرعة صلبة تشمل ‎palbociclib‏ حمض قابل للذويان في الماء؛ ومادة حاملة مقبولة ‎Lila‏ وطرق لإنتاجها واستخدامها. ‏تتضمن أشكال الجرعة الصلبة؛ لكن بدون تحديد؛ أقراص وكبسولات فورية الإطلاق؛ أقراص وكبسولات متحكم في إطلاقها ‎(CR) (controlled-release)‏ أشكال جرعة سريعة ‏5 الذوبيان» أشكال جرعة قابلة للمضغ؛ أكياس» إلخ. بصورة مفضلة»؛ يكون شكل الجرعة من الاختراع الحالي في شكل قرص؛ بما في ذلك الأقراص أحادية وثنائية الطبقة. ‏إن ‎JI‏ جرعة صلب ‎"(solid dosage form)‏ من الاختراع الحالي هو شكل جرعة صلب مقبول دوائيا آمن للإعطاء الفموي إلى البشرء بينما تكون كل المواد المسوغة في شكل الجرعة مقبولة دوائيا للاستخدام في الصياغات الفموية؛ بمعنى ‎AT‏ آمنة ليبتلعها الإنسان. في ‏0 تجسيدات مألوفة؛ يكون شكل الجرعة الصلب عبارة عن قرص. ‏كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح "جرعة وحدة ‎dose)‏ ]أالا)" أو 'تجريع وحدة ‎"(Unit dosage)‏ إلى وحدة مميزة فيزيائيا تحتوي على كمية محددة مسبقا من المقوم النشط محسوية لإنتاج تأثير علاجي مرغوب. قد تكون جرعة الوحدة أو تجريع الوحدة في شكل قرص؛ كبسولة؛ كيس؛ إلخ؛ يشار إليها هنا 'شكل تجريع وحدة ‎"(unit dosage form)‏
— 1 4 —
إن المصطلح 'صائم ‎(fasted)‏ كما هو مستخدم هنا يتم تعريفه كما يلي: حالة التجريع التي تتحدد بعد الصيام طوال الليل (حيث يتم امتصاص صفر سعر حراري) لمدة على الأقل 10 ساعات (أي؛ > 10 ساعات). قد يتم إعطاء الكائنات شكل تجريع مع 240 ملليلتر من الماء. لا يسمح بتناول الغذاء لمدة 4 ساعات على الأقل بعد الجرعة. قد يسمح شرب الماء حسب الرغبة ما
عدا ساعة قبل ‎dug‏ إعطاء العقار.
يتم تعريف المصطلح 'تغذية (180)" كما هو مستخدم هنا كما يلي: ‎Alla‏ التجريع المحددة بعد صيام ‎lsh‏ الليل (حيث يتم امتصاص صفر سعر حراري) لمدة 10 ساعات على الأقل؛ بعدئذ تبداً الكائنات تناول الوجبة الموصى بها. يجب أن تتناول الكائنات تلك الوجبة فى غضون 0 دقيقة أو أقل ؛ مع هذا يجب إعطاء منتج العقار بعد 30 دقيقة من بدء تناول الوجبة. قد يتم
0 إعطاء منتج العقار مع 240 ملليلتر من الماء. لا يسمح بتناول الغذاء لمدة 4 ساعات على الأقل
بعد الجرعة. قد يسمح بشرب الماء حسب الرغبة ما عدا ساعة قبل ويعد إعطاء العقار.
لتقييم نسبة الإفطار/ الصيام؛ قد يتم إعطاء جرعة فموية فردية من ‎:palbociclib‏ بعد 30 دقيقة من تناول وجبة عالية الدهن ¢ عالية السعرات الحرارية (حوالي 000-800 1 سعر حراري مع 150« 250 و600-500 سعر حراري من البروتين» الكريوهيدرات؛ والدهنء على التوالي)؛ بعد
5 30 دقيقة من تناول وجبة قليلة الدهن» قليلة السعرات الحرارية (حوالي 500-400 سعر حراري مع 120« 250« 35-28 سعر حراري من البروتين» الكريوهيدرات؛ والدهنء على التوالي)؛ أو بين الوجبات (بعد ساعة واحدة/ قبل ساعتين) لوجبة بها محتوى متوسط من الدهن والسعرات الحرارية (حوالي 700-500 سعر حراري تتكون من 715 بروتين» 750 كربوهيدرات» 7355 دهن).
قد يتم استخدام وجبة عالية الدهن وعالية السعرات الحرارية كوجبة اختبار تحت شروط التغذية. أمثلة لوجبة الاختبار عالية الدهن قد تكون بيضتين مقليتين في الزيد؛ شريحتين من لحم الخنزير المقدد؛ قطعتين من الخبز المحمص بالزيد؛ أريع أونصات من البطاطس البيوريه المقلية وثماني أونصات من الحليب كامل الدسم.
— 5 1 — إن حساب متوسط المساحة تحت منحنى تركيز المصل مقابل الزمن ‎(AUC)‏ هو إجراء معروف جيدا فى الفنون الدوائية ‎(Cag‏ على سبيل المثال ؛ فى: ‎Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph‏ .)1986( 185 إن لا كما هو مستخدم هنا يتضمن المساحة تحت منحنى التركيز- الزمن من الزمن صفر تدرجا إلى الزمن النهائي بعد جرعة فردية أو المساحة تحت منحنى التركيز- الزمن من الزمن صفر إلى زمن انتهاء فاصل التجريع الزمني بعد الجرعات المتعددة/ ثابتة الحالة. بالإضافة إلى ‎dda‏ تكون حسابات ‎(Tmax (Cmin,ss (Cmax‏ وحذف عمر النصف (72)؛ معروفة لأصحاب المهارة العادية في الفن وبتم وصفهاء على سبيل المثال» في ‎Shargel,‏ ‎Wu-Pong, and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 0‏ )2005(. لتحديد متوسط نسبة الإفطار/ الصيام؛ يتم أولا حساب النسبة الفردية لمتوسط المساحة تحت منحنى تركيز البلازما مقابل الزمن لأجل ‎le) palbociclib‏ سبيل المثال ‎(AUCO=Inf‏ في ‎dls‏ الإفطار إلى متوسط المساحة تحت متحنى تركيز البلازما مقابل الزمن لأجل ‎palbociclib‏ ‏5 (على سبيل المثال 00-107ل8) في حالة الصيام؛ ‎Manag‏ يتم حساب المتوسط للنسب الفردية المقابلة معا. بهذه الطريقة؛ يكون المتوسط لكل نسبة فردية مقابلة التي يتم تحديدها. تكون مثبطات مضخة البروتون ‎Ble (PPIS)‏ عن فئة معروفة جيدا من العقاقير التي تخفض إنتاج الحمض المعدي؛ بذلك يتم تعديل درجة الحموضة المعدية. تتضمن ‎PPIs‏ التمثيلية؛ على سبيل المثال» ‎omeprazole rabeprazole‏ (بما في ذلك أشكال 5 و8؛ أملاح ‎Na‏ ‎lansoprazole (Mg, 0‏ 6ا0801001820 ‎esomeprazole‏ إلخ. كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح 'كبسولة فموية فورية ‎J‏ لإطلاق ‎R)‏ | ( متحكم فيها ‎"(control immediate release (IR) oral capsule)‏ إلى صياغة الكبسولة ‎IR‏ التجارية من ‎LS palbociclib‏ هو موصوف في مثال 11. تفتقد تلك الصياغة؛ مع صياغة ملح
‎(ISE) isethionate‏ وشكل جرعة قرص قاعدة حرة إلى الحمض القابل للذوبان في الماء لكنها تكون على نحو مختلف بدرجة كبيرة نفس الصياغة في مثال 1 التي قد يشار إليها كمقارنات. يشير "اختبار الانحلال 1 )1 ‎"(Dissolution Test‏ إلى الاختبار التالي لأشكال الجرعة من 10ا080000610. يتم اختبار الانحلال في جهاز 2 ‎USP‏ قياسي ذو مجداف دوار كما هو مبين في ,711 ‎United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter‏ 2 2008815. تدور المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة وتتم إضافة شكل الجرعة إلى 500 ملليلتر من 10 مللي جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني ‎acetate‏ بأس هيدروجيني 5.5 عند 8مثوية. عند أزمنة ملائمة بعد بدء الاختبار (على سبيل المثال؛ إقحام شكل الجرعة في الجهاز)؛ يتم تحليل قواسم ‎dali‏ مرشحة (نموذجيا 1.5 ملليلتر) من وسط الاختبار لأجل ‎palbociclib 0‏ بواسطة ‎dias‏ كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(high performance liquid‏ ‎(HPLC) chromatography)‏ يتم رفع تقرير بنتائج الانحلال كنسبة مئوية من الجرعة الإجمالية لأجل ‎palbociclib‏ المختبر المذاب مقابل الزمن. "يشير اختبار الانحلال 2 )2 ‎"(Dissolution Test‏ إلى الاختبار التالي لأشكال الجرعة من 10ا080000610. يتم اختبار الانحلال في جهاز 2 ‎USP‏ قياسي ذو مجداف دوار كما هو مبين في ,711 ‎United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter‏ 2 2008815. تدور المجاديف بسرعة 50 دورة في الدقيقة وتتم إضافة شكل الجرعة إلى 500 ‎bile‏ من 50 مللي جزيئي ‎aha‏ مثبت أس هيدروجيني فوسفات بأس هيدروجيني 6.5 و0.1 جزيئي جرامي ‎NaCl‏ عند *37مئوية. عند أزمنة ملائمة بعد بدء الاختبار ‎Ao)‏ سبيل المثال؛ إقحام شكل الجرعة في الجهاز)؛ يتم تحليل قواسم تامة مرشحة (نموذجيا 1.5 ملليلتر) من وسط 0 الاختبار لأجل 000 بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ يتم رفع تقرير بنتائج الانحلال كنسبة مئوية من الجرعة الإجمالية لأجل ‎palbociclib‏ المختبر المذاب مقابل الزمن. إن المصطلح 'تحبيب ‎"(dry granulation) cals‏ يعني عملية لمزج منتج نشط كتلي مع مادة مسوغة واحدة على الأقل. بعدئذ ينضغط المزيج؛ أو يدمج؛ لتشكيل مادة مضغوطة أو 'مدمجة ‎(compact) 5‏ قد يتم تكسير تلك ‎sald)‏ على أجزاء لتشكيل حبيبات بالجرش؛ الطحن أو التقطيع
إلى جسيمات محببة جافة. اختيارياء قد تتم معالجة الجسيمات إضافيا. عمليات ‎(all‏ الطحن؛ أو التقطيع تتضمن تشغيل يخفض مقاس المادة المنضغطة كما هو بالطحن أو بتشغيلات أخرى معروفة للمهرة في الفن.
يشير المصطلح ‎WE‏ للذويان في الماء ‎"(Water—soluble)‏ المستخدم هنا فيما يتعلق
بالحمض الموجود في التركيبة إلى حمض له قابلية ذويان بمقدار 70.2 على الأقل بالوزن في
الماء عند 259مثوية. قد يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو حمض عضوي أو غير عضوي؛ ويفضل حمض عضوي له قيمة باكاف حمضية واحدة على الأقل التي تكون أقل بمقدار وحدة باكاف واحدة على الأقل (يفضل على الأقل اثنتين) من الباكاف الحمضية الأعلى للمجموعات القاعدية الموجودة في العقار. في حالة ‎cpalbociclib‏ الذي له قيم باكاف حمضية
0 بمقدار 4.1 و7.3 تقريباء يفضل أن يكون للحمض باكاف حمضية أقل من 6.3؛ ويفضل أكثر باكاف حمضية أقل من 5.3. تتضمن الأحماض العضوية القابلة للذويان في الماء؛ على سبيل المثال» عديد أو أحادي أحماض كريوكسيليك أليفاتية 2-08 أو 02-06»؛ ويفضل عديد أو أحادي أحماض كريوكسيليك أليفاتية 6©-04. يفضل تحديدا ثنائي أحماض كريوكسيليك ‎C4-‏ ‏6 التي قد تكون مشبعة أو غير مشبعة.
قد تشتمل أشكال الجرعة الصلبة من الاختراع على حمض قابل للذوبان في الماء؛ أو قد تتضمن اتحاد من اثنين أو أكثر من تلك الأحماض. في تجسيدات مختارة من الاختراع؛ ينتقى الحمض القابل للذويان في الماء من المجموعة المتكونة من ‎malic acid «succinic acid‏ ‎tartaric acid‏ في نماذج مفضلة معينة من الاختراع» يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو ‎.succinic acid‏
قد يتحد الحمض القابل للذويان في الماء مع العقار قبل التحبيب أو قد يتم دمجه في شكل جرعة مع مواد مسوغة فائقة التحبيب. في قرص ثنائي الطبقة؛ قد يوجد الحمض القابل للذويان في الماء في الطبقة النشطة المحتوية على ‎palbociclib‏ المدمجة في طبقة حمض منفصلة؛ أو قد يتم دمج أحماض ‎ALE‏ للذويان في الماء (التي قد تكون متماثلة أو مختلفة) في كل من الطبقات النشطة وطبقات الحمض.
بدون الرغبة في التقيد بنظرية؛ يعتقد أن وجود حمض في شكل الجرعة الصلب متصلا بصورة وثيقة مع العقار يزيد قابلية الذويان عن طريق التفاعل البيني بين ‎palbociclib‏ والحمض. بذلك توفر أشكال الجرعة الصلبة من الاختراع تركيز موضعي متزايد للعقار في محلول بعد الإعطاء الفموي إلى ‎(AS‏ بالمقارنة مع إعطاء صياغات ‎palbociclib‏ ينقصها الحمض القابل للذويان في الماء. في بعض التجسيدات؛ فإن شكل الجرعة الصلب من أي من التجسيدات الموصوفة هناء تحت شروط اختبار الانحلال 1 (الأس الهيدروجيني 5.5 لمثبت أس هيدروجيني ‎acetate‏ ‏537°( يذيب: (أ) مالا يقل عن 735 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 5 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 755 من ‎palbociclib‏ خلال 60 0 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج). في تجسيدات إضافية؛ فإن شكل الجرعة الصلب من الاختراع؛ تحت شروط اختبار الانحلال 1 يذيب: (أ) مالا يقل عن 725» 730 735 740 745 أو 250؛ أو أكثر من 0 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 35 40 45ت 350 55 أو 760؛ أو أكثر من 760 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ و/أو (ج) مالا يقل عن 45 5 50 7155 7260 765 أو 770 أو أكثر من 770 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة. في بعض التجسيدات؛ فإن شكل الجرعة الصلب في أي من التجسيدات الموصوفة هناء تحت شروط عدم الترسب لاختبار الانحلال 2 (الأس الهيدروجيني 6.5 لمثبت أس هيدروجيني فوسفات و 0.1 جزيئي جرامي ‎«NaCl‏ *37مئوية)؛ يذيب: (أ) مالا يقل عن 740 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 735 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج). في تجسيدات أخرى؛ فإن شكل الجرعة الصلب في أي من التجسيدات الموصوفة هناء تحت شروط عدم الترسب لاختبار الانحلال 2 (الأس الهيدروجيني 6.5 لمثبت أس هيدروجيني فوسفات و0.1 جزيئي جرامي ‎NaCl‏ *37مئوية)؛ يذيب: (أ) مالا يقل عن 715 من
‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) مالا يقل عن 720 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ (ج) مالا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة؛ أو (د) اثنين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج).
‏في تجسيدات أخرى تحت شروط اختبار الانحلال 2: (أ) تتم إذابة مالا يقل عن 710 0 25 230 235 740 745 أو 750 أو أكثر من 750 من ‎palbociclib‏
‏5 خلال 15 دقيقة#؛ (ب) تتم إذابة مالا يقل عن 15 20 £25 30ت 35ت 740 45
‏أو 750 أو أكثر من 750 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ و/أو (ج) تتم إذابة مالا يقل عن 5» 20 725 730 735 أو 740 أو أكثر من 740 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة.
‏في تجسيدات إضافية تحت شروط اختبار الانحلال 2: (أ) تتم إذابة مالا يقل عن 730؛
‏0 235 740 745 أو 750 أو أكثر من 750 من ‎palbociclib‏ خلال 15 دقيقة؛ (ب) تتم إذابة مالا يقل عن 25 730 735 740 745 أو 250 أو أكثر من 750 من ‎palbociclib‏ خلال 30 دقيقة؛ و/أو (ج) تتم إذابة مالا يقل عن 715 20 725 30 5. أو 740 أو أكثر من 740 من ‎palbociclib‏ خلال 60 دقيقة.
‏في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل ‎cpalbociclib‏ حمض قابل
‏5 لذوبان في ‎cold)‏ ومادة حاملة مقبولة ‎(Liles‏ حيث يوفر شكل الجرعة: (أ) متوسط نسبة الإفطار/ الصيام للمساحة تحت منحنى تركيز البلازما مقابل الزمن ‎(AUC)‏ من حوالي 0.8 إلى حوالي 5 بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ (ب) متوسط نسبة الإفطار/ الصيام لأقصى تركيز بلازما ‎(Cmax)‏ من حوالي 0.8 إلى حوالي 1.25 بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ أو (ج) كل من () و(ب).
‏20 في بعض التجسيدات؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل ‎cpalbociclib‏ حمض قابل للذويان في ‎celal‏ ومادة حاملة مقبولة دوائياء ‎Cun‏ شكل الجرعة يوفر: (أ) متوسط ‎AUC‏ في حالة الصيام في حدود 780 إلى 7125 لمتوسط ‎AUC‏ في حالة الصيام للإطلاق الفوري ‎(IR)‏ ‏المقارنة لكبسولة فموية تحتوي على كمية مكافئة من ‎palbociclib‏ بعد إعطاء جرعة ‎Ligad‏ فردية إلى كائن؛ (ب) متوسط ‎Cmax‏ في ‎dls‏ الصيام في حدود 780 إلى 7125 من متوسط ‎Cmax‏
— 0 2 — في حالة الصيام لإطلاق فوري ‎(IR)‏ مقارنة لكبسولة فموية تحتوي على كمية مكافئة من ‎palbociclib‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ أو (ج) كل من )1( و(ب). في تجسيدات إضافية؛ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل ‎palbociclib‏ حمض قابل للذويان في الماء» ومادة حاملة مقبولة دوائيا» حيث شكل الجرعة يوفر: (أ) متوسط ‎AUC‏ في وجود مثبط مضخة بروتون ‎¢(PPI)‏ يفضل ‎crabeprazole‏ في حدود 780 إلى 7125 لمتوسط ‎AUC‏ فى وجود ‎PPI‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن ¢ (ب) متوسط ‎Cmax‏ فى وجود متبط مضخة بروتون ‎(PPI)‏ يفضل ‎crabeprazole‏ في حدود 780 إلى 7125 من متوسط ‎Cmax‏ 3 غياب ‎PPI‏ بعد إعطاء جرعة فموية فردية إلى كائن؛ أو (ج) كل من (أ) ‎(Ds‏ ‏في تجسيدات ‎(gal‏ يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل ‎palbociclib‏ حمض قابل ‎LAT 0‏ فى الماء؛ ومادة حاملة مقبولة ‎(Wiles‏ حيث أن شكل الجرعة يظهر أقل من 70.4 5 0.3/¢ 70.25 70.2 70.15 أو 1 مادة مجمعة حمضية من الوزن بعد التخزين لمدة 96 يوم عند 30“9مئوية 5 775 رطوية نسبية ‎(RH)‏ ‏في تجسيدات أخرى أيضاء يوفر الاختراع شكل جرعة صلب يشمل 08100060110 حمض قابل للذويان فى الماء؛ ومادة حاملة مقبولة ‎(Liles‏ حيث أن شكل الجرعة يظهر أقل من 71.5؛ 5 1.4/ 1.3 1.2 1.1/ 1/ 10.9 0.8 20.7 10.6 70.5 70.4 أو 70.3 مادة مجمعة حمضية من الوزن بعد التخزين لمدة سنتين عند “30مئوية 5 775 ‎RH‏ ‏في بعض التجسيدات لكل جوانب الاختراع؛ ينتقى الحمض القابل للذويان في الماء من المجموعة المتكونة من ‎tartaric acid malic acid «succinic acid‏ فى تجسيدات خاصة لكل جوانب وتجسيدات الاختراع» يكون الحمض القابل للذويان في الماء هو ‎succinic acid‏ في 0 تجسيدات أخرى؛ يكون الحمض القابل للذويان فى الماء هو ‎acid‏ 16ا018. فى تجسيدات إضافية؛ يكون الحمض القابل للذويان فى الماء هو ‎tartaric acid‏ في بعض التجسيدات لكل جوانب وتجسيدات الاختراع؛» يشتمل الحمض القابل للذويان على حوالى 75 إلى حوالى 740 من شكل الجرعة بالوزن. فى تجسيدات محددة؛ يشتمل الحمض القابل للذويان في الماء على حوالي 75 إلى حوالي 725 من شكل الجرعة بالوزن. في بعض
التجسيدات؛ يشتمل الحمض القابل للذوبان في الماء على حوالي 75 710 15 20 25 0 735 أو 740 من شكل الجرعة بالوزن. في بعض التجسيدات لكل جوانب الاختراع» يشتمل ‎palbociclib‏ على حوالي 710 إلى حوالي 735 من شكل الجرعة بالوزن. في تجسيدات خاصة؛ يشتمل ‎palbociclib‏ على حوالي 220 من شكل الجرعة بالوزن. في بعض التجسيدات؛ يشتمل ‎palbociclib‏ على حوالي 75؛ 0 15 20 725» 730 735 740 745 أو 750 من شكل الجرعة بالوزن. في تجسيدات مألوفة لكل الجوانب والتجسيدات هناء يكون شكل الجرعة الصلب هو قرص؛ يفضل قرص متشكل بالتحبيب الجاف. في بعض من تلك التجسيدات؛ يكون القرص عبارة عن قرص ثنائي الطبقة. في تجسيدات محددة؛ يشتمل القرص ثنائي الطبقة على: (أ) طبقة نشطة 0 تشمل ‎palbociclib‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا؛ و(إب) طبقة حمض تشمل حمض قابل للذويان في الماء ومادة حاملة مقبولة دوائيا. في بعض التجسيدات؛ يشتمل القرص ثنائي الطبقة على: (أ) طبقة نشطة تشمل ‎cpalbociclib‏ حمض قابل للذويان في الماء؛ ومادة ‎dala‏ مقبولة دوائيا؛ و(ب) طبقة حمض تشمل حمض قابل للذويان في الماء ومادة حاملة مقبولة دوائياء حيث قد يكون الحمض القابل للذويان في الماء مماثل أو مختلف عن الحمض القابل للذويان في الماء في طبقة 5 الحمض. في تجسيد ‎(pals‏ يكون الحمض القابل للذويان في الماء في الطبقة النشطة هو 0 5060016 والحمض القابل للذويان في الماء في طبقة الحمض هو ‎tartaric acid‏ في جانب آخر؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج سرطان تشمل إعطاء كائن بحاجة إلى المعالجة كمية فعالة علاجيا من شكل الجرعة الصلب من أي من الجوانب والتجسيدات الموصوفة هنا. في تجسيدات محددة؛ يكون السرطان هو سرطان ثدي. في بعض من تلك التجسيدات؛ يكون 0 سرطان الثدي هو سرطان ثدي موجب مستقبل الهرمون ‎(hormone—receptor positive)‏ ‎(HRY)‏ في بعض من تلك التجسيدات؛ يكون سرطان الثدي هو سرطان ثدي موجب مستقبل الإستروجين ‎(estrogen-receptor positive)‏ (+4اع). في بعض من تلك التجسيدات؛ يكون سرطان الثدي هو سرطان ثدي سالب مستقبل عامل النمو الجلدي البشري 2 ‎(human‏ ‎٠ (HER-) epidermal growth factor receptor 2 negative)‏ في تجسيدات أخرى»؛ يكون سرطان الثدي هو سرطان ثدي موجب مستقبل عامل نمو جلدي بشري 2 ‎(human epidermal‏
‎(HER) growth factor receptor 2 positive)‏ في تجسيدات إضافية؛ يكون سرطان الثدي هو سرطان ثدي متقدم أو انبثاثي؛ الذي قد يتم تمييزه بأنه ‎ER+ 5 HER2- (HR+‏ ‎.HER2-‏ ‏قد يتم إعطاء ‎Palbociclib‏ بمفرده أو في اتحاد مع عقاقير أخرى؛ تحديدا مثبطات ‎aromatase 5‏ على سبيل المثال» ‎fulvestrant detrozole‏ أو 6 ؛ وسوف يتم الإعطاء عامة كصياغة متحدة مع واحدة أو ‎SST‏ من المواد المسوغة المقبولة دوائيا. المصطلح 'مادة مسوغة (6*001601)' يصف أي مقوم بخلاف ‎palbociclib‏ أو ملح منه. قد يتم إعطاء ‎palbociclib‏ فمويا. قد يتضمن الإعطاء الفموي البلع؛ بحيث يدخل المركب إلى المجرى المعدي المعوي؛ أو قد يتم استعمال الإعطاء الوجني أو تحت اللسان عن طريقه يدخل 0 المركب إلى تيار الدم مباشرة من الفم. قد يتم إعطاء كمية فعالة علاجيا من شكل جرعة من الاختراع إلى كائن بحاجة إلى تلك المعالجة. يشير المصطلح "كمية فعالة ‎"(therapeutically effective amount) Ladle‏ كما هو مستخدم هنا إلى كمية المركب المطلوب إعطاؤه والتي سوف تخفف إلى حد ما واحد أو أكثر من أعراض الاضطراب المطلوب علاجه. بالإشارة إلى معالجة السرطان؛ تشير كمية فعالة علاجيا إلى كمية لها تأثير متمثل في (1) خفض مقاس الورم؛ (2) تثبيط (أي؛ إبطاء إلى حد ‎cle‏ يفضل إيقاف) انبثاثات الورم؛ (3) تثبيط إلى حد ما ‎gl)‏ إبطاء إلى حد ماء يفضل إيقاف) نمو الورم أو استفحال الورم؛ و/أو (4) تخفيف إلى حد ما (أو؛ يفضل؛ التخلص من) واحدة أو أكثر من العلامات أو الأعراض المصاحبة للسرطان. كما هو مستخدم ‎(la‏ يشير ‎(AST‏ (505[608)' إلى كائن بشري أو حيوان. في تجسيدات 0 مفضلة معينة؛ يكون الكائن إنسان. في بعض التجسيدات؛ يكون ‎GIN‏ هو مريض مصاب بحالة مرضية. في تجسيدات ‎(AT‏ قد يكون الكائن متطوع يتمتع بالصحة. المصطلح 'يعالج ‎(treating)‏ كما هو مستخدم هناء مالم يحدد بخلاف هذاء يعني ‎(pe‏ تخفيف, تثبيط تقدم الاضطراب أو الحالة أو منعها والتي ينطبق عليها المصطلح, أو واحدة أو أكثر من أعراض هذا الاضطراب أو الحالة. المصطلح ‎(treatment) dalled‏ كما هو
مستخدم هناء مالم يحدد خلاف هذاء يشير إلى القيام بالعلاج كما هو محدد مباشرة أعلاه. المصطلح 'يعالج" يتضمن أيضا المعالجة بمادة مساعدة ويمادة مساعدة جديدة للكائن. قد يتم إعطاء ‎Palbociclib‏ بمفرده» أو في اتحاد مع متبط ‎detrozole Mi. aromatase‏ ‎fulvestrant‏ أو ‎.exemestane‏ ‏5 كما هو مستخدم هنا يشير 'سرطان ‎"(cancer)‏ إلى نمو خبيث و/أو مستفحل أو ورم
بسبب نمو خلية شاذ. كما هو مستخدم هنا يشير 'سرطان” إلى أورام صلبة تسمى بنوع الخلايا التي تشكلها (على سبيل المثال» سرطان ثدي)» وسرطانات دم؛ نخاع العظم» أو الجهاز الليمفاوي. أمثلة على الأورام الصلبة تتضمن لكن دون حصر ساركومات وكارسينومات. تتضمن أمثلة على الأورام الصلبة لكن دون حصر سرطانات ‎carl‏ الأورام الليمفاوية والورم النخاعي. يتضمن المصطلح
0 رطان" لكن دون حصر سرطان أولي ينشأً في نوع محدد في الجسم؛ سرطان انبثاثي انتشر من مكان بدئه إلى أماكن أخرى من الجسم؛ معاودة سرطان أولي أصلي بعد انحساره؛ وسرطان أولي ثاني الذي يكون سرطان أولي جديد في شخص له تاريخ مسبق للإصابة بالسرطان بأنواع تختلف عن النوع الأخير.
بصفة خاصة ‎ST‏ ¢ تتضمن أمثلة السرطان ‎Lad‏ يتعلق بالاختراع الحالي» من بين أنواع
أخرى؛ سرطان ثدي؛ يفضل في اتحاد مع مثبط ‎aromatase‏ على سبيل المثال؛ قد يكون السرطان هو سرطان ثدي موجب مستقبل الهرمون (+11]4)؛ وتحديدا سرطان ثدي موجب مستقبل الإستروجين ‎(ER+)‏ في بعض التجسيدات؛ سرطان الثدي +58 المذكور يكون سالب مستقبل نمو ‎gala‏ بشري 2 ‎(HERZ)‏ في تجسيدات إضافية؛ يكون السرطان عبارة عن سرطان انبثاثي متقدم ‎(HER2- (ER+‏ حيث يتم إعطاء العقار في اتحاد مع متبط ‎aromatase‏ لمعالجة
0 المرض الانبثاثي.
الصياغات المناسبة للإعطاء الفموي تتضمن صياغات صلبة مثلا أقراص؛ كبسولات؛ مساحيق؛ أقراص للمص (بما في ذلك المملوءة بسائل)؛ أكياس»؛ إلخ. في جانب مفضل من الاختراع؛ يكون شكل الجرعة الصلب المتوافر هنا هو قرص. في بعض من تلك التجسيدات؛ يكون القرص مغلف بغشاء رقيق. في تجسيدات ‎(Al‏ يكون القرص ثنائي الطبقة.
لأشكال تجريع ‎ca jill‏ بالاعتماد على الجرعة؛ قد يشكل ‎palbociclib‏ 1 وزن7 إلى 80 وزن7 من شكل الجرعة؛ نموذجيا من 5 وزن7 إلى 60 وزن7؛ بتحديد أكثر حوالي 10 وزن7 إلى حوالي 35 £039 أو بصورة نموذجية أكثر حوالي 15 وزن7 إلى حوالي 25 وزن7 من شكل الجرعة. في تجسيدات ‎dials‏ يشتمل ‎palbociclib‏ على حوالي 20 وزن 7 من شكل الجرعة
بالوزن.
في أشكال الجرعة الصلبة من الاختراع؛» قد تشتمل المادة الحاملة على تشكيلة من المواد المسوغة المقبولة دوائياء ‎Lay‏ في ذلك؛ على سبيل المثال» المواد المخففة؛ المواد المفتتة؛ المواد الرابطة؛ المواد المزلجة؛ المواد المزلقة وعوامل منشطة للسطح. قد تتضمن الصياغات أيضا مواد مسوغة مثلا مواد حافظة؛ مضادات للأكسدة؛ منكهات وملونات؛ بالإضافة إلى مواد مسوغة أخرى
0 معروفة في الفن.
أشكال الجرعة الصلبة؛ مثل الأقراص» تحتوي نموذجيا على مواد مخففة؛ لاكتوز (أحادي ‎cdl)‏ أحادي التميه مجفف بالرش» لامائي؛ إلخ) ‎«sucrose «dextrose «xylitol imannitol‏ ‎csorbitol‏ سكر قابل للانضغاط سليلوز متبلور ‎cada‏ سليلوز مسحوق؛ نشاء نشا مسبقة التهلم؛ ‎maltodextrin «dextrose «dextrin «dextran «dextrates‏ كربونات كالسيوم؛ فوسفات
كالسيوم ثنائي القاعدة؛ فوسفات كالسيوم ثلاثي القاعدة؛ سلفات كالسيوم؛ كريونات مغنسيوم؛ أكسيد مغنسيرم 01087615 ‎hydroxypropyl methyl cellulose (polyethylene oxide‏ وخلطات من ذلك. الأنواع المختلفة من السليلوز المتبلور الدقيق قد تكون مناسبة للاستخدام في الصياغات الموصوفة هنا. أمثلة على السليلوز المتبلور الدقيق تتضمن أنواع ‎:AVICel®‏ ‎(PH301 011200 011113 (PH112 (PH105 (PH103 PH102 (PH101‏ وأنواع أخرى من السليلوز المتبلور الدقيق؛ مثل سليلوز متبلور )38 مسلكت ‎(silicified‏ ‎microcrystalline cellulose)‏ (00/ا5). في بعض التجسيدات؛ تنتقى مادة التخفيف من المجموعة المتكونة من سليلوز متبلور دقيق» أحادي هيدرات لاكتوز ‎«sorbitol 080010١‏ ‎xylitol‏ كريونات مغنسيوم؛ فوسفات كالسيوم ثنائي القاعدة؛ فوسفات كالسيوم ثلاثي القاعدة؛ أو خلطات من ذلك. في تجسيدات معينة؛ تشتمل مادة التخفيف على سليلوز متبلور دقيق. في بعض 5 التجسيدات؛ تشتمل ‎sale‏ التخفيف على واحد أو أكثر من أنواع السليلوز المتبلور الدقيق؛ على سبيل
المثال ‎Avicel® 011200 Avicel® PH105‏ أو خلطات من ذلك. في بعض من تلك التجسيدات؛ تستثني ‎sale‏ التخفيف أحادي هيدرات لاكتوز. في تجسيدات أخرى؛ تشتمل مادة التخفيف على سليلوز متبلور دقيق وتشتمل إضافيا على أحادي هيدرات لاكتوز. مواد التخفيف المألوفة تشمل حوالي 25 وزن7 إلى حوالي 75 وزن 7 من شكل الجرعة الصلب» ويفضل من حوالي 50 وزن7 إلى حوالي 75 وزن7 من شكل الجرعة. أشكال الجرعة الصلبة المألوفة تحتوي على مواد تفتيت. أمثلة على مواد التفتيت تتضمن calcium sodium carboxymethyl cellulose (sodium starch glycolate «crospovidone (croscarmellose sodium (carboxymethyl cellulose lower alkyl— ‏سليلوز متبلور دقيق»‎ cmethylcellulose (polyvinylpyrrolidone
‎substituted hydroxypropyl cellulose 0‏ نشاء نشا مسبقة التهلم؛ و ‎.sodium alginate‏ في بعض التجسيدات؛ تكون ‎sale‏ التفتيت هي 0005007/000©6. يمكن استخدام أي درجة من ‎¢crospovidone‏ على سبيل المثال درجات ‎CL-SF (CL‏ وا من ‎crospovidone‏ تكون مناسبة للاستخدام في الصياغات الموصوفة هنا. أمثلة خاصة تتضمن 6011000 ‎Kollidon‏ ‎«Polyplasdone XL-10® (Polyplasdone XL® (Kollidon CL-M® (CL®‏
‎.Polyplasdone INF-10®, 5‏ في بعض التجسيدات؛ تشتمل المادة الحاملة على مادة تفتيت واحدة على الأقل تنتقى من المجموعة المتكونة من 017/00176م0105؛ ‎croscarmellose‏ ‎sodium starch glycolate 5 sodium‏ في تجسيدات خاصة؛ تكون ‎cull sale‏ هي ‎se .crospovidone‏ التفتيت المألوفة تشمل حوالي 1 وزن 7 إلى حوالي 25 وزن 7؛ يفضل حوالي 5 وزن7 إلى حوالي 20 وزن7» يفضل أكثر حوالي 5 وزن 7 إلى حوالي 10 وزن 7 من
‏0 شكل الجرعة.
‏قد يتم استخدام المواد الرابطة لمنحها جودة تماسك لصياغة القرص. المواد الرابطة
‏المناسبة تتضمن سليلوز متبلور دقيق» جيلاتين» سكريات» ‎(polyethylene glycol‏ أصماغ طبيعية وصناعية؛ ‎Lis cpolyvinylpyrrolidone‏ مسبقة التهلم ‎«hydroxypropyl cellulose‏ و ‎.hydroxypropyl methylcellulose‏ في بعض التجسيدات؛ تنتقى المادة الرابطة من
‏5 المجموعة المتكونة من سلبلوز متبلور دقيقء ‎hydroxypropyl cellulose‏ و ‎hydroxypropyl‏
‎methylcellulose‏ في أمثلة ‎dala‏ تكون ‎sald)‏ الرابطة عبارة عن سليلوز متبلور دقيق؛ على سبيل المثال 011105 ©87/1081. عند وجودهاء قد تشتمل المواد الرابطة على حوالي صفر وزن 7# إلى حوالي 15 وزن7» أو حوالي 0.2 وزن7 إلى حوالي 10 703 من شكل الجرعة. في بعض التجسيدات؛ تشتمل المادة الرابطة على حوالي 5 وزن 7 إلى حوالي 10 وزن 7 من شكل الجرعة. في تجسيدات محددة؛ تشتمل المادة الرابطة على حوالي 10 وزن7 من شكل الجرعة. تحتوي أشكال الجرعة الصلبة المألوفة على واحدة او أكثر من المواد المزلجة. أمثلة على المواد المزلجة تتضمن ‎«zinc stearate (calcium stearate (magnesium stearate‏ ‎sodium stearyl fumarate‏ خلطات من ‎magnesium stearate‏ مع ‎sodium lauryl‏ ‎sulfate‏ أو خلطات من اثنتين أو أكثر من تلك المواد. في بعض التجسيدات؛ تكون المادة 0 المزلجة هي ‎magnesium stearate‏ و/أو ‎.sodium stearyl fumarate‏ في بعض التجسيدات؛ تكون المواد المزلجة هي ‎.magnesium stearate‏ في بعض من تلك التجسيدات؛ شكل الجرعة الصلبة يكون قرص يشمل ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الداخلية أو ‎sale‏ ‏التحبيب الخارجية. في تجسيدات أخرى؛ يكون شكل الجرعة الصلب هو قرص يشمل ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الداخلية و ‎sodium stearyl fumarate‏ لمادة التحبيب 5 الخارجية. عند وجودهاء تشتمل المواد المزلجة المألوفة على حوالي 0.25 7035 إلى حوالي 10 وزن 7» يفضل حوالي 0.5 وزن 7 إلى حوالي 6 وزن 7 من شكل الجرعة. قد تشتمل الأقراص أيضا على مواد مزلقة؛ على سبيل المثال؛ ثاني أكسيد السليكون؛ ثاني أكسيد سليكون غرواني؛ ‎«magnesium trisilicate «magnesium silicate‏ عالقا وأشكال أخرى من ثاني أكسيد السليكون؛ ‎silicates Jie‏ متراكمة وسيليكا مميهة. في بعض التجسيدات؛ 0 تكون المادة المزلقة هي ثاني أكسيد السليكون. عند وجودهاء قد تشتمل المواد المزلقة على حوالي صفر وزن7 إلى حوالي 10 وزن7» يفضل من حوالي 0.2 وزن7 إلى حوالي 5 ‎Ls‏ أو من حوالي 0.5 وزن7 إلى حوالي 2 وزن7 من القرص. قد تتضمن الأقراص اختياريا عوامل منشطة للسطح؛ مثلا ‎sodium lauryl sulfate‏ و80 ‎.polysorbate‏ عند وجودهاء؛ قد تشتمل العوامل المنشطة للسطح على صفر وزن# إلى 10 5 وزن#؛ أو يفضل 0.2 وزن # إلى 5 وزن# من القرص.
بصفة عامة؛ يتم تحضير أشكال الجرعة الصلبة من الاختراع طبقا لطرق معتادة في الكيمياء الدوائية. قد يتم دمج مواد مسوغة منتقاة مع ‎API‏ في أي من أو كل من الحيوز ‎salad‏ ‏التحبيب الداخلية أو مادة التحبيب الخارجية. صياغات القرص التمثيلية تحتوي على حوالي 10 وزن 7 إلى حوالي 35 وزن 7
08050010110 نموذجيا حوالي 15 وزن 7 إلى حوالي 25 وزن 7 ‎epalbociclib‏ حوالي 5 وزن 7# إلى حوالي 15 وزن7 حمض قابل للذويان في الماء؛ حوالي 25 7039 إلى حوالي 75 وزن 7# مادة تخفيف؛ حوالي 5 وزن7 إلى حوالي 10 وزن 7# ‎sale‏ تفتيت؛ حوالي 0.5 وزن 7# إلى حوالي 6 وزن 7 ‎sabe‏ مزلجة؛ واختياريا حوالي صفر وزن 7 إلى حوالي 5 وزن 7 مادة مزلقة؛ وحوالي صفر وزن 7 إلى حوالي 15 وزن 7 ‎sale‏ رابطة.
صياغات القرص التمثيلية الإضافية تحتوي على حوالي 20 وزن 7 ‎¢palbociclib‏ حوالي 0 وزن 7 حمض قابل للذويان في الماء؛ يفضل ‎succinic acid‏ حوالي 50 وزن 7 إلى حوالي 5 وزن 7 مادة تخفيف» حوالي 50 وزن 7 إلى حوالي 75 وزن 7 ‎sale‏ تخفيف» يفضل سليلوز متبلور دقيق؛ حوالي 5 وزن 7# إلى حوالي 10 وزن 7 ‎sale‏ تفتيت» يفضل ‎¢crospovidone‏ حوالي 5 وزن 7 إلى حوالي 6 وزن 7 مادة مزلجة يفضل ‎magnesium stearate‏ أى ‎sodium‏ ‎cstearyl fumarate 5‏ أو كلاهما؛ اختياريا حوالي صفر وزن 7 إلى حوالي 5 وزن 7 ‎sale‏ مزلقة؛ واختياريا حوالي صفر وزن7 إلى حوالي 15 وزن7 ‎sale‏ رابطة. عند وجودهاء يفضل أن تكون المادة المزلقة هي ثاني أكسيد سليكون ويفضل أن تكون المادة الرابطة هي سليلوز متبلور دقيق من نوع ملائم (على سبيل ‎(Avicel® 11105 (Jil‏ كمادة رابطة جافة. الصياغات الصلبة للإعطاء الفموي قد تتم صياغتها لتكون فورية و/أو معدلة الإطلاق. 0 الصياغات معدلة الإطلاق تتضمن متأخرة الإطلاق؛ مستمرة الإطلاق؛ نبضية الإطلاق؛ متحكم في إطلاقهاء مستهدفة الإطلاق؛ ومبرمجة الإطلاق. للوصف العام للصياغات معدلة الإطلاق؛ انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 6106864. نموذجيا تتم صياغة المواد الدوائية في شكل أقراص متشكلة صلبة بضغط المواد التي تشكل المنتج النهائي في شكل القرص المطلوب. قد تتضمن تلك المواد مقومات دوائية نشطة
بالإضافة إلى مواد مسوغة غير نشطة دوائيا تمنح الخواص الضرورية أو النافعة للمنتج خلال ويعد عملية التصنيع. يمكن استخدام صلابة؛ أو مقاومة الشد كمقياس لتماسك مقومات القرص. إذا لم يحظى القرص بخصائص تماسك ‎(AIS‏ قد يتفكك القرص عند المناولة. قد تشمل الصياغة النهائية واحدة أو أكثر من الطبقات وقد تكون مغلفة أو غير مغلفة.
كما هو معروف في الفن؛ فإن التحبيب هو عملية تستخدم لتحسين خصائص المناولة والتصنيع؛ على سبيل المثال بزيادة مقاس الجسيم لتحسين التدفق. إن التحبيب لا يغير بشكل كبير الشكل المادي للعقار مثلا خاصيته المتبلورة أو غير المتبلورة. تستخدم عمليات متنوعة عن طريق المهرة في الفن لتحضير أشكال جرعة قرص. أمثلة على تلك العمليات تتضمن التحبيب الجاف؛ التحبيب الرطب؛ التحبيب في قاع مائع أو انضغاط مباشر. قد يعتمد نوع الطريقة المستخدمة على
0 عوامل ‎Jie‏ الخصائص الفيزيائية للمقومات الدوائية النشطة في الصياغة؛ أنواع المواد المسوغة المستخدمة والخصائص الفيزيائية المرغوية للمنتج النهائي. تتضمن كل عملية من تلك العمليات خطوات تتضمن خلط مقومات شكل الجرعة. في تجسيدات معينة من الاختراع الحالي» يفضل التحبيب الجاف.
إن مقدار قليل من الخلط لمقومات شكل الجرعة يكون ضروريا عادة للحصول على
5 تجانس وتوافق المنتج النهائي. مع هذاء في تحضير الأقراص الدوائية بالتحبيب الرطب والجاف وجد أن مدى وشدة خلط المقومات قبل الانضغاط يعتمدان على فقد قابلية الانتضغاط والتماسك للصياغة؛ مما يؤدي إلى صلابة قرص منخفضة.
قد تتم ملاحظة نتيجة مشابهة عند استخدام الضغط الدوار؛ على سبيل ‎(Jal)‏ في طرق التحبيب الجاف. قد يتم استعمال الضغط الدوار كطريقة لتشكيل حبيبات تنضغط على التوالي في
0 أقراص. قد يعمل الضغط الدوار على خفض قابلية الانضغاط والتماسك لشكل الجرعة.
التحبيب الجاف هو عملية تتشكل فيها الحبيبات عن طريق خطوة ضغط يليها تحديد مقاس
المواد المضغوطة في جسيمات يمكن معالجتها بسهولة. عادة ما يتم استخدامها لتحسين خصائص
التدفق و/أو لتكثيف الصياغة مما قد يسهل إضافيا عمليات التصنيع مثل التقريص؛ الكبسلة وملء
المسحوق. يتم تصنيع المواد المضغوطة مباشرة من مزائج مسحوق تحتوي عادة على مقوم نشط ومواد مسوغة أخرى تتضمن مادة مزلجة. قد يفضل استخدام تقنيات التحبيب الجاف عن طرق التحبيب الرطب نظرا لأزمنة المعالجة الأقصر والمميزات المتعلقة بالتكلفة. مع هذاء يقتصر التحبيب الجاف عامة على تلك الحالات التي فيها يكون للعقار أو المقوم التشط خصائص فيزيائية مناسبة لتشكيل حبيبات مقبولة دوائيا وأشكال جرعة مناسبة مثل الأقراص. إن إضافة مادة مسوغة واحدة على الأقل إلى الصياغة تكون مطلوية ‎dale‏ وسوف تسهم في زيادة مقاس القرص المكون من المنتج النهائي. يجب أن يكون مقاس القرص ضمن معايير معينة للعمل كشكل ‎deja‏ مناسب؛ هناك حد عند تجاوزه تكون زبادة مقاس القرص ليتسع الكميات 0 الزائدة من المواد المسوغة لحث قابلية الانضغاط غير عملية. كنتيجة لهذا قد يحد المصنعين أحيانا من استخدام طريقة التحبيب الجاف للصياغات المحتوية على جرعة منخفضة من المقوم النتشط لكل قرص منضغط بحيث تتسع الصياغة لمستويات كافية من المادة المسوغة لجعل التحبيب الجاف عملي. عند تطوير أشكال الجرعة الدوائية؛ يكون من الهام موازنة العديد من الأغراض المختلفة. 5 يكون من الهام تحضير شكل جرعة دوائية بصورة منخفضة التكلفة قدر الإمكان. قد يكون من المرغوب الحصول على طريقة إنتاج بسيطة تشمل خطوات معالجة قليلة. أيضا ينبغي أن يوفر شكل الجرعة المركب النشط الموجود فيه إلى المريض بصورة مثالية. إضافياء يجب أن يكون شكل الجرعة سهل البلع. تكون أشكال الجرعة الأصغر مقبولة بصورة أفضل للمرضى وزيادة إذعان المربيض ‎٠.‏ ‏20 تتم معالجة التركيبة الدوائية النهائية في شكل جرعة ‎sang‏ (على سبيل ‎(Jl‏ قرص أو كبسولة) ثم تعبا للتوزيع. سوف تختلف خطوة المعالجة بالاعتماد على شكل ‎deja‏ الوحدة المحدد. على سبيل ‎(JU)‏ ينضغط القرص عامة تحت ضغط في شكل مرغوب وتستعمل الكبسولة عملية ملء بسيطة. قد يكون هؤلاء المهرة في الفن على علم بالإجراءات المستخدمة لتصنيع أشكال جرعة الوحدة المتنوعة.
— 0 3 — تتشكل الأقراص نموذجيا بتطبيق ضغط على المادة المطلوب تقريصها على مكبس أقرارص. يجب أن يكون للصياغة خصائص تدفق جيدة للتلقيم الحجمي الدقيق للمادة إلى تجويف القالب وخصائص قابلية انضغاط؛ اندماج وحقن مناسبة لتشكيل قرص. هناك عدد من مكابس القرص؛ تختلف إنتاجية كل منها لكن تتشابه فى الوظيفة الأساسية والتشغيل. جميعها تضغط صياغة قرص في تجويف قالب بالضغط المبذول بين مثقبين فولاذيين» مثقب سفلي ومثقب علوي. يتم تصميم مكابس الأقراص نموذجيا ليتم تزويدها بقادوس لحمل وتلقيم الصياغة؛ آلية تلقيم لتلقيم الصياغة إلى تجويف ‎(lal)‏ توفير وضعية للمثاقب والقوالب؛ وفي مكابس القرص الدوارة مدرج كامة لتوجيه حركة المثاقب. نوعي مكابس القرص يكونا عبارة عن مكبس فردي المركز أو فردي المثقب والمكبس الدوار متعدد المراكز. توفر بعض مكابس القرص 0 أزمنة توقف أطول من المكابس الأخرى؛ مما يسمح بحدوث ترابط متزايد. قد توفر المكابس ‎GAY)‏ ‏انضغاط مسبق. قد يتم أيضا استعمال طرق التحبيب الرطب لتحضير حبيبات التركيبة الدوائية. توصف طرق التحبيب الرطب فى: ‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing‏ ‎Company, Easton, Pa., 19th Edition 1995. 15‏ تعرف تلك الطرق وطرق أخرى عامة للمهرة في الفن. إذا تم استعمال التحبيب الرطب؛ قد يندمج عامل قابل للتطاير فى الخليط» قبل أو بعد خلط المقومات؛ لكن قبل تشكيل الحبيبات. على سبيل المثال» يمكن مزج العامل ‎(WG‏ للتطاير الصلب مع مساحيق الخليط قبل؛ أثناء أو بعد إضافة محاليل عامل الربط. قد يتم تحضير أشكال جرعة صلبة أخرى باستخدام تقنيات تتضمن تحبيب 0 قاع دوار أو تشتيت مجفف بالرش ‎.(SDD) (spray-dried dispersion)‏ سوف يتم توضيح الاختراع في الأمثلة غير الحصرية التالية. الأمثلة مثال 1
قاعدة حرة بالإضافة إلى ‎Succinic Acid‏ عن طريقة الإجراء التالي يتم تحضير قرص يشمل شكل القاعدة الحرة من ‎API‏
.1 ‏يكون للقرص التركيبة في جدول‎ .50061016 acid ‏المحبب بصورة جافة مع‎ (palbociclib) 1 ‏جدول‎
المكون الكمية (مجم/ القرص)
مكونات مادة التحبيب الداخلية
125 Palbociclib (API)
62.5 Succinic Acid
سليلوز متبلور دقيق ‎(Avicel PH105)‏ 62.5
سليلوز متبلور دقيق ‎(Avicel PH102)‏ 196.875
أحادي هيدرات لاكتوز )316 ‎(Fast Flo‏ 96.875
31.25 Crospovidone (Kollidon CL)
ثاني أكسيد سليكون غرواني ‎ (Aerosil 200 Pharma)‏ 6.25
6.25 Magnesium Stearate
مكونات ‎sale‏ التحبيب الخارجية
31.25 Crospovidone
6.25 Magnesium Stearate
الإجمالي 625
يضاف سليلوز متبلور دقيق (011105 ‎(Avicel‏ إلى أداة المزج (أداة مزج ذات وعاء أو ما يكافئها) ‎Jali‏ عند سرعة منخفضة لمدة 25 دورة تقرببا (دقيقتين عند 12 دورة في الدقيقة). يضاف 01ه إلى أداة المزج» يتم شطف حاوية ‎APL‏ مع قسم من أحادي هيدرات اللاكتوز» وتطوى ليتم الخلط. تضاف كميات دفعية من ‎succinic acid‏ أحادي هيدرات ‎SY‏ ‎ccrospovidone 5‏ وثاني أكسيد سليكون غرواني إلى أداة المزج التي يتم خلطها عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة ‎Lusi‏ )15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). يتم مسبقا تغليف طاحونة وكيس مع 750 من كمية دفعية من سليلوز متبلور دقيق ‎PH102)‏ ا20/168). يمر المزيج من الأعلى خلال الطاحونة. يتم كسح الطاحونة مع القسم المتبقي من السليلوز المتبلور الدقيق (011102 ا80/168)؛ وتنقل المادة المطحونة من الكيس إلى 0 أداة المزج (أداة مزج ذات وعاء أو ما ‎(HIS‏ ويتم الخلط عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة تقريبا (15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). يتم ‎magnesium stearate Jas‏ لمادة التحبيب الداخلية من خلال شبكة بمقاس ملائم وتضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة. يخلط الخليط عند سرعة منخفضة لمدة 60 دورة تقريبا )5 دقائق عند 12 دورة في الدقيقة). يكون المزيج عبارة عن أسطوانة مدمجة ‎Gerteis Minipactor)‏ أو ما يكافئها)؛ بدون فصل أو إعادة تدوير للدقائق. إن لم يستخدم الطحن المباشرء يمر المزيج الملبد الأسطواني خلال ‎Comil US‏ أو ‎Comil U10‏ مزودة مع دفاعة مروحية 1601« مع مقاس شبكة 0506؛ وسرعة بمقدار 1000 أو 700 دورة في الدقيقة؛ على التوالي. يضاف ‎sald crospovidone‏ التحبيب الخارجية إلى أداة المزج من الخطوة السابقة. يخلط الخليط عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة تقريبا (15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). يتم 0 نخل ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الخارجية من خلال شبكة بمقاس ملائم. يضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة؛ ويتم الخلط لمدة 60 دورة تقريبا (5 دقائق عند 12 دورة في الدقيقة). لتشكيل الأقراص؛ يستخدم مكبس فردي المركز (1 ‎Korsch XP‏ أو ما يكافئه) أو مكبس دوار.
مثال 2 صياغة قرص ثنائي الطبقة يتم تحضير أقراص ثنائية الطبقة تحتوي على طبقة نشطة وطبقة حمض. تتكون الطبقة النشطة من مزيج التحبيب من مثال 1. يكون للطبقة النشطة وطبقة الحمض التركيبة المذكورة في جدول 2. جدول 2 المكون الكمية انا #ح ‎I‏ ‏يتشكل مزيج طبقة الحمض باتحاد السليلوز المتبلور الدقيق» ‎tartaric acid‏ ‎crospovidone 4‏ في حاوية ذات مقاس ملائم. يتم مزج الاتحاد لمدة 12 دورة تقريباء ويمرر خلال ‎Comil US‏ أو 10ل ‎Comil‏ مزودة مع دفاعة مروحية 1601( مع مقاس شبكة بمقاس ‎«018R 0‏ وسرعة بمقدار 1000 أو 700 دورة في الدقيقة؛ على التوالي. تنقل المادة المطحونة إلى
— 4 3 — أداة المزج ويتم مزج المكونات بعدئذ لمدة 120 دورة تقريبا. ‎Magnesium stearate Jan‏ من خلال شبكة بمقاس ملائم (شبكة بمقاس 1 ‎(US Sieve #20 cae‏ ثم يضاف إلى ‎Bal‏ المزج؛ ‎aig‏ ‏المزج لمدة 50 دورة تقريبا. تتشكل أقراص ثنائية الطبقة باستخدام الإجراءات التالية باستخدام مكبس قرص ثنائي الطبقة دوار مناسب؛ مثل ‎JKorsch XP1‏ ينضغط تحبيب الطبقة النشطة؛ (المتشكلة طبقا للإجراء ات الموضحة في مثال 1 ( للحصول على وزب طبقة نشطة مستهدف ‎Qa‏ ار 625 مجم وسمك طبقة نشطة موصى به ‎oa‏ ار 6.66 مم. تتم إضافة مزيج طبقة الحمض وتنضغط طبقة مثال 3 تحبيب القاع المائع يتم تسخين أداة تغليف القاع المائع مسبقا (أداة تغليف قاع مائع 1010-2 ‎Niro‏ المزودة مع قصعة ‎MP-1‏ ؛ مع ضبط التحبيب بالرش من القمة) باستخدام الشروط التالية حتى نقطة ندى هواء المدخل (129مثوية) وتستقر درجات حرارة قصعة المنتج (أكبر من أو تساوي ©45مثوية) للأهداف. فوهة الرش هي 970 ‎Schlick‏ مع ذروة سائل 0.8 ‎cae‏ والمسافة بين الفوهة وقاع 5 القصعة 33 سم. لتشكيل تحبيب القاع المائع» يتم أولا طحن ‎succinic acid‏ يدويا باستخدام هاون ومدقة. دورياء يوضع المسحوق المطحون على شبكة ذات 60 عين؛ باستخدام الرج اليدوي لإمرار المادة في حاوية تجميع. ترجع المادة الباقية على الشبكة إلى الهاون ويضاف المزيد من المادة غير المطحونة. يستمر الطحن حتى تمر الكمية المطلوية خلال الشبكة. بالإضافة إلى ‎succinic acid‏ يتم نخل كل مكونات القاع الجاف التالية بالكميات المطلوية بصورة فردية من خلال 30 عين في حاويات تجميعهم المنفصلة. جدول 3
يتشكل المعلق الرابط بإضافة ماء إلى حاوية ذات مقاس ملائم. بعدئذ يضاف ‎Mannitol‏ ‎hydroxypropyl cellulose 4‏ إلى الحاوية. يخلط المحلول بحد أدنى لمدة ساعتين؛ ويكون خاليا من التكتلات بشكل مرئي.
بعدئذ يضاف 801 ببطء إلى المحلول لتشكيل المعلق الرابط. يقلب المعلق الرابط خلال
المعالجة حتى الاستخدام. يحتوي المعلق الرابط على المكونات التالية في جدول 4: جدول 4. ‎Hydroxypropyl Cellulose (Klucel‏ 2.73 ‎oT‏
— 6 3 — بعد استقرار درجة حرارة قصعة منتج القاع المائع؛ بعدئذ يتم تحميل مواد القاع الجاف في قاع المائع بالترتيب التالي ا001800110؛ سليلوز متبلور دقيق؛ ‎«succinic acid‏ ‎.crospovidone ;‏ بعدئذ يبدأ تحبيب القاع المائع عند درجة حرارة قاع بمقدار 319-29مئوية؛ بمعدل رش ‎[aa 30-12 5‏ الدقيقة؛ تدفق هواء 115-70 ‎CMH‏ (متر مكعب لكل ساعة ‎(Cubic Meters‏ ‎(per Hour)‏ (م3/ ساعة) وضغط ترذيذ بمقدار 1.1 بار لتوفير تحبيب القاع المائع. مثال 4 ‎al il‏ تحبيب القاع المائع تتشكل الأقراص من تحبيب القاع المائع ‎(FBG) (fluid bed granulation)‏ من مثال 0 3 باستخدام الإجراءات التالية. أولاء يتم ضبط المقاس الجاف للتحبيب بمرور الحبيبات من خلال ‎Comil U5‏ مزود مع دفاعة مروحية 1601 ؛ مع مقاس شبكة ‎«0O18R‏ وسرعة بمقدار 1500 دورة في الدقيقة. يتم تلقيم الحبيبات في ‎Comil‏ بصورة متجانسة قدر الإمكان بالتقييم نظريا )20 إلى 25 دقيقة لتحبيب بمقدار 2 ‎(pS‏ . تمر الحبيبات المطحونة من خلال شبكة بها 60 عين » وتجمع المادة المارة خلال الشبكة في كيس وتوضع جانبا. تطحن المادة المتبقية على الشبكة ذات 60 عين في ‎Comil‏ لفترة ثانية. تمر الحبيبات المطحونة خلال شبكة ذات 60 عين؛ وتجمع المادة في كيس. يتم برفق دفع المادة الباقية على الشبكة ذات 60 عين بعد المرور الثاني وذلك خلال الشبكة باستخدام سكين عريض ‎[LIA‏ مقشط حتى تمر كل المواد خلالها. تضاف المادة إلى الكيس. يتحدد في جدول 5 مزيج القرص النهائي لأقراص 86-: جدول 5 المكون الكمية (مجم/ القرص)
— 7 3 — حبيبات القاع المائع لمادة التحبيب الداخلية مكونات مادة التحبيب الخارجية سليلوز متبلور دقيق ‎(Avicel PH102)‏ لص ‎١‏ اا ‎Crospovidone (Polyplasdone XL)‏ ‎Magnesium Stearate‏ الإجمالي يتم حساب الوزن المضبوط لمكونات ‎sale‏ التحبيب الخارجية؛ حسب الحاجة؛ على أساس الوزن الإجمالى للحبيبات المطحونة من الخطوة السابقة. يطحن ‎acid‏ 5000016 يدويا (مع مدقة وهاون) في قواسم تامة صغيرة. تستخدم كمية كافية لضمان كفاية كمية المادة المطحونة. تمر المادة المحونة خلال شبكة ذات 60 عين وتجمع في كيس جديد. ترجع أي مادة متبقية على الشبكة إلى الهاون مع القاسم التام التالي. تقسم فرعيا الكمية المطلوية من ‎succinic acid‏ المطحون. ‎Ladd‏ بعد؛ يتم تمرير السليلوز المتبلور الدقيق و ‎crospovidone‏ خلال شبكة بها 30 عين إلى أداة مزج. يضاف ‎acid‏ 500001016 المطحون وحبيبات القاع المائع المضبوطة المقاس بصورة جافة إلى أداة مزج ذات مقاس ملائم. كتافة الكتلة 0.39 جم/ متر3. يمزج الخليط لمدة 11.25 0 دقيقة عند 16 دورة في الدقيقة (180 دورة). ‎Lad‏ بعد؛ يتحد ‎Magnesium stearate‏ مع 3 إلى 10 أضعاف ‎cana)‏ مقدر بصريا) المزيج من الخطوة السابقة في زجاجة ذات مقاس ملائم. يخلط الخليط يدويا بالرج برفق لمدة 30 ثانية تقريباء بعدئذ يمر خلال شبكة بها 30 عين. تضاف المكونات إلى أداة المزج وتمزج لمدة 5 دقيقة عند 16 دورة في الدقيقة (60 دورة).
— 8 3 — تنضغط الدفعة بالمواصفات المستهدفة باستخدام مكبس قرص مناسب؛ ‎Korsch is‏ ‎XM12‏ ‏مثال 5 تشتيت مجفف بالرش يحضر محلول من ‎(HPMC E3 Prem) hypromellose‏ بإذابة 3.25 وزن 7 ‎HPMC 3‏ في مزيج مذيب من 10/90 ا01611800/ ماء (وزن/ وزن) لتشكيل 3.25 وزن 7 محلول ‎.HPMC‏ تضاف كمية كافية من ‎(API) palbociclib‏ إلى هذا المحلول لتشكيل معلق رش من التركيبة التالية: 1.75 وزن 7 ‎(API‏ 3.25 وزن 7 ‎chypromellose‏ 85.5 وزن 7 ‎«methanol‏ و9.5 وزن 7 ماء. يقلب المعلق بعدئذ بصورة مستمرة للحفاظ على ‎APL‏ من الترسب 0 في خزان المعلق. يسخن مسبقا المجفف بالرش باستخدام غاز تجفيف مسخن (نيتروجين) عند معدل تدفق بمقدار 1850 ‎[o>‏ الدقيقة وعند درجة حرارة غاز تجفيف المدخل بمقدار 30° 1مثوية. بعد التسخين المسبق؛ يتم رش مزيج 10/90 (وزن/ وزن) ‎[methanol‏ ماء حتى تتحقق الشروط الديناميكية الحرارية ثابتة الحالة. بمجرد وصول ‎Chine‏ الرش إلى الحالة الثابتة؛ بعدئذ يتم إدخال 5 معلق الرش في مجفف الرش من خلال ترذيذ ومضي عند معدل تلقيم بمقدار 130 جم/ الدقيقة؛ عند درجة حرارة محلول بمقدار 130° مثوية « وعند ضغط بمقدار 250 رطل لكل ‎day‏ مريعة. يستخدم تيار غاز نيتروجين ثانوي حول الفوهة عند ضغط بمقدار 60 رطل لكل بوصة مريعة لمنع اتساخ الفوهة ‎٠.‏ تجمع الجسيمات عند درجة حرارة بمقدار 9 مثوية عند مخرج مجفف الرش. بعد الجمع؛ توضع الجسيمات في مجفف صينية ذات حمل حراري يعمل عند "0جمئوية/ 0 215 رطوية نسبية بحد أدنى 6 ساعات. هذا يخفض المذيب المتخلف فى الجسيمات إلى مالا يزيد عن 0.3 وزن # من ‎methanol‏ المتخلف. تقاس مقاسات الجسيم للجسيمات الجافة الثانوية بواسطة ‎Malvern Particle Size‏ ‎(Analyzer‏ متاحة من ‎Malvern Instruments Ltd. of Framingham,‏ ‎(Massachusetts‏ باستخدام ضغوطات منخفضة التشتت بمقدار 0.5 إلى 1 بارء حيث
— 9 3 — ‎D(4,3)‏ هو قطر متوسط الحجم؛ 107/10 هو القطر الذي يشكل 710 من الحجم الإجمالي المحتوي على الجسيمات؛ 101/50 هو القطر الذي يشكل 750 من الحجم الإجمالي المحتوي على الجسيمات؛ و007/90 هو القطر الذي يشكل 790 من الحجم الإجمالي المحتوي على الجسيمات. يتم تحديد مقاس الجسيم في جدول 6: جدول 6 ’ ° نطاق الجسيمات ‎(DVO0-DV10)/DV50‏ يكون 11.96 الحجم الخاص لكتلة الجسيمات يكون 5.6 سم3/ جم؛ بينما الحجم الخاص المفرع يكون 3 سم3/ جم. تكون درجة حرارة الانتقال الزجاجي ‎(Tg) (glass-transition temperature)‏ للجسيمات؛ المقاسة عند أقل من 75 رطوية نسبية بمقدار “17.5 1مئوية كما هو مقاس بالمقياس 0 السعري الفاحص التبياني ‎(Differential Scanning Calorimetry)‏ (050). يوضح حيود مسحوق أشعة ‎(PXRD) (Powder X Ray diffraction) X‏ أن ‎API‏ غير متبلور؛ بدون تبلور ‎(SEM) (scanning electron microscopy)‏ أن الجسيمات لديها كريات كاملة ومفككة. مثال 6 5 قرص تشتيت جاف بالرش مقارن تتشكل أقراص ناقصة الحمض القابل للذويان فى الماء من التشتيت المجفف بالرش ‎(SDD) (spray dried dispersion)‏ من مثال 5 باستخدام الإجراء التالى. تضاف نصف كمية
— 0 4 — السليلوز المتبلور الدقيق إلى أداة المزج ‎8a)‏ مزج ذات وعاء أو ما يكافئها)؛ ويتم الخلط عند سعرة منخفضة لمدة 25 دورة ‎Lua‏ (دقيقتين عند 12 دورة في الدقيقة). يضاف ‎SDD‏ إلى أداة المزج. تشطف أداة المزج مع ‎and‏ من كلوريد الصوديوم ويتم الخلط. تضاف كميات دفعية من كلوريد الصوديوم؛ ‎ccroscarmellose sodium‏ وثانى أكسيد سليكون غرواني وبتم الخلط عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة تقرببا (15 دقيقة لكل 12 دورة في الدقيقة). يتحدد المزيج النهائي في جدول 7. جدول 7 مكونات مادة التحبيب الداخلية ‎Jus) SDD‏ 5( 357.143 سليلوز متبلور دقيق ‎(Avicel PH-101)‏ 191.657 : | ا ا ‎Croscarmellose Sodium (AC-DI-‏ 48 ‎SOL)‏ ‏ثانى أكسيد سليكون غرواني ‎(Cab-O-Sil‏ 4 ‎MP5)‏ ‎Magnesium Stearate‏ مكونات ‎sale‏ التحبيب الخارجية ‎Croscarmellose Sodium (AC-DI-‏ 32 ‎SOL)‏
— 1 4 — ثاني أكسيد سليكون غرواني ‎Cab-O-Sil M5P)‏ | 4 غير معالج) ‎Magnesium Stearate‏ يغلف مسبقا طاحونة وكيس مع 25 039 من كمية السليلوز المتبلور الدقيق. يمرر المزيج من الخطوة السابقة خلال الطاحونة؛ باستخدام ‎Comil US‏ مزودة مع دفاعة مروحية 1. مع مقاس شبكة ‎032R‏ وسرعة بمقدار 1000 دورة في الدقيقة. يتم كسح الطاحونة مع قسم الدفعة المتبقي من السليلوز المتبلور الدقيق؛ تنقل المادة المطحونة من الكيس إلى أداة المزج (أداة مزج ذات وعاء أو ما يكافئها) ‎aug‏ الخلط عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة تقريبا )15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). يتم نخل ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الداخلية من خلال شبكة ذات مقاس ملائم ويضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة ثم يتم الخلط عند سرعة منخفضة لمدة 60 دورة تقريبا )5 دقائتق عند 12 دورة في الدقيقة). يتم تلبيد المزيج باستخدام 1 ‎Korsch XP‏ أو ما يكافئها. يمرر المزيج المتلبد خلال طاحونة باستخدام ‎Comil us‏ مزودة مع دفاعة مروحية 1601 ؛ مع مقاس شبكة 0506« وسرعة 1000 دورة في الدقيقة. ينقل التحبيب من الكيس إلى أداة المزج (أداة مزج ذات وعاء أو ما يكافئها). يتم حساب كمية ثاني أكسيد السليكون الغرواني لمادة التحبيب الخارجية وتضاف إلى أداة المزج من الخطوة 5 السابقة ثم تخلط لمدة 180 دورة تقريبا (15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). يتم حساب كمية ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الخارجية المطلوية؛ تنخل خلال شبكة ذات مقاس ‎Ake‏ ‏تضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة؛ ثم يتم الخلط ‎sad‏ 60 دورة تقريبا (5 دقائق عند 12 دورة في الدقيقة). تنضغط الأقراص باستخدام مكبس فردي المركز (1 ‎Korsch XP‏ أو ما يكافئها).
— 2 4 — مثال 7 قرص تشتيت مجفف بالرش تتشكل الأقرارص من ‎SDD‏ من المثال 5 باستخدام الإجراءات التالية. تضاف نصف كمية السليلوز المتبلور الدقيق إلى أداة مزج (أداة مزج ذات وعاء أو ما ‎(WIS‏ ويتم الخلط عند سرعة منخفضة بمقدار 25 دورة تقريبا (دقيقتين عند 12 دورة في الدقيقة). يضاف ‎SDD‏ إلى أداة المزج ويتم شطف أداة المزج مع ‎and‏ من كلوريد الصوديوم وبتم ‎Lala)‏ تضاف الكميات الدفعية من 0 5066)016؛ كلوريد صوديوم؛ ‎ccroscarmellose sodium‏ وثانى أكسيد سليكون غروانى ويتم الخلط عند سرعة منخفضة لمدة 180 دورة تقريبا )15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). تتحدد التركيبة النهائية للمزيج في جدول 8. 0 جدول 8 المكون الكمية (مجم/ القرص) مكونات مادة التحبيب الداخلية ‎Jus) SDD‏ 5( 357.143 سليلوز متبلور دقيق ‎(Avicel PH-101)‏ 76.457 ‎Succinic Acid‏ 143.2 كلوريد الصوديوم 127.2 ‎ Croscarmellose Sodium (AC-DI-‏ 48 ‎SOL)‏
— 3 4 — ‎Jb‏ أكسيد سليكون غرواني ‎(Cab-O-Sil‏ 8 ‎MP5)‏ ‎Magnesium Stearate‏ 2 مكونات ‎sale‏ التحبيب الخارجية ‎ Croscarmellose Sodium (AC-DI-‏ 32 ‎SOL)‏ ‏ثاني أكسيد سليكون غرواني ) ‎Cab-0O-Sil‏ 4 ‎MSP‏ غير معالج) ‎Magnesium Stearate‏ 2 الإجمالي 800 تغلف طاحونة وكيس بصورة مسبقة مع 25 وزن7 من كمية سليلوز متبلور دقيق. يمرر المزيج من الخطوة أعلاه خلال الطاحونة؛ باستخدام ‎Comil US‏ مجهز مع أداة دفع 1601؛ مع مقاس منخلي من 8 01؛ وسرعة 1000 دورة في الدقيقة. تطهر الطاحونة مع قسم العجنة المتبقي من سليلوز متبلور دقيق؛ تنقل المادة المطحونة من الكيس إلى أداة المزج (أداة مزج بصندوق أو مكافئ) وتخلط عند سرعة منخفضة تقريبا 180 دورة (15 دقيقة عند 12 دورة في الدقيقة). ‎sale Ja‏ تحبيب داخلية ‎magnesium stearate‏ خلال منخل مقاس بصورة ملائمة ويضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة؛ عندئذ يخلط عند سرعة منخفضة بمقدار 60 دورة تقريبا )5 دقائتق عند 12 دورة في الدقيقة). يتم ضغط المزيج باستخدام 1 ‎Korsch XP‏ أو مكافئ. يمرر الخليط المضغوط خلال الطاحونة باستخدام ‎Comil US‏ مجهز مع أداة دفع 1. مع مقاس منخلي من 050©6؛ وسرعة 1000 دورة في الدقيقة. يتم حساب كمية مادة
— 4 4 —
التحبيب الخارجية ‎magnesium stearate‏ المطلوية» وتنخل خلال منخل مقاس بصورة ملائمة؛ ويضاف إلى أداة المزج من الخطوة السابقة. يخلط الخليط تقريبا بمقدار 60 دورة (5 دقائق عند 2 دورة في الدقيقة).
تضغط الأقراص باستخدام مكبس سعة فردية (1 ‎Korsch XP‏ أو مكافئ).
مثال 8
اختبار اتحلال 1 عند أس هيدروجيني 5 . 5
تحضر صياغات قرص الاختبار المشتملة على قاعدة حرة من ‎«(API) palbociclib‏ حمض قابل للذوبان في الماء؛ سليلوز متبلور دقيق ‎((Avicel PH102)‏ لاكتوز أحادي هيدرات ‎«(Kollidon CL) crospovidone «(Fast Flo 316)‏ و ‎magnesium stearate‏ من أجل
0 اختبار الانحلال. تحضر أقراص الاختبار باستخدام طريقة التحبيب الجاف ‎(dry granulation)‏ ‎(DG)‏ الموصوفة فى المثال 1 من أجل الأحماض التالية: ‎«maleic acid «malic acid‏ ‎benzoic acid tosylic acid «tartaric acid fumaric acid «succinic acid‏ و8010 ‎.benzenesulfonic‏ تحضر أقراص الاختبار من خلال ضغط مباشر ‎(direct‏ ‎(DC) compression)‏ (بدون تحبيب جاف) لأجل ‎.citric acid y malic acid‏
يختبر انحلال الأقراص في جهاز 2 ‎USP‏ مع دوران شفرات عند 50 دورة في الدقيقة؛ في 0 مليلتر من 10 ‎Ale‏ جزيئي جرمي ‎sodium acetate‏ مثبت أس هيدروجيني عند أس هيدروجيني 5.5 ودرجة حرارة 37"مئوية. عند كل نقطة سحب؛ يجمع 6 ملليلتر من العينة ويمرر خلال مرشح تدفق كامل 10 ميكرومتر. يجرى التحليل بصورة غير متصلة بالحاسوب عند طول موجة ‎UV‏ من 367 نانومتر.
تتولد بيانات الانحلال المقارنة من أجل كبسولة ملح ‎(ISE) palbociclib isethionate‏ وقرص ‎API‏ قاعدة حرة محضرة باستخدام طريقة التحبيب الجاف من المثال 1؛ باستخدام مزيج يفتقر إلى حمض قابل للذوبان. يظهر في الشكل 1 نتائج اختبار الانحلال للأقراص المشتملة على ‎tartaric acid fumaric acid «malic acid maleic acid succinic acid‏ الأقراص
— 4 5 —
المشتملة على ‎«malic acid «succinic acid‏ و8060 ‎tartaric‏ تظهر أداء انحلال فائق؛ مع نسبة أكبر من 750 من العقار المذاب عند 30 دقيقة كما هو موضح في شكل 2. مثال 9 الثبات الكيميائى للصياغات
تخزن أقراص الاختبار المحضرة في مثال 8 عند 70”مثوية/ 775 ‎RH‏ لمدة 8 أيام. تسحق الأقرارص وتحلل من أجل الشوائب باستخدام طريقة تحليل كروماتوجرافي سائل عالي الأداء ‎(HLPC) (high-performance liquid chromatography)‏ كما يلي: عمود ‎Waters‏
‎x 2.1 «CSH C18‏ 100 ملليمترء 1.7 ميكرومتر؛ طور متحرك (تصفية متدرجة) (أ): ‎«trifluoroacetic acid 70.03‏ و(ب): 70.03 ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎tacetonitrile‏ ‏10 درجة حرارة العمود 45"مئوية؛ معدل التدفق 0.5 ملليلتر/ دقيقة؛ كشف ‎UV‏ عند 234 نانومترء
‏حجم الحقن 2 ميكرولتر ¢ وزمن تشغيل 0.2 1 دقيقة. تتلخص النتائج في جدول 9 جدول 9 التخزين عند 70"مئوية/ 775 ‎RH‏ لمدة 8 أيام صياغة قاعدة حرة ‎API‏ بالإضافة : الشوائب الإجمالية (منطقة إلى حمض ‎API‏ (منطقة 7) 0
‎| oe 2 | ’
‎° | - ’ | '
‎’ oe ” | . 29.6 Tosylic acid
— 6 4 — 2 7 ‎Benzenesulfonic acid‏ 99.55 8 | ’ يكون للأقراص المشتملة على ‎«benzoic acid «succinic acid (malic acid‏ ‎tartaric acid «tosylic acid‏ و8010 ‎Ja) benzenesulfonic‏ شوائب مقبولة بعد التخزين عند 45°70[ 775 ‎RH‏ لمدة 8 أيام. بناء على الانحلال الفائق والتجارب الثابتة؛ تنتقى الصياغات المشتملة على ‎malic acid succinic acid‏ و8010 ‎tartaric‏ من أجل التطور الإضافي. مثال 10 اختبار انحلال غير مترسب 2 لفحص الصياغات يتم تطوير طريقة اتحلال غير مترسبة فى المعمل. فى هذه الطريقة؛ توضع الأقراص في جهاز 2 ‎USP‏ (شفرات)؛ مع التقليب عند 50 دورة في الدقيقة. و500 0 مليلتر من مثبت أس هيدروجيني فوسفات 50 ‎Ale‏ جزيئي جرامي + 0.1 جزيئي جرامي ‎NaCl‏ ‏(أس هيدروجيني 6.5)؛ عند درجة حرارة 37"مئوية. تجمع العينات بصورة دورية؛ وترشح خلال مرشحات 10 ميكرومتر. يقاس تركيز ‎APL‏ غير متصل بالحاسوب عند ‎UV‏ بنسبة 367 نانومتر. تتولد بيانات الانحلال للأقراص المحضرة في مثال 1 ‎FB + succinic)‏ قرص)؛ مثال 2 ‎FB)‏ ‎succinic‏ + قرص ثنائى الطبقة)ء مثال 4 ‎«FB + succinic)‏ قرص ‎(FBG‏ » مثال 6 5 (500؛ قرص) ومثال 7 ‎«SDD + succinic)‏ قرص). تتضح أنماط الانحلال في الشكل 3. تتضح أيضا بيانات ‎Pad)‏ من أجل كبسولات القاعدة الحرة التجارية من ‎palbociclib‏ ‏(كبسولات قاعدة حرة) التي لها الصياغة في جدول 10: جدول 10
— 7 4 — كبسولة قاعدة حرة 125 مجم المكون كمية (مجم/ كبسولة) سليلوز متبلور دقيق (مجم) 185.917 ’ ’
2 | ’ كما هو موضح في الشكل 3؛ بإخضاع أشكال التجريع من الأمثلة 1؛ 2؛ و4 إلى شروط ‎Dla‏ غير مترسبة ينحل (أ) لا يقل عن 740 من ‎palbociclib‏ في 15 دقيقة؛ (ب) لا يقل عن
‎palbociclib 5‏ في 30 دقيقة؛ (ج) لا يقل عن 725 من ‎palbociclib‏ في 60 دقيقة؛ أو (د) مرتين أو أكثر من (أ)؛ (ب) و(ج). مثال 11 مستويات التعرض لعقار مع كبسولات قاعدة حرة تجارية يتم إجراء دراسة عابرة عشوائية؛ فردية الجرعة؛ معلومة العلاج؛ 4 ترتيبات» 4 فترات فى متطوعين أصحاء. يتلقى كل 28 كائن جرعة فردية من ‎palbociclib‏ 125 مجم بموجب 4 شروط وعلاجات مختلفة (صيام طوال الليل ‎off]‏ جرعة مسبقة لوجبة عالية الدهن ‎[od]‏ جرعة 0 مسبقة لوجبة منخفضة الدهن [ج]ء ووجبة متوسطة الدهن قبل ساعة من الجرعة ويعد ساعتين من الجرعة [د]).
— 8 4 — تتمثل ترتيبات المعالجة المستخدمة للفترات 1 إلى 4 في جدول 11. توجد فترة تنظيف لمدة لا تقل عن 10 أيام بين فترات الدراسة بعد إعطاء المعالجة؛ تخضع الكائنات إلى أخذ عينة ‎PK‏ لمدة 144 ساعة. يتحدد في جدول 12 قيم المعايير الحركية الدوائية. جدول 11: تصميم الدراسة جدول 12 :. (ب): تغذية | (ج): تغذية | (د): تغذية معايير (وحدات) (أ): صائم عالية الدهن منخفضة الدهن | متوسطة الدهن 7لا (نانوجرام/ 1408 1672 1573 1580 ساعة/ ملليلتر) ‎AUClast‏ ‏(نانوجرام/ ساعة/ | 1284 1627 1524 1533 ملليلتر)
— 9 4 — 01 (نانوجرام/ 39.22 53.67 50.2 48.64 ملليلتر) ‎CLF‏ (لتر/ ساعة) ا 88.77 ]74.74 79.45 ‎(A) Vz/F‏ 2993 2342 2475 2573 ‎de lua‏ كبسولة تجارية 125 مجم من ‎palbociclib‏ تظهر ‎AUC 5 Cmax‏ أقل ‎Lexie‏ ‏يتم إعطائها تحت شروط الصيام بالنسبة لمستويات التعرض تحت شروط التغذية الثلاثة. طبقا لذلك » يوصى بأن يتم إعطاء الكبسولة التجارية مع الطعام . مثال 12 تأثير مضاد للحموضة على الإتاحة الحيوية من ‎Palbociclib‏ ‏الهدف من هذه الدراسة هو التحقق من التأثير المحتمل لدرجة حموضة المعدة المتزايدة ‎All‏ تحققت بواسطة المعالجة متعددة الجرعة من مثبط مضخة البروتون ‎(PPI)‏ تحديدا ‎(rabeprazole‏ على الحركيات الدوائية ‎(PK)‏ لكبسولة تجارية فموية فردية 125 مجم من ‎palbociclib‏ محددة تحت شروط الصيام. تتلخص النتائج في جدول 13 أدناه. صياغة كبسولة تجارية 125 مجم من ‎palbociclib‏ ‏تظهر ‎Jif AUC 5 Cmax‏ بدرجة ملحوظة عندما يتم إعطائها في وجود ‎rabeprazole‏ بالنسبة لإعطاء 0810066110 بمفرده. جدول 13 + Palbociclib ‏بمفرده‎ Palbociclib ‏معايير (وحدات)‎
Rabeprazole
— 5 0 —
7 | 2 7 | 7
- ‏(نانوجرام‎ AUCInf
1716 )45( 754.4 )38( ساعة/ ملليلتر) ‎AUClast‏ (نانوجرام - 1656 )47( 672.8 )40(
ساعة/ ملليلتر) 120 )120-72( 96 )120-72( ‎oe 0 ©‏ +
4.2139 + 22.45 2.9721 + 7 (ely) T1/2
(38) 165.7 (45) 72.85 ‏(لتر/ ساعة)‎ CLF
(31) 5289 (49) 2290 ‏(لتر)‎ Vz/F 13 Jus ‏من صياغات الاختبار‎ Dgall ‏تأثير مضاد للحموضة على الإتاحة‎
تجرى دراسة حركية دوائية؛ عابرة؛ معلومة العلاج؛ غير عشوائية في متطوعين أصحاء لتقييم تأثير معالجة مضادة للحموضة على الإتاحة الحيوية لقرص 125 مجم (جرعة فردية) من 6 صياغات تجريبية من ‎palbociclib‏ في وجود ‎rabeprazole‏ بالنسبة إلى إعطاء ‎palbociclib‏ ‏بمفرده تحت شروط الصيام. يظهر الجدول 14 (أ) -(و) النتائج لأجل المجموعات 6-1؛ مثال 1؛ مثال 6؛ مثال 7؛ مثال 2؛ مثال 4 و125 مجم من محلول فموي ‎«palbociclib‏ على التوالي. جدول 14 (أ) ملخص النتائج للمجموعة 1 (أقراص المثال 1).
— 1 5 — المتوسطات الهندسية المضبوطة نسب ‎Palbociclib‏ ‎Ls‏ (للاختبار/ بلازء + ‎Cls 790 Palbociclib | Palbociclib‏ المرجعية) معايير ‎Rabeprazole‏ | بمفرده للنسب [وحد ات] ات للمتوسطات (اختبار) (مرجعي) المضبوطة ‎AUCInf‏ ‎J 3‏ . )95.55 [نانوجرام 1458 1449 100.61 ساعة/ 106.27( ملليلتر] ‎Cmax‏ ‏)81.71 ‎ls‏ 45.91 49.25 93.22 ‎[hast]‏ 106.35( ملليلتر] (ب) ملخص النتائج للمجموعة 2 (أقراص المثال 6). المتوسطات الهندسية المضبوطة ‎Cs‏ ‎Palbociclib‏ ‎Palbociclib Ls‏ (للاختبار/ : بلا ‎Cls 790 ] Palbociclib‏ + المرجعية) إ: معايير بمفرده للنسب ‎Rabeprazole‏ : . [وحد ات ‎rd‏ : للمتوسطا ‎<a‏ ‏(اختبار) = المضبوطة
AUCInf 90.78) a 96.31 1120 1097 ‏[نانوجرام‎ ‎(102.18 ‏ساعة/‎ ‏ملليلتر]‎ ‎Cmax ‎80.91)
[نانوجرام/ 36.54 39.86 91.68 103.58( ملليلتر] (ج) ملخص النتائج للمجموعة 3 (أقراص المثال 7).
المتوسطات الهندسية المضبوطة 0 ‎Palbociclib‏ ‎Palbociclib 8‏ (للاختبار/ بلازما ‎Palbociclib‏ ل 790 ‎Cls‏
: ‏المرجعية)‎ + "> A Rab ‏معايير‎
‎a eprazo e‏ 8 سطات [وحدات] (مرجعي) للمتو
‏(اختبار) = المضبوطة ‎AUCInf‏ ‎a‏ )94.39 [نانوجرام 1548 1495 103.6 ساعة/ 113.70( ملليلتر]
_— 3 5 _— ‎Cmax‏ ‏)34.41 ‏[نانوجرام/ 46.83 48.21 97.13 111.78( ملليلتر] )3( ملخص النتائج للمجموعة 4 (أقراص المثال 2). المتوسطات الهندسية المضبوطة ‎Cd‏ ‎Palbociclib‏ ‏ب ‎Palbociclib‏ (للاختبار/ . بلازما ‎Cls 0 : Palbociclib‏ + المرجعية) إ: معايير بمفرده للنسب ‎Rabeprazole‏ للمتوسطات [وحدات] (مرجعى) (اختبار) 2 المضبوطة ‎AUCIinf‏ ‏تاتوجرام. )94.95 [نانوجرام 1443 1418 101.78 ساعة/ 109.09( ملليلتر] ‎Cmax‏ ‏)87.03« ‏[نانوجرام/ 45.18 47.50 95.12 103.96( ملليلتر] (ه) ملخص النتائج للمجموعة 5 (أقراص المثال 4).
-4 5 — ‎Palbociclib | Palbociclib‏ (للاختبار/ ‎Palbociclib‏ ‏بلازما + : المرجعية) 790 ‎Cls‏ ‏بمفرده ‎Rabeprazole‏ : (مرجعي) ) [وحدات] (اختبار) المضبوطة ‎AUCInf‏ ‎a‏ )103.64 [نانوجرام 1962 1803 108.83 ساعة/ 114.28( ملليلتر] ‎Cmax‏ ‏)94.55 ‏[نانوجرام/ 64.91 62.52 103.83 114.02 ملليلتر] (و) ملخص النتائج للمجموعة 6 (محلول فموي). المتوسطات الهندسية المضبوطة ‎Cs‏ ‎Palbociclib‏ ‎Palbociclib +‏ (للاختبار/ : بلازما ‎Cls 790 } Palbociclib‏ + المرجعية) : معايير ‎aa Rab‏ _" ‎a apeprazole‏ سطات [وحدات] (مرجعي) ‎sed‏ ‏(اختبار) = المضبوطة
— 5 5 — ‎AUCinf‏ ‏نانوجرام. )93.67 إنانوجرام 1478 1451 101.83 ساعة/ 110.69( ملليلتر] ‎Cmax‏ ‏)85.18 ‎ls‏ 47.77 50.24 95.07 إنانوجرام/ 106.11( ملليلتر] مثال 14 اختبارات ثبات متسارعة يتم وضع أقراص المثال 1 (تحبيب جاف + ‎(succinic acid‏ على ثبات متسارع باستخدام الشروط التالية. توضع الأقراص في كؤوس عند الشروط المذكورة أدناه. يتم التحكم في الرطوية سواء من خلال فرن متحكم فيه أو محاليل ملح مشبعة. تزال العينات من الشروط بصورة دورية كما هو موضح في الجدول 15 أدناه. تخزن العينات (بما في ذلك مقارنات غير مكشوفة) في جهاز تبريد حتى يجرى التحليل. تحافظ محاليل الملح المشبعة التالية على الرطوية النسبية المعينة: 722 ‎RH‏ متحكم فيها من خلال ‎RH 750 ¢potassium acetate‏ متحكم فيها من خلال ‎sodium bromide‏ 0 الشروط °30 و40*؛ 7755 ‎RH‏ من خلال أفران تتحكم في الرطوية. جدول 15 ٍِ مادة انحلال * درجة الحرارة (*مئوية) | الرطوية النسبية )7( | الزمن (أيام) (وزن 7)
— 6 5 — ‎ee om‏ ا سه ‎re‏ ‏د ات[ 7/0 ل لق ا : ‏من ا؛ له البناء‎ succinyl ‏الانحلال هى مادة مجمعة من‎ sale
CH; ‏و‎ ‏وا اصح لم‎ ‏حار‎ ‎HN” ‏كي كي‎ 0 0 0 x 0
N
0 0 ‏تحضر العينات عن طريق إضافة كل قرص إلى دورق حجمي سعته 100 مليلتر»‎ ‏بإضافة قضيب تقليب وتقريبا 100 ملليلتر من مذيب الإذابة )1440 ملليلتر ماء: 400 مليلتر‎ .)20:80 acetonitrile ‏عياري:‎ 0.1 HCI ‏عياري؛‎ 1 HCI ‏ملليلتر‎ 160 :acetonitrile 5 ‏يوضع الدورق على طبق تقليب وتقلب العينة لمدة ساعة واحدة عند أعلى سرعة تقليب مستخدمة.‎ ‏دورة في الدقيقة لمدة‎ 3000 x= polypropylene ‏يزال بعدئذ قاسم تام ويطرد مركزيا في أنبوب‎ ‏من‎ HPLC ‏دقائق. تخفف المادة الطافية بنسبة 5:1 مع إذابة مذيب وتؤخذ العينة في قارورة‎ 5 ‏من أجل تركيز محلول نهائي 0.25 مجم/‎ APL ‏أجل التحليل. كل قرص يحتوي على 125 مجم‎ ‏وتظهر‎ dled 15 ‏أدناه. تتمثل النتائج في جدول‎ HPLC ‏مليلتر. تحلل العينات باستخدام الطريقة‎ 0 ‏ثبات طويل الأمد ممتاز.‎ ‏إذابة المذيب (مادة مخففة):‎ 0.1) /// ‏عياري‎ 1 HCI ‏ملليلتر‎ 160 :acetonitrile ‏مليلتر ماء: 400 ملليلتر‎ 0 (20:80 acetonitrile :HCI ‏عياري‎
— 7 5 — ‎sh‏ متحرك طور متحرك )0( : 0.03 ‎trifluoroacetic acid‏ )0.6 ملليلتر من ‎trifluoroacetic‏ ‏0 في 2000 ملليلتر ماء) طور متحرك (ب): 70.03 ‎trifluoroacetic acid‏ في ‎acetonitrile‏ )0.6 ملليلتر من ‎trifluoroacetic acid 5‏ في 2000 ملليلتر ‎(acetonitrile‏ ‏5 مليلتر/ دقيقة مستوى متدرج ‎Lie‏ 8 0 2 (ب) 2 دقيقة 1788( 712( 10 2 دقيقة 0715) 5ب 2 دقيقة 1788( 712( 2 دقيقة إجمالي زمن التشغيل 4 نانومتر» منطقة 7 مقابل ‎palbociclib‏ (رابطة رئيسية) 2 ميكرولتر حفن عينات (محضر كما هو موصوف أدناه) . يتم الحفاظط على غرفة العينة عند 5 مثوية. تحضر العينات عن طريق إضافة كل قرص إلى دورق حجمي سعته 100 ‎ills‏ ‏بإضافة قضيب تقليب وتقريبا 100 ملليلتر من مذيب الإذابة. يوضع الدورق على طبق تقليب وتقلب العينة لمدة ساعة واحدة عند أعلى سرعة تقليب مستخدمة. يزال بعدئذ قاسم تام وبطرد 0 مركزيا في أنبوب ‎polypropylene‏ عند 3000 دورة في الدقيقة لمدة 5 دقائق. تخفف المادة
— 5 8 —
الطافية بنسبة 5:1 مع إذابة مذيب وتؤخذ العينة في قارورة ‎HPLC‏ من أجل التحليل. كل قرص يحتوي على 125 مجم ‎palbociclib‏ من أجل تركيز محلول نهائي 0.25 مجم/ ملليلتر.
بالإضافة إلى ‎cally‏ تحلل أقراص المثال 4 (تحبيب طبقة مائع + ‎acid‏ 50001016) بنفس الأسلوب. تتمثل النتائج في جدول 16 التالي؛ ويتضح أن تركيز مادة الانحلال غير مقبول لثبات
طويل الأمد. جدول 16 ٍِ مادة انحلال * درجة الحرارة ("مئوية) | الرطوية النسبية (7) | الزمن (أيام) (ونت7) ‎EE‏ : »> ’ 7 | ’ »> ’ ’ ’ | ’ *مادة الانحلال هى مادة مجمعة ‎succinyl‏ من ‎API‏
مثال 15 ثبات تخزين طويل الأمد
تعباً أقراص المثال 1 مع عليبة مجفف في ‎dala)‏ باستخدام مائع تسرب حث بالحرارة. بعد
0 التخزين لمدة عام واحد عند 5°25[ 760 411. يكون للأقراص مستوى مادة مجمعة ‎succinyl‏ أقل من 70.05. ‎Lai‏ أقراص المثال 4 مع عليبة مجفف في زجاجة ‎HDPE‏ باستخدام مانع تسرب حث بالحرارة. بعد التخزين لمدة 6 شهور عند 5 مثوية/ 0 ‎«RH‏ يكون للأقررص مستوى مادة مجمعة ‎succinyl‏ 70.23. مثال 16
— 9 5 — ‎ua ale lua‏ مغلفة بغشاء يصف جدول 17 صياغات ‎(Al ie‏ 2م و5 + التى تظهر أداء تصنيع مقبول للجرعات الصلبة من حيث التسويق. تتشكل الأقراص باستخدام الإجراء التالي. يمزج معا سليلوز 2 متبلور دقيق»؛ ثانى أكسيد سيليكون غروانى؛ ‎sale‏ تحبيب داخلية ‎«crospovidone CL‏ ‎API 5‏ معا ويمرر خلال ‎Comil‏ من أجل التجانس. تمزج ‎sale‏ تحبيب داخلية ‎magnesium‏ ‎(6S (stearate‏ الخليط متحبب ‎Gls‏ باستخدام انضغاط بكرة وطحن حبيبة. يمزج ‎succinic acid‏ منخول؛ سليلوز متبلور دقيق ‎(PH102‏ ومادة تحبيب خارجية ‎CL 43) crospovidone‏ أو +5-ا0) في الحبيبات. تخلط مادة تحبيب خارجية ‎magnesium stearate‏ أو ‎sodium stearyl fumarate‏ في المزيج النهائي كمادة مزلجة ‎anal! 10‏ تتشكل الأقراص باستخدام ضغط قرص دوار مع انضغاط مسبق. تستخدم الصياغة ‎A2‏ ‏نظام تزليج خارجي ‎(ELS) (external lubrication system)‏ لتطبيق كمية صغيرة اعتبارية للمادة المزلجة مباشرة على أطراف مثقب القرص. ‎Calas‏ الأقراص بغشاء لزيادة وزن من 2 إلى 74 باستخدام ‎Opadry Pink‏ ‎(03K140024)‏ وماء منقى لمحتوى مواد صلبة من 712 وزن/ وزن. جدول 17: الصياغات ‎bal‏ ‏مكونات مادة التحبيب الداخلية سليلوز متبلور دقيق 244.812 ‎(Avicel PH102)‏
— 6 0 — ‏ثاني أكسيد سيليكون غرواني‎ 6.250 (Aerosil 200 Pharma) ' ’ ’ : | ’ ° ’ 100) ‏نقي إضافيا‎ Succinic Acid 62.500 ’ ‏إلى 350 ميكرون)‎ ‏سليلوز متبلور دقيق‎ 115.625 134.375 143.750 (Avicel PH-200)
Crospovidone (Kollidon CL or (CL-SF) 18.750 | (CL) 18.750
CL-SF)
Sodium Stearyl Fumarate 31.250 (PRUV) 12.500 3.125 Magnesium Stearate (52) ‏(عياري أو فئة دقيقة) (عياري)‎ 18.750 Opadry Pink (03K140024) ‏ماء منقى (مزال خلال المعالجة‎ )137.500( ‏النهائية)‎
— 1 6 — قرص مغلف نهائي 643.750 مثال 17 تحسين مستوى المادة المزلجة تحضر الصياغات كما هو موصوف لأجل الصياغة 82 في المثال 16 مع مستويات مختلفة من ‎sale‏ المزلجة ‎magnesium stearate‏ لمادة التحبيب الداخلية ولمادة التحبيب الخارجية » كما هو موضح في جدول 17 يتم قياس الصلابة (قوة كسر القرصض « ‎USP‏
USP ( ‏لأجل 100 دورة)؛ قابلية تفتت ممتدة‎ USP <1216>) ‏قابلية التفتت‎ ((<1217> ‏لأجل 375 دورة)؛ التصاق مثقب‎ >1216< (Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity,
Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012) لكل صياغة كما هو مذكور في الجدول 18. يتم استخدام مقاسات عينة منخفضة لطرق ‎USP‏ خفض كل من مستويات تزليج مادة التحبيب الداخلية ومادة التحبيب الخارجية يزيد بصورة ملحوظة الصلابة وقابيلة تفتت منخفضة. يكون التصاق القرص أكثر حساسية بالنسبة لمستوى المادة المزلجة لمادة التحبيب الخارجية عن مستوي المادة المزلجة لمادة التحبيب الداخلية. ينخفض الالتصاق بصورة ملحوظة عن طريق زيادة مستوى ‎sale‏ التحبيب الخارجية ‎magnesium‏ ‎stearate 5‏ لا يتم ملاحظة اختلاف في التصاق بكرة ملساء/ مخرشة مع مستويات مادة التحبيب الداخلية ‎magnesium stearate‏ المختلفة. كما هو موضح في جدول 18؛ انخفاض نسبة المادة المزلجة لمادة التحبيب الداخلية ولمادة التحبيب الخارجية من 1 وزن 7/ صفر وزن” إلى 3 وزن 7/ 0.5 وزن # يتوافر مع مقاومة قرص جيدة ؛ ‎LL‏ تفتت منخفضة؛ والتصاق منخفض لأقراص الصياغة 82. تخفف مستويات المادة المزلجة بمقدار حوالى 5 وزن7 ‎sodium stearyl fumarate 0‏ أو 2 وزن 7 ‎stearate‏ دقيق الفئة )2249 ‎(CaSt‏ التصاق المثقب وعيوب القرص. جدول 18 : تحسين ‎(Sie‏ المادة المزلجة
_— 2 6 _— مستوى المادة مستوى المادة المزلجة ‎salad‏ | المزلجة لمادة ‎Bball‏ قابلية التفتت | قابلية التفتت ! الالتصاق التحبيب التحبيب (كيلويوند) ) %( الممتدة ) %( (ميكروجرام) الداخلية (7) | الخارجية (7) ’ ’ | ’ شع ! ° | ’ ْ شع مثال 18 3 تحسين صلاية ‎all‏ وقابلية التغتت تحضر الصياغات كما هو موصوف بصفة عامة لأجل الصياغة 82 في المثال 16؛ مع تغييرات في ترتيب إضافة حمض؛ إضافة لاكتوز أحادي هيدرات»؛ إضافة مواد رابطة جافة ‎«(Kollidon SF, Avicel PH105, Klucel EXF) 5‏ والتغيير في نسبة مادة التحبيب الداخلية إلى مادة التحبيب الخارجية من سليلوز متبلور دقيق. يتم قياس خصائص هذه الصياغات المختلفة: كثافة كتلة مزيج مبدئية )>6 1 6< ‎(US P‏ 3 مقاومة شد ‎days‏ مضغوط عن طريق بكرة
— 3 6 — ‎(Zinchuk AV, Mullarney MP, Hancock BC.
Simulation of roller compaction‏ ‎using a laboratory scale compaction simulator.
Int J Pharm. 2004 Jan‏ ,).28;269(2):403-15 التصاق مثقب ‎(Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, 5‏ ‎Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012),‏ صلابة قرص (قوة كسر قرص» >1217< ‎(USP‏ قابلية تفتت )>1216< ‎USP‏ من أجل 375 دورة)؛ وزمن تفكك (<701> ‎(USP‏ يتم استخدام مقاسات العينة المنخفضة من أجل طرق ‎.USP‏ ‏10 تظهر الصياغات بدون لاكتوز صلابة قرص أعلى وقابلية تفتت أقل. بالإضافة إلى ذلكء إضافة فئة ‎SF‏ (فائقة الجودة) من ‎Kollidon‏ تساعد على تقليل زمن التفكك ‎Law‏ تزيد من صلابة القرص ‎٠.‏ وجد أن إضافة ‎aan‏ له درجة تحبيب خارجية مفضل للحصول على زمن تفكك أقصر . إزالة لاكتوز من الصياغة يوفر أقراص لها قابلية تفتت منخفضة التى تحافظ على التفكك السريع. لا يوفر احتواء المواد الرابطة الجافة منافع إضافية لخفض قابلية التفتت؛ لكن يخفض 15 الالتصاق بشكل بسيط. مع ذلك»؛ قد يؤثر احتواء المواد الرابطة فى بعض الحالات بصورة سلبية على الانتفاخ/ التفكك. جدول 19. تحسين مكونات المادة الرابطة/ المادة المخففة كثافة كتلة : مقاومة شد م المزج التصاق | الصلابة | قابلية ‎١‏ زمن التفكك الشريط الميدد ‎te > A‏ مثال ‎a‏ ميكروج | (كيلو ‏ | ‎4a cogil)‏ ‎Cas)‏ (ميكروج | ( (دقيقة: لم ‎Gl‏ رام) ==( ‎(A)‏ اثنيةم ‎(3p‏
01:51| 0.44 16| 1074 1.4] 0.33 (يتضمن لاكتوز)
EEEE Lo متاح (يتضمن لاكتوز)
Kollidon dil) 01:20] 0.37 22] 728 3.1] 4 SF ‏(لا يتضمن لاكتوز)‎
Avicel ‏إضافة‎ 02:26 0.47 19| 975 2.1] 1 PH105 ‏(لا يتضمن لاكتوز)‎
Klucel ‏إضافة‎ 50:41| 5 18| 2 1.5 1 EXF ‏(لا يتضمن لاكتوز)‎
EG Avicel Ja إلى ‎IG‏ 3 ]2.8 1392 |18 0.28 |03:30 (لا يتضمن لاكتوز) مثال 19 انحلال الصياغات ‎Al‏ 82 و8 في المعمل
— 5 6 — يتم تحديد انحلال الصياغات المثلى ‎AL‏ 82 و8 في المعمل باستخدام اختبار انحلال 2( تحت شروط عدم الترسب (أس هيدروجيني 6.5؛ 50 مللي جزيئي جرامي مثبت أس هيدروجيني فوسفات؛ 0.1 جزيئي جرامي ‎(NACH‏ الموصوفة في مثال 10. تقارن أنماط الانحلال لهذه الصياغات مع الأقراص المحضرة طبقا للأمثلة 7-1. لا تظهر أقراص المثال 1 تفاعل بيني عقار - عقار مع مثبط مضخة بروتون في ‎Ala‏ الصيام في متطوعين بشربين وتضبط كأنماط الانحلال المستهدفة الأدنى. تتمثل بيانات الانحلال المقارنة في الشكل 4. تكون جميع صياغات ‎A 1‏ 2م ‎Bj‏ متفوقة على كل من كبسولات ‎sae all‏ الحرة التجارية (محضرة حسب الموصوف فى مثال 10( وكبسولات ملح ‎(ISE) palbociclib isethionate‏ المستخدمة في التطوير المبكر لها الصياغة في الجدول 20 ‎٠.‏ بعد 10 دقائق؛ تكون جميع ‎Bs A2 (Al ale lua‏ متفوقة على كل 0 .من أقراص الأمثلة 7-1( وبالتالي تحقق شكل الجرعة الصلب لمستهدف الانحلال. جدول 20 مقدار كبسولة 1585 25 | مقدار كبسولة ‎ISE‏ 100 المكون مجم مجم (مجم/ كبسولة) (مجم/ كبسولة) 32.048 128.200 ‎Palbociclib isethionate‏ (مجم) (مكافئ 25 مجم ‎١ (FB‏ (مكافئ 100 مجم ‎(FB‏ ‏سليلوز متبلور دقيق (مجم) 102.802 148.5 ’ | ' ’ ا ‎Jus‏ 20
— 6 6 — تأثير توزيع مقاس جسيم ‎succinic acid‏ يتم تقييم تأثير توزيع مقاس جسيم ‎ACI‏ 50001016 على معدل تشكيل مادة مجمعة ‎succinyl‏ من أجل حمض بحالة الاستقبال (توزيع مقاس جسيم واسع النطاق حتى 1 مم بالقطر) الشوائب لأن مساحة السطح الخاصة بها أكبر مما يتيح تكرار أعلى من اتصالات الحمض مع القاعدة الحرة ‎API‏ بالتالي يفضل الحمض مع مقاس جسيم أكبر من تقريبا 100 ميكرون في صياغة منتج العقار لتحسين الثبات الكيميائي. جدول 21: تأثير توزيع مقاس جسيم ‎succinic acid‏ على تشكيل المادة المجمعة معدل انحلال الحمض (7/ عام) شرط التخزين ‎gore oo‏ حمض بحالة حمض ‎Jade‏ إلى ا حمض منخل إلى ("مثوية/ 7 حمض منخل إلى ‎RH‏ استقبال؛ بدون 250-150 5 -600 ( >6 ميكرومتر نخل ميكرومتر ميكرومتر 5منوية/ 0.092 0.15 0.071 0.035 ‎RH 2‏ 5منوية/ 0.253 0.346 0.167 0.082 ‎RH 60‏ 0منوية/ 0.203 0.294 0.15 0.075 ‎RH 2‏ 0منوية/ 0.837 0.942 0.4 0.9 ‎RH 775‏ مثال 21 تحليل الثبات الفيزيائي
— 7 6 — يتم تطوير طريقة فحص طيفي ‎Raman‏ كمي لتقييم الثبات الفيزيائي للصياغات. تستخدم الطريقة ‎Raman‏ مجس ‎ong Kaiser Optical Systems PhAT‏ بناء نموذج تقدير الكمية باستحدام مقاييس المعايرة المحضرة من ‎(API‏ معقد ‎API succinate‏ ومواد مسوغة. يتم تقييم الثبات النسبي للصياغات ‎Al‏ و8 عن طريق تحديد كمية معقد ‎API succinate‏ في الصياغات بعد تخزين الأقراص عند 30 إلى 50"مئوية وحتى 775 ‎sad RH‏ تصل إلى شهر واحد. تظهر الصياغة 8 تحول ‎Saf‏ إلى المعقد ‎succinate‏ بالنسبة إلى الصياغة 21. ‎aay‏ ‏مقدار التحول بمرور الوقت ‎gluing‏ بواسطة شروط التخزين مع رطوبة ودرجة حرارة أعلى. تظهر كمية معقد ‎API succinate‏ المتشكل تحت شروط رطوية ودرجة حرارة متنوعة من أجل الصياغة ‎Al‏ و8 فى جدول 22 كدالة على الزمن؛ ‎Gua‏ يشير ‎“LOD”‏ إلى حد الكشف 0 وشير إلى ”06 حد التقدير الكمي. جدول 22: تحويل معقد اط قاعدة حرة إلى معقد ‎API succinate‏ شرط التخزين أسبوعين أسبوعين شهر 1 شهر 1 (”مثوية/ 7 ‎(RH‏ |صياغة ‎Al‏ صياغة 8 صياغة 1م صياغة 8 ‎(Lop) 2>| (LoD) 72>‏ احدترومم |>72 ‎(Lop)‏ ‏يتم تقييم الثبات الفيزيائي لصياغة قرص غير مغلف نمط أولي تحت شروط غير محددة. تخضع الأقراص لرطوية ودرجات حرارة مرتفعة. تتم ملاحظة التحول إلى معقد ‎succinate‏ في عينات مضغوطة باستخدام مقياس طيف ‎Raman‏
تتم مقارنة النقاء الكيميائي للصياغات ‎Al‏ و8 بعد التخزين لمدة شهر واحد عند 0مئوية/ 775 ‎.RH‏ كما هو موضح في الجدول 23؛ تظهر الصياغة 8 مدى أقل بصورة ملحوظة لإجمالي تشكيل الشوائب بالنسبة إلى الصياغة ‎Al‏ ‏جدول 23: انحلال الصياغات ‎Al‏ و8 بعد شهر واحد عند 40"مئوية/775 ‎RH‏ ‏الصياغة ‎Al‏ الصياغة 8
بالاعتماد على هذه البيانات؛ يتم تحديد الرطوية (4117) بأن لها تأثير ملحوظ على معدل تحول ‎API‏ من قاعدة حرة إلى معقد ‎.succinate‏ تؤثر درجة الحرارة المتزايدة أيضا على معدل التحول إلى المعقد؛ لكن لها تأثير أضعف من الرطوبة.
إن الأقراص المتعادلة مسبقا في 760 ‎RH‏ قبل التعبئة برقاقة معدنية - رقاقة معدنية تظهر
تشكيل معقد 500017818 سريع. تشير بيانات الثبات لمدة 9 أسابيع أن التحكم في نشاط الماء في أقراص يكون مطلويا لتقليل تشكيل معقد ‎palbociclib succinate‏ في منتج العقار. تظهر الصياغة 8 (التي تحتوي على ‎sale‏ تحبيب خارجية ‎sodium stearyl fumarate‏ كمادة مزلجة) تحول معقد ‎succinate‏ أقل بالمقارنة مع الصياغة ‎Al‏ (التي تشمل ‎magnesium stearate‏ كالمادة المزلجة لمادة التحبيب الخارجية) تحت شروط الرطوية العالية (775 ‎(RH‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- قرص متكون من 720 بالوزن من ‎palbociclib‏ 710 بالوزن حمض السكسينيك ‎succinic‏ ‎«acid‏ 750 بالوزن إلى 775 بالوزن من سليلوز متبلور دقيق ‎«microcrystalline cellulose‏ بالوزن إلى 710 بالوزن من كروسبوفيدون ‎ccrospovidone‏ 70.5 بالوزن إلى 76 بالوزن من سيترات المغنيسيوم ‎«magnesium stearate‏ و70.5 بالوزن إلى 72 بالوزن من ثاني أكسيد 5 السيليكون ‎silicon dioxide‏ 2- القرص وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون القرص مغلف بغشاء رقيق. 3- القرص وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تبلغ كمية 0810001010 في القرص 25 ‎cane‏ 75 مجم؛ 0 مجم؛ أو 125 مجم. 4- القرص وفقًا لعنصر الحماية 3؛ حيث تبلغ كمية ‎palbociclib‏ في القرص 125 مجم. 0 5- قرص متكون من: )1( كمكونات داخل الحبيبات» 720 بالوزن من ‎palbociclib‏ 739.2 بالوزن من سليلوز متبلور دقيق ‎«microcrystalline cellulose‏ 71 بالوزن من ثاني أكسيد السيليكون ‎silicon dioxide‏ 73 بالوزن من كروسبوفيدون ‎ccrospovidone‏ 70.3 بالوزن من سيترات المغنيسيوم ‎stearate‏ 71890650007؛ و(2) كمكونات خارج الحبيبات» 710 بالوزن حمض السكسينيك ‎«succinic acid‏ 721.5 بالوزن من سليلوز متبلور دقيق ‎microcrystalline‏ ‎«cellulose 5‏ 723 بالوزن من كروسبوفيدون ‎ccrospovidone‏ 72 بالوزن من سيترات المغنيسيوم
    ‎.magnesium stearate‏ 6- القرص وفقًا لعنصر الحماية 5؛ يشمل 25.0 مجم؛ 75.0 مجم؛ 100.0 مجم أو 125.0 مجم من ‎.palbociclib‏ ‏7- القرص ‎Udy‏ لعنصر الحماية 6؛ حيث يكون القرص مغفًا بالغشاء الرقيق لزيادة الوزن من 72 ‏0 إلى ‎J4‏ ‏8- قرص متكون من: ‏(1) مكونات داخل الحبيبات:
    و (2) مكونات خارج الحبيبات 9- القرص ‎Uy‏ لعنصر الحماية 8؛ حيث يكون القرص مغفًا بغشاء دقيق لزيادة الوزن من 74 باستخدام غلاف غشاء دقيق ‎Opadry‏
    —_ 7 2 —_ Succinie ‏سه روص وزع‎ Malic Acid (DC) dla ‏تجيب‎ = DG Malic Acid (DC) v oan ~ Tartaric Ackl (DG) ede 50 ‏انضغاط‎ = DO ‏ما‎ Acid (DC) ‏سه‎ Malete Acid (DG) oon Fumaric Acid {DG ‏غامد بو‎ Actd (DG) ‏مس‎ ‎vo Benzenesulfonic Acid (DG = Tosvlic Acid monohydrate (DG) ‏مشهت‎ ‎(DGS a» ‏قرص قاعدة‎ > > ISE ‏سه كبسولة‎ qo pe Ae re ‏الما له م تمي م 2 2 - — ب‎ FERN lly ‏هوب بوب سبي‎ Bt oll Bl 5 ‏يي‎ ae BAC Too Br ane ‏حماس‎ Sout SES ol ‏مس هر‎ rm ‏عجوو ب‎ 0 ‏بال سس سو ال ل مر‎ = ‏م‎ 79 otf - =“ oR RRO enna as VRIES J EI ‏ل تا ل ل ل ل هاا اوررق‎ me ‏ب سايم علي بيس‎ ‏ينج ا اين 2 ب حصب‎ on eee ve Ar Fad Bae ‏حرم ص مج‎ ّ: I es olf Fe ‏ااا‎ ‎E £ ” PTTL Sammy” vol HY JRC eK 1 ‏01س ...ا | افد تب‎ vol 4 : eg : BS ae 2 7 1 ‏لالت اال ا م‎ ‏مسق اتيت هات سير ب‎ Vad of pe \ ie ‏صفر‎ t | 1 * ¥ 3 1 © T 73 : 0 T a ‏ولا 8 ع4 و‎ ve.
    YA ‏الزمن (بالدقائق)‎ Wr a
    —_ 7 3 —_ Succime Acid(DG) ‏سه‎ Tartaric Acid (IHF) wet Mabie Acid {DO a (DG) ‏قرص قاعدة حرة‎ -©- Malic Acid{DG) ‏سج كبسولة 15 سم‎ ‏تجيب جاف‎ = DG Tee ‏انضغاط مباشر‎ = © 4 Ar ee ER on™ ‏مم لال يهان‎ RES wR Ya a on ARMIES i oy JE ‏ا عه يي‎ af eS ee ‏بس لس‎ ow ec a JL oT ren 3 LT ~5 ee 1 ‏دهم‎ 2 77 ‏ب‎ y § &- ١ 5 / bg > 0 i ١ ّ \ / = ‏أحجم‎ avn AAA a A Ewa WA NAS See RR SRR SNL WAS AR sve ‏ايا‎ wwe O : 7: ‏العم عملم حم م ساي ا‎ XS ‏العلا‎ WAS AAS ‏حيطا ايلع الت اجر‎ AR ‏اذ احم ارخ امير‎ & i JE ae ‏و‎ ¥ or Br . ‏ف‎ = t : » Y Y . . Bas Ya 4 ‏م‎ 3 ٠ ‏وق‎ VA ‏الزمن (بالدقائق)‎ ¥ KE
    ‎i ٍِْ‏ إٍ ¥ ‎A‏ ‏سه ‎SST)‏ فرص ‎٠١ cm)‏ ‎m=‏ == ا ‎Toi] AS‏ الم ا ‎Call i‏ رن ‎EE EU‏ ‎segs‏ 13 + لايك قرص ص سه دك ال م ‎PN Pg‏ اا اند هلل ‎٠‏ ‏سسويس ‎FR‏ + ونصت عدة» الرص قاني ‎Se salt‏ ووو ‎JI OR.‏ م ا مس ‎s Suche + FE‏ فرص ‎TEE # fame a ١ FBG‏ إٍْ ‎i FW‏ سسهت كبسولة كاعدة حرة مستا ا دا«#ها د . ا ا اه مقا" 7 ‎de® ® #‏ ‎jr ee FE‏ افر ‎Ve 9 To $e oy hi‏ سفر الزمن (بالدقائق) شكل ؟
    2x AA ENN son fa ١ ١ ‏سقس سياغة المثال‎ i ge. anu, A Xr x xr a toe oo co, ‏م م‎ So 0 ‏ا‎ ‏تي ااا‎ A. ‏سس‎ ‎: Te ‘ a ‏إٍْ‎ ‎: J 7 Ning : : ‏حا‎ >” = 2 ‏ملم‎ : = i” MR 0 ‏و ا‎ Tsethionaie ‏سوق كسولة‎ ‏ا‎ i ‏و‎ 7 BR Nan Aer on ‏امم‎ fi al “Sa 1 Fao £4 - yg i 3 1 8 = hat - | CN ‏اعم‎ Sain sl vou Hm “$ ‏قاعدة حرة تجارية‎ Al prin ‏ل 4 إٍْ يح‎ A ‘ : ‏ألا اناجيت ايأ ا دا الا‎ i £4 LN i so Noy ‏حا‎ Sad No ‏ته ه‎ ٠6 ‏المثال‎ ١)1( ‏صياغة‎ ye ‏ولريب‎ CSE a EE woe J FR ‏جمججج مه‎ eerie. ‏ا‎ ‎Af ‏الس‎ au ‏إٍْ = ا‎ ‏سر‎ FESR ; ¢ ot oh Sha ‏و ب 9 و‎ 0 <a ALY )1( ‏بسياغة‎ mom ¢ Ks
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA517390473A 2015-06-04 2017-12-04 أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب SA517390473B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562171177P 2015-06-04 2015-06-04
US201662332973P 2016-05-06 2016-05-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA517390473B1 true SA517390473B1 (ar) 2022-12-11

Family

ID=56092955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA517390473A SA517390473B1 (ar) 2015-06-04 2017-12-04 أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب

Country Status (31)

Country Link
US (2) US11065250B2 (ar)
EP (2) EP3636283A1 (ar)
JP (3) JP2017002034A (ar)
KR (2) KR102369405B1 (ar)
CN (2) CN107666914A (ar)
AU (2) AU2016272881C1 (ar)
BR (1) BR112017025398A2 (ar)
CA (1) CA2931892A1 (ar)
CL (1) CL2017003089A1 (ar)
CO (1) CO2017012362A2 (ar)
CR (1) CR20170540A (ar)
CY (1) CY1122454T1 (ar)
DK (1) DK3302565T3 (ar)
DO (1) DOP2017000280A (ar)
ES (1) ES2764459T3 (ar)
HK (1) HK1250570A1 (ar)
HR (1) HRP20192065T1 (ar)
HU (1) HUE047477T2 (ar)
IL (2) IL255632A (ar)
LT (1) LT3302565T (ar)
MX (2) MX2017015579A (ar)
PE (1) PE20180395A1 (ar)
PL (1) PL3302565T3 (ar)
PT (1) PT3302565T (ar)
RS (1) RS59672B1 (ar)
RU (1) RU2686840C1 (ar)
SA (1) SA517390473B1 (ar)
SI (1) SI3302565T1 (ar)
TW (2) TWI763881B (ar)
WO (1) WO2016193860A1 (ar)
ZA (1) ZA201707780B (ar)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE065491T2 (hu) 2008-10-02 2024-05-28 Salix Pharmaceuticals Ltd A hepatikus enkefalopátia kezelése rifaximin alkalmazásával
CN105616418A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法
WO2017115315A1 (en) * 2015-12-30 2017-07-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of palbociclib
CN105816437B (zh) * 2016-03-29 2018-08-03 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
US10449195B2 (en) * 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN108210454A (zh) * 2016-12-14 2018-06-29 深圳市华力康生物医药有限公司 一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法
US20190381025A1 (en) * 2017-01-20 2019-12-19 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersions of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide
US20200009076A1 (en) * 2017-03-08 2020-01-09 Cinrx Pharma, Llc Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol
WO2018191950A1 (en) * 2017-04-21 2018-10-25 Alnova Pharmaceuticals, Ltd. Palbociclib compositions and methods thereof
CN110662534A (zh) * 2017-05-31 2020-01-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含(e)-4-(2-(氨基甲基)-3-氟烯丙基氧基)-n-叔丁基苯甲酰胺的药物组合物和药物剂型，其制备方法、治疗方法及用途
CN106970177B (zh) * 2017-06-06 2018-05-15 北京元延医药科技股份有限公司 帕博西尼中间体及其杂质的分析检测方法
JP7228535B2 (ja) 2017-07-10 2023-02-24 武田薬品工業株式会社 ボノプラザン含有製剤
EP3658119A1 (en) * 2017-07-28 2020-06-03 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2019056163A1 (zh) * 2017-09-19 2019-03-28 浙江华海药业股份有限公司 N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法
AU2018354423A1 (en) * 2017-10-27 2020-05-14 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN108014343A (zh) * 2017-12-21 2018-05-11 孟斯琴 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法
CN108066303A (zh) * 2017-12-31 2018-05-25 湖南博隽生物医药有限公司 一种抗癌药物组合物及其制备方法
WO2019166928A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Pfizer Inc. Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor
US11911383B2 (en) 2018-05-14 2024-02-27 Pfizer Inc. Oral solution formulation
AU2019269815B2 (en) * 2018-05-15 2024-08-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising small molecule EGFR inhibitor and preparation method therefor
CN108653222A (zh) * 2018-07-03 2018-10-16 威海贯标信息科技有限公司 一种帕博西尼片剂组合物
CN109575021B (zh) * 2019-01-22 2020-09-18 北京海美桐医药科技有限公司 一种哌柏西利的制备方法
WO2020157709A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Pfizer Inc. Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
CN114901666A (zh) 2019-12-16 2022-08-12 卢内拉生物技术有限公司 选择性cdk4/6抑制剂型癌症治疗药物
JP2023507141A (ja) 2019-12-16 2023-02-21 ルネラ・バイオテック・インコーポレーテッド 選択的ｃｄｋ４／６阻害剤のがん治療薬
WO2021255246A1 (en) * 2020-06-19 2021-12-23 Acerta Pharma B.V. Acalabrutinib maleate dosage forms
CA3182166A1 (en) * 2020-07-02 2022-01-06 Akira Tanaka Oral pharmaceutical composition and method for producing same
US20230321042A1 (en) 2020-07-20 2023-10-12 Pfizer Inc. Combination therapy
CN114246872B (zh) * 2020-09-24 2024-02-06 南京济群医药科技股份有限公司 一种改善羟乙磺酸哌柏西利流动性的工艺方法及组合物
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2022091001A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for preparation of palbociclib
WO2022123419A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Pfizer Inc. Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib
WO2022162122A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Biotx.Ai Gmbh Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection
EP4302755A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing an amino acid
EP4302832A1 (en) 2022-07-07 2024-01-10 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
WO2024133726A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
WO2024132652A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
TW477787B (en) 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
WO1998023613A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO2003062236A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d]PYRIMIDIN-7-ONES
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
MXPA06000484A (es) 2003-07-11 2006-04-05 Warner Lambert Co Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de la quinasa 4 dependiente de ciclina.
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
GB0517204D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Novartis Ag Organic compounds
US20090214645A1 (en) 2005-08-22 2009-08-27 Andrea Kramer Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent
KR20140088230A (ko) 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
RU2009108006A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Синтез 2-(пиридин-2-иламино)-пиридо[2, 3-d]пиримидин-7-онов
EA016388B1 (ru) 2006-09-15 2012-04-30 Пфайзер Продактс Инк. Соединения пиридо[2,3-d]пиримидинона и их применение в качестве pi3 ингибиторов
US9238571B2 (en) * 2009-09-30 2016-01-19 Merck Sharp & Dohme Limited Formulations for c-Met kinase inhibitors
AU2011264993B2 (en) * 2010-06-09 2014-02-06 Abbvie Bahamas Ltd. Solid dispersions containing kinase inhibitors
PL2782557T3 (pl) 2011-11-23 2019-03-29 Array Biopharma, Inc. Formulacje farmaceutyczne
US20130183384A1 (en) 2011-12-22 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
SG11201505680RA (en) 2013-02-21 2015-09-29 Pfizer Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor
WO2015022609A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
CA2929181A1 (en) * 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
WO2016156070A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Sandoz Ag Modified particles of palbociclib
CN105816437B (zh) 2016-03-29 2018-08-03 深圳市药欣生物科技有限公司 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016272881B2 (en) 2019-04-11
LT3302565T (lt) 2019-12-27
AU2019204689B2 (en) 2020-12-03
US20210315900A1 (en) 2021-10-14
KR20200006633A (ko) 2020-01-20
US11065250B2 (en) 2021-07-20
CO2017012362A2 (es) 2018-03-28
CL2017003089A1 (es) 2018-05-11
CY1122454T1 (el) 2021-01-27
HK1250570A1 (zh) 2018-12-28
CR20170540A (es) 2018-02-02
KR20180015232A (ko) 2018-02-12
KR102068423B1 (ko) 2020-01-20
TWI635863B (zh) 2018-09-21
TWI763881B (zh) 2022-05-11
AU2016272881A1 (en) 2017-12-07
CN107666914A (zh) 2018-02-06
CN113616606A (zh) 2021-11-09
EP3302565B1 (en) 2019-11-06
CA2931892A1 (en) 2016-12-04
AU2019204689A1 (en) 2019-07-18
PL3302565T3 (pl) 2020-06-01
DK3302565T3 (da) 2020-01-02
JP2021167343A (ja) 2021-10-21
HUE047477T2 (hu) 2020-04-28
HRP20192065T1 (hr) 2020-02-21
NZ737391A (en) 2023-11-24
IL287437A (en) 2021-12-01
AU2016272881C1 (en) 2019-10-03
TW201906611A (zh) 2019-02-16
EP3302565A1 (en) 2018-04-11
TW201711687A (zh) 2017-04-01
SI3302565T1 (sl) 2020-02-28
PE20180395A1 (es) 2018-02-28
DOP2017000280A (es) 2018-01-15
KR102369405B1 (ko) 2022-03-02
ES2764459T3 (es) 2020-06-03
JP2023112149A (ja) 2023-08-10
RS59672B1 (sr) 2020-01-31
MX2017015579A (es) 2018-03-27
MX2020003825A (es) 2020-08-06
IL255632A (en) 2018-01-31
US20180207100A1 (en) 2018-07-26
BR112017025398A2 (pt) 2018-08-07
WO2016193860A1 (en) 2016-12-08
PT3302565T (pt) 2020-01-14
ZA201707780B (en) 2020-05-27
EP3636283A1 (en) 2020-04-15
JP2017002034A (ja) 2017-01-05
RU2686840C1 (ru) 2019-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA517390473B1 (ar) أشكال جرعة صلبة من بالبوسيكليب
US9750756B2 (en) Celecoxib compositions
TW202332423A (zh) 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
TW201000472A (en) New solid pharmaceutical formulations comprising BIBW 2992
JP2009542647A (ja) メマンチン医薬組成物
US20150216813A1 (en) Methods for making pharmaceutical solid dosage forms of spray-dried dispersions
WO2013082706A1 (en) Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing
JP2007308479A (ja) 固体分散体製剤
CN108125918A (zh) 依维莫司药物组合物
KR102136459B1 (ko) 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
EP3512504A1 (en) Process for the production of a solid formulation of abiraterone acetate using the fluid granulation method