RU2686840C1 - Твёрдые лекарственные формы палбоциклиба - Google Patents
Твёрдые лекарственные формы палбоциклиба Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686840C1 RU2686840C1 RU2017140998A RU2017140998A RU2686840C1 RU 2686840 C1 RU2686840 C1 RU 2686840C1 RU 2017140998 A RU2017140998 A RU 2017140998A RU 2017140998 A RU2017140998 A RU 2017140998A RU 2686840 C1 RU2686840 C1 RU 2686840C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- dosage form
- acid
- solid dosage
- tablets
- Prior art date
Links
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 77
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 56
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 20
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims abstract description 19
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 15
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 33
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 10
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009246 food effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 121
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 21
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 13
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010922 spray-dried dispersion Methods 0.000 description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- -1 5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino Chemical group 0.000 description 9
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 7
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 4
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 3
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 3
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 2
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002310 Achlorhydria Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CN=CN=C1 Chemical compound [N].C1=CN=CN=C1 JZLUWZPEJDRDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940061301 ibrance Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000012771 pancakes Nutrition 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к твердым лекарственным формам палбоциклиба. Твердая лекарственная форма палбоциклиба в форме таблетки содержит от 10 до 35 мас.% палбоциклиба, от 5 до 25 мас.% водорастворимой кислоты, выбранной из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. В частности, таблетка содержит 20 мас.% палбоциклиба, 10 мас.% янтарной кислоты, от 50 до 63 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 5 до 10 мас.% кросповидона и от 0,5 до 6 мас.% стеарата магния. Группа изобретений обеспечивает стабильность при хранении твердой лекарственной формы палбоциклиба и его доставку, не зависящую от рН, без существенного влияния приема пищи или нежелательных взаимодействий с ингибиторами протонной помпы. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил., 23 табл., 21 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (далее - палбоциклиб), имеющим желаемые фармакокинетические характеристики и демонстрирующим надлежащую стабильность при хранении и растворимость.
Описание предшествующего уровня техники
Палбоциклиб является сильным и селективным ингибитором CDK4 и CDK6, имеющим следующую структуру:
Палбоциклиб описан в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, page 172 (2013). Палбоциклиб и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в международной публикации № WO 2003/062236 и патентах США №№ 6936612, 7208489 и 7456168; международной публикации № WO 2005/005426 и патентах США №№ 7345171 и 7863278; международной публикации № WO 2008/032157 и патенте США № 7781583; и международной публикации № WO 2014/128588. Содержание каждого из приведенных выше источников полностью включено сюда посредством ссылки.
Палбоциклиб утвержден в Соединенных Штатах для лечения поздних стадий рака молочной железы или метастатического рака молочной железы, положительного по рецептору гормонов (HR-положительного) и отрицательного по человеческому эпидермальному фактору роста 2 (НЕК2-отрицательного), в комбинации с летрозолом в качестве начальной эндокринной терапии или в комбинации с фулвестрантом после прогрессирования заболевания на эндокринной терапии. Лекарственное средство имеется в продаже от Pfizer под торговым названием IBRANCE® в форме капсульной лекарственной формы с немедленным высвобождением (IR), содержащей палбоциклиб в форме свободного основания, для перорального введения.
Палбоциклиб является двухосновным соединением и имеет две основные группы с рКа приблизительно 7,3 (вторичный пиперазиновый азот) и 4,1 (пиримидиновый азот). Растворимость свободного основания палбоциклиба зависит от рН. При низком рН (2,1-4,5) палбоциклиб растворим в воде, в то время как при росте рН выше 4,5 растворимость значительно снижается. При рН 7,9 палбоциклиб малорастворим в воде (9 мкг/мл). Одновременный прием агентов, повышающих рН в желудке, может снижать растворимость и всасывание композиций палбоциклиба в форме свободного основания.
На всасывание и биодоступность терапевтического агента при пероральном приеме может влиять множество факторов, включая прием субъектом после еды или натощак и применение определенных лекарственных средств, таких как ингибиторов протонной помпы (ИПП) или антагонисты Н2-рецепторов, а также определенные медицинские состояния. Соединения, растворимость которых зависит от рН, особенно основные соединения, могут демонстрировать нежелательные фармакокинетические свойства, такие как плохое всасывание и/или сниженная биодоступность, которые могут приводить к существенной вариабельности между разными пациентами и у одного и того же пациента.
Сохраняется потребность в разработке улучшенных лекарственных форм палбоциклиба с надлежащими профилями растворимости и фармакокинетики, демонстрирующих при этом хорошую стабильность при хранении. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что твердые лекарственные формы по настоящему изобретению демонстрируют отличную стабильность при хранении и обеспечивают доставку палбоциклиба, почти не зависящую от рН, без существенного влияния приема пищи или нежелательных взаимодействий с ИПП.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель.
Во втором аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, где при добавлении лекарственной формы в тестовую среду, содержащую 500 мл 10 мМ ацетатного буфера, рН 5,5, при 37°С в стандартном аппарате 2 согласно Фармакопее США (USP-аппарате 2) с вращающимися лопастями, лопасти которого вращаются с частотой 50 об/мин, происходит растворение: (а) не менее 35% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 45% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 55% за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В третьем аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, где при добавлении лекарственной формы в тестовую среду, содержащую 500 мл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,5, и 0,1 М NaCl, при 37°С в стандартном USP-аппарате 2 с вращающимися лопастями, лопасти которого вращаются с частотой 50 об/мин, происходит растворение: (а) не менее 15% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 20% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В некоторых воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, где при добавлении лекарственной формы в тестовую среду, содержащую 500 мл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,5, и 0,1 М NaCl, при 37°С в стандартном USP-аппарате 2 с вращающимися лопастями, лопасти которого вращаются с частотой 50 об/мин, происходит растворение: (а) не менее 20% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 30% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В других воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, где при добавлении лекарственной формы в тестовую среду, содержащую 500 мл 50 мМ фосфатного буфера, рН 6,5, и 0,1 М NaCl, при 37°С в стандартном USP-аппарате 2 с вращающимися лопастями, лопасти которого вращаются с частотой 50 об/мин, происходит растворение: (а) не менее 40% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 35% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В четвертом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, имеющая: (а) среднее отношение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) при приеме после еды к AUC при приеме натощак от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,25 после введения субъекту однократной пероральной дозы; (б) среднее отношение максимальной концентрации в плазме (Cmax) при приеме после еды к Cmax при приеме натощак от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,25 после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б).
В пятом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, обеспечивающая: (а) среднюю AUC при приеме натощак в диапазоне от 80% до 125% средней AUC при приеме натощак контрольной капсулы с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения, содержащей эквивалентное количество палбоциклиба, после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (б) среднюю Cmax при приеме натощак в диапазоне от 80% до 125% средней Cmax при приеме натощак контрольной капсулы с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения, содержащей эквивалентное количество палбоциклиба, после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б).
В шестом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, обеспечивающая: (а) среднюю AUC в присутствии ингибитора протонной помпы (ИПП) в диапазоне от 80% до 125% средней AUC в отсутствие ИПП после введения субъекту однократной пероральной дозы; (б) среднюю Cmax в присутствии ингибитора протонной помпы (ИПП) в диапазоне от 80% до 125% средней Cmax в отсутствие ИПП после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б). В некоторых воплощениях ИПП представляет собой рабепразол.
В седьмом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, демонстрирующая менее 0,3% кислого аддукта по массе после хранения в течение 96 дней при 30°С и относительной влажности (RH) 75%.
В восьмом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, демонстрирующая менее 1,0% кислого аддукта по массе после хранения в течение 2 лет при 30°С и RH 75%.
В девятом аспекте согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, демонстрирующая менее 0,05% кислого аддукта по массе после хранения в течение 1 года при 25°С / RH 60%. В некоторых таких воплощениях лекарственная форма упакована в термозапечатанный флакон с влагопоглотителем.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов изобретения активный фармацевтический ингредиент (АФИ), палбоциклиб, составляет от приблизительно 10% до приблизительно 35% лекарственной формы по массе. В определенных воплощениях палбоциклиб составляет приблизительно 20% лекарственной формы по массе.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов изобретения водорастворимая кислота составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40% лекарственной формы по массе. В определенных воплощениях водорастворимая кислота составляет от приблизительно 5% до приблизительно 25% лекарственной формы по массе. В других воплощениях водорастворимая кислота составляет от приблизительно 5% до приблизительно 15% лекарственной формы по массе. В более определенных воплощениях водорастворимая кислота составляет приблизительно 10% лекарственной формы по массе.
В некоторых таких воплощениях водорастворимая кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты. В определенных воплощениях водорастворимая кислота представляет собой янтарную кислоту. В других воплощениях водорастворимая кислота представляет собой яблочную кислоту. В других воплощениях водорастворимая кислота представляет собой винную кислоту.
В предпочтительном воплощении каждого из аспектов, описанных здесь, твердая лекарственная форма содержит от приблизительно 10 масс. % до приблизительно 35 масс. % палбоциклиба, от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 25 масс. % водорастворимой кислоты, выбранной из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель. В определенных воплощениях водорастворимая кислота представляет собой янтарную кислоту. В некоторых таких воплощениях твердая лекарственная форма содержит приблизительно 20 масс. % палбоциклиба, приблизительно 10 масс. % янтарной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов, описанных здесь, фармацевтически приемлемый носитель содержит одно или более из следующих фармацевтически приемлемых эксципиентов: разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие агенты, скользящие агенты и поверхностно-активные агенты. Такие эксципиенты могут быть включены в таблетированные формы интрагранулярно или экстрагранулярно, и таблетки могут содержать одинаковые или разные эксципиенты в форме интрагранулярных или экстрагранулярных компонентов. Например, композиция в форме таблетки может содержать интрагранулярный смазывающий агент, экстрагранулярный смазывающий агент или как интрагранулярный, так и экстрагранулярный смазывающие агенты, которые могут быть одинаковыми или разными.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов, описанных здесь, фармацевтически приемлемый носитель содержит по меньшей мере один разбавитель, где разбавитель составляет от приблизительно 50 масс. % до приблизительно 75 масс. % твердой лекарственной формы. В определенных воплощениях носитель содержит по меньшей мере один разбавитель, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, маннита, сорбита, ксилита, карбоната магния, двухосновного фосфата кальция и трехосновного фосфата кальция. В определенных воплощениях разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых таких воплощениях разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В других воплощениях каждого из аспектов, описанных здесь, фармацевтически приемлемый носитель содержит смазывающий агент, где смазывающий агент составляет от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 10 масс. % твердой лекарственной формы. В определенных воплощениях носитель содержит по меньшей мере один смазывающий агент, выбранный из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка и стеарилфумарата натрия. В определенных воплощениях смазывающий агент представляет собой стеарат магния, который может быть включен интрагранулярно и/или экстрагранулярно. В других воплощениях смазывающий агент представляет собой стеарилфумарат натрия. Другие воплощения включают как стеарат магния, так и стеарилфумарат натрия в качестве смазывающих агентов, которые могут быть включены интрагранулярно и/или экстрагранулярно.
В других воплощениях каждого из аспектов, описанных здесь, фармацевтически приемлемый носитель содержит по меньшей мере один разрыхлитель, где разрыхлитель составляет от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 10 масс. % твердой лекарственной формы. В определенных воплощениях носитель содержит по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия. В определенных воплощениях разрыхлитель представляет собой кросповидон.
В частых воплощениях каждого из аспектов, описанных здесь, твердая лекарственная форма по изобретению имеет форму таблетки. В некоторых воплощениях таблетка имеет пленочную оболочку. В некоторых воплощениях таблетка представляет собой однослойную таблетку. В других воплощениях таблетка представляет собой двухслойную таблетку. В определенных воплощениях таблетки по изобретению содержат палбоциклиб в количестве 25 мг, 75 мг, 100 мг или 125 мг. В определенных воплощениях таблетки по изобретению содержат палбоциклиб в количестве 125 мг.
В частых воплощениях каждого из аспектов изобретения твердая лекарственная форма имеет форму таблетки. В некоторых воплощениях таблетка представляет собой однослойную таблетку. В других воплощениях таблетка представляет собой двухслойную таблетку.
В некоторых воплощениях аспектов и воплощений, описанных здесь, количество палбоциклиба в лекарственной форме составляет 25 мг, 75 мг, 100 мг или 125 мг. В определенных воплощениях количество палбоциклиба в лекарственной форме составляет 125 мг.
Каждое из воплощений настоящего изобретения, описанных здесь, можно сочетать с одним или более чем одним другим воплощением настоящего изобретения, описанным здесь, не являющимся несовместимым с тем воплощением (воплощениями), с которым его сочетают.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Данные по in vitro-растворению прототипных композиций, содержащих восемь анализируемых водорастворимых кислот (яблочная, малеиновая, янтарная, фумаровая, винная, n-толуолсульфоновая, бензойная и бензолсульфоновая кислоты) при 37°С в буферном растворе ацетата натрия, 10 мМ, рН 5,5, в USP-аппарате 2 с лопастями, вращающимися с частотой 50 об/мин.
Фиг. 2. Данные по in vitro-растворению прототипных композиций, содержащих янтарную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту при 37°С в буферном растворе ацетата натрия, 10 мМ, рН 5,5, в USP-аппарате 2 с лопастями, вращающимися с частотой 50 об/мин.
Фиг. 3. Данные по in vitro-растворению прототипных композиций, содержащих янтарную кислоту, при 37°С в фосфатном буферном растворе, 50 мМ, рН 6,5, содержащем + 0,1 М NaCl, в USP-аппарате 2 с лопастями, вращающимися с частотой 50 об/мин, при приближении раствора к состоянию насыщения («non-sink in vitro dissolution).
Фиг. 4. Данные по in vitro-растворению композиций A1, А2 и В при 37°С в фосфатном буферном растворе, 50 мМ, рН6,5, содержащем + 0,1 М NaCl, в USP-аппарате 2 с лопастями, вращающимися с частотой 50 об/мин, при приближении раствора к состоянию насыщения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение может быть понятнее со ссылкой на следующее подробное описание предпочтительных воплощений изобретения и включенные сюда Примеры. Следует понимать, что терминология, использованная здесь, приведена лишь с целью описания конкретных воплощений и не является ограничивающей. Также следует понимать, что если здесь конкретно не определено иное, терминологию, используемую здесь, следует использовать в ее традиционном значении, как известно в соответствующей области.
Если не указано иное, при использовании здесь формы единственного числа включают множественное число. Например, «эксципиент» включает один или более чем один эксципиент.
Термин «приблизительно» обозначает значение в пределах приемлемого стандарта ошибки среднего при рассмотрении специалистом в данной области. Часто термин «приблизительно» относится к ± 15%, предпочтительно ± 10% и более предпочтительно ± 5% от значения или диапазона, к которому он относится. Например, «приблизительно 10 масс. %» означает 10 масс. % ± 1,5 масс. %, предпочтительно 10 масс. % ± 1 масс. % и более предпочтительно 10 масс. % ± 0,5 масс. %.
Если здесь не указано иное, палбоциклиб относится к 6-ацетил-8-циклопентил-5-метил-2-(5-пиперазин-1-ил-пиридин-2-иламино)-8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ону в форме свободного основания, который может присутствовать в кристаллической или аморфной форме или как смесь аморфной и кристаллической форм.
На всасывание принятых перорально лекарственных средств могут влиять изменения рН по мере прохождения лекарственного средства через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Всасывание может происходить в разных местах по ходу ЖКТ, например, на внутренней поверхности щеки или в желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, подвздошной кишке или толстой кишке. рН в разных местах всасывания различается, при этом рН желудка (рН 1-3,5) существенно отличается от рН тонкой кишки (рН 4,5-8). Лекарственные средства, растворимость которых зависит от рН, могут выпадать в осадок из раствора при прохождении лекарственного средства через ЖКТ, приводя к существенной вариабельности между разными пациентами или у одного и того же пациента по степени и/или скорости всасывания между разными дозами или пациентами.
рН ЖКТ может также варьировать в зависимости от приема пищи субъектом. Обычно время пребывания лекарственного средства в желудке в присутствии пищи дольше, чем натощак. Если присутствие или отсутствие пищи в ЖКТ существенно влияет на биодоступность лекарственного средства, говорят, что лекарственного средство демонстрирует «эффект приема пищи». Скорость эвакуации из желудка может также влиять на концентрацию лекарственного средства в растворе, доступного для всасывания, в различных местах по ходу ЖКТ.
Одновременный прием определенных лекарственных средств, а также такие медицинские состояния, как ахлоргидрия, могут также влиять на рН ЖКТ. Применение кислотоснижающих агентов, таких как ингибиторы протонной помпы (ИПП) или антагонисты Н2-рецепторов, может приводить к относительно высокому рН в желудке, что может приводить к лишь частичному растворению лекарственных средств, растворимость которых зависит от рН, в желудке. Дальнейшее растворение нерастворенного лекарственного средства может быть ингибировано низкой растворимостью в условиях более высокого рН в проксимальных отделах кишечника. Это может приводить к неравномерному растворению лекарственных средств, растворимость которых зависит от рН, повышая риск лекарственных взаимодействий и потенциально приводя к уменьшению всасывания и снижению полезного терапевтического эффекта.
Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, продемонстрировало, что экспозиция при приеме палбоциклиба (125 мг, один раз в день в форме капсулы со свободным основанием) была несколько больше при приеме субъектами после еды (AUCinf, 23%-27%; Cmax, 21%-24%), по сравнению с приемом натощак (AUCinf, 39%; Cmax, 73%), и при приеме после еды вариабельность фармакокинетических параметров была значительно снижена. Ruiz-Garcia et al., Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): iv146-iv164. 10.1093/annonc/mdu331. Ввиду снижения вариабельности между разными пациентами, наблюдаемой при приеме после еды, в США в листке-вкладыше рекомендовано принимать имеющиеся в продаже капсулы со свободным основанием вместе с пищей.
При включении соединения в таблетку или другую твердую лекарственную форму желательно разрабатывать композицию, сохраняющую стабильность во время хранения при значениях температуры и относительной влажности, превышающих обычные. Также можно пытаться придать композиции другие желательные свойства, такие как быстрое растворение, когда таблетка быстро растворяется, делая лекарственное средство доступным для всасывания. Соответственно, хорошая стабильность при хранении и быстрое растворение были, среди прочего, свойствами, рассматриваемыми как желаемые характеристики для настоящего изобретения.
Растворение лекарственного средства является критическим фактором, влияющим на скорость системного всасывания. Разработано множество in vitro-методов для оценки растворимости фармацевтических композиций, и тесты растворения иногда используют вместо непосредственной оценки биодоступности лекарственных средств. См., например, Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351-363, и процитированные там ссылки. В тестах растворения определяют процент АФИ, высвобожденного из лекарственной формы (то есть таблетки или капсулы) и растворенного в растворителе в контролируемых условиях теста за определенный период времени. Для поддержания условий неприближения раствора к состоянию насыщения («sink conditions), растворимость лекарственного средства при насыщении должна по меньшей мере в три раза превышать концентрацию лекарственного средства во время теста. В случае соединений с низкой растворимостью растворение можно иногда определять в условиях приближения раствора к состоянию насыщения («non-sink conditions). На растворение оказывают влияние свойства АФИ (например, размер частиц, форма кристаллов, объемная плотность), состав лекарственной формы (например, лекарственное средство, эксципиенты), способ изготовления (например, усилия прессования) и стабильность при условиях хранения (например, температуре, влажности).
Методы оценки химической стабильности твердых лекарственных форм при хранении в условиях ускоренного старения описаны в литературе. См., например, S. Т. Colgan, Т. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, "The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies" J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman КС, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; и S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, "Opportunities for Lean Stability Strategies" J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014).
Для твердых лекарственных форм по настоящему изобретению ключевым продуктом деградации, мониторинг которого проводят для оценки стабильности при хранении, является кислый аддукт пиперазинильной группировки палбоциклиба и водорастворимой кислоты.
Как описано здесь далее, согласно настоящему изобретению предложены твердые лекарственные формы, содержащие палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, и способы их изготовления и применения.
Твердые лекарственные формы включают, без ограничения, таблетки и капсулы с немедленным высвобождением, таблетки и капсулы с контролируемым высвобождением (CR), быстрорастворимые лекарственные формы, жевательные лекарственные формы, саше и так далее. Предпочтительно, лекарственная форма по настоящему изобретению имеет форму таблетки, включая однослойные или двухслойные таблетки.
«Твердая лекарственная форма» по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемую твердую лекарственную форму, безопасную для перорального введения людям, где все эксципиенты в лекарственной форме являются фармацевтически приемлемыми для применения в композициях для перорального применения, иными словами, безопасны при приеме человеком внутрь. В частых воплощениях твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.
При использовании здесь термин «стандартная доза» или «стандартная дозировка» относится к физически дискретной единице, содержащей предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического эффекта. Стандартная доза или стандартная дозировка может иметь форму таблетки, капсулы, саше и так далее, называемых здесь «стандартная лекарственная форма».
При использовании здесь термин «натощак» определяют следующим образом: прием после голодания (приема 0 калорий) в течение ночи на протяжении по меньшей мере 10 часов (то есть 10 или более часов). Субъекты могут принимать лекарственную форму с 240 мл воды. Не следует разрешать прием пищи на протяжении по меньшей мере 4 часов после приема лекарственной формы. Можно разрешить пить воду по желанию, за исключением одного часа до и после приема лекарственного средства.
При использовании здесь термин «после еды» определяют следующим образом: прием после голодания (приема 0 калорий) в течение ночи на протяжении по меньшей мере 10 часов, после которого субъекты начинают рекомендованный прием пищи. Субъектам следует завершать этот прием пищи за 30 минут или менее, однако лекарственную форму следует принимать через 30 минут после начала приема пищи. Лекарственную форму можно принимать с 240 мл воды. Не следует разрешать прием пищи на протяжении по меньшей мере 4 часов после приема лекарственной формы. Можно разрешить пить воду по желанию, за исключением одного часа до и после приема лекарственного средства.
Для оценки отношения показателей при приеме после еды к показателям при приеме натощак может быть проведено однократное пероральное введение палбоциклиба: через 30 минут после приема жирной высококалорийной пищи (приблизительно 800-1000 калорий со 150, 250, и 500-600 калориями от белков, углеводов и жиров, соответственно); через 30 минут после приема маложирной низкокалорийной пищи (приблизительно 400-500 калорий со 120, 250, и 28-35 калориями от белков, углеводов и жиров, соответственно); или в промежутке между приемами пищи (через 1 час после / за 2 часа до) в случае умеренно жирной и калорийной пищи (приблизительно 500-700 калорий, состоящих из 15% белка, 50% углеводов и 35% жиров).
Жирную высококалорийную пищу можно использовать в качестве тестовой пищи для условий после еды. Примером жирной тестовой пищи могут быть два яйца, жаренные в масле, две полоски бекона, два поджаренных кусочка хлеба с маслом, четыре унции (113,4 г) картофельных оладий и восемь унций (226,8 г) цельного молока.
Расчет средней площади под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени (AUC) является методикой, хорошо известной в области фармацевтики, и описан, например, в Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986). При использовании здесь AUC включает площадь под кривой зависимости концентрации от времени с момента времени ноль в экстраполяции на бесконечность после однократного введения или площадь под кривой зависимости концентрации от времени с момента времени ноль до окончания интервала введения после достижения стационарного состояния / нескольких введений.
Кроме того, расчеты Cmax, Cmin,ss, Tmax и периода полувыведения 
также известны специалистам в данной области и описаны, например, в Shargel, Wu-Pong, and Yu, Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics (2005).
Для определения среднего отношения AUC при приеме после еды к AUC при приеме натощак сначала рассчитывают отдельные отношения средней площади под кривой зависимости концентрации палбоциклиба в плазме от времени (например, AUC0-inf) при приеме после еды к средней площади под кривой зависимости концентрации палбоциклиба в плазме от времени (например, AUC0-inf) при приеме натощак, после чего определяют среднее соответствующих отдельных отношений. В этом смысле, определяют среднее всех соответствующих индивидуальных отношений.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются хорошо известным классом лекарственных средств, снижающих образование кислоты желудочного сока и изменяющих посредством этого рН в желудке. Типичные ИПП включают, например, рабепразол, омепразол, (включая S- и В-формы, натриевые и магниевые соли), лансопразол, пантопразол, эзомепразол и тому подобное.
При использовании здесь термин «контрольная капсула с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения» относится к имеющейся в продаже композиции палбоциклиба в форме IR-капсулы, как описано в Примере 11. В качестве контрольных здесь могут быть упомянуты эта композиция, а также композиция с изетионатной солью (ISE) и лекарственная форма в виде таблетки со свободным основанием без водорастворимой кислоты, в остальном по существу идентичная композиции по Примеру 1.
«Тест растворения 1» относится к следующему анализу лекарственных форм палбоциклиба. Тест растворения проводят в стандартном аппарате 2 согласно Фармакопее США (USP-аппарате 2) с вращающимися лопастями, как раскрыто в United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Частота вращения лопастей составляет 50 об/мин, и лекарственную форму помещают в 500 мл ацетатного буфера, 10 мМ, рН5,5, при 37°С. В соответствующие моменты времени после начала теста (например, помещения лекарственной формы в аппарат) фильтрованные аликвоты (обычно 1,5 мл) тестовой среды анализируют на предмет палбоциклиба высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Результаты растворения представляют как долю всей анализируемой дозы палбоциклиба, растворенную в различные моменты времени, в процентах.
«Тест растворения 2» относится к следующему анализу лекарственных форм палбоциклиба. Тест растворения проводят в стандартном USP-аппарате 2 с вращающимися лопастями, как раскрыто в United States Pharmacopoeia (USP) Dissolution Test Chapter 711, Apparatus 2. Частота вращения лопастей составляет 50 об/мин, и лекарственную форму помещают в 500 мл фосфатного буфера, 50 мМ, рН 6,5, и 0,1 М NaCl при 37°С. В соответствующие моменты времени после начала теста (например, помещения лекарственной формы в аппарат) фильтрованные аликвоты (обычно 1,5 мл) тестовой среды анализируют на предмет палбоциклиба высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Результаты растворения представляют как долю всей анализируемой дозы палбоциклиба, растворенную в различные моменты времени, в процентах.
Термином «сухое гранулирование» обозначают процесс смешивания нерасфасованного активного продукта с по меньшей мере одним эксципиентом. Затем смесь прессуют или уплотняют с получением спрессованного или «уплотненного» материала. Этот материал можно разделять на части с образованием гранул посредством дробления, измельчения или разрезания, получая сухие гранулированные частицы. Возможно, частицы могут быть дополнительно обработаны. Процессы дробления, измельчения или разрезания включают действия, приводящие к уменьшению размера спрессованного материала, например, посредством размалывания или другими действиями, известными специалистам в данной области.
Термин «водорастворимый», использованный здесь в связи с кислотой, присутствующей в композиции, относится к кислоте, растворимость которой в воде при 25°С составляет по меньшей мере 0,2% по массе. Водорастворимая кислота может представлять собой органическую или неорганическую кислоту и предпочтительно представляет собой органическую кислоту, имеющую по меньшей мере одно значение рКа, по меньшей мере на одну единицу (предпочтительно по меньшей мере на две единицы) рК ниже наивысшего рКа основных групп, присутствующих в лекарственном средстве. В случае палбоциклиба, имеющего значения рКа приблизительно 4,1 и 7,3, кислота предпочтительно имеет рКа менее 6,3 и более предпочтительно рКа менее 5,3. Водорастворимые органические кислоты включают, например, С2-С8 или С2-С6 алифатические моно- или поликарбоновые кислоты и предпочтительно С4-С6 алифатические моно- или поликарбоновые кислоты. Особенно предпочтительны С4-С6 дикарбоновые кислоты, которые могут быть насыщенными или ненасыщенными.
Твердые лекарственные формы по изобретению могут содержать одну водорастворимую кислоту или могут содержать комбинацию двух или более таких кислот. В отдельных воплощениях изобретения водорастворимая кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты. В определенных предпочтительных воплощениях изобретения водорастворимая кислота представляет собой янтарную кислоту.
Водорастворимую кислоту можно объединять с лекарственным средством до гранулирования, или она может быть включена в лекарственную форму вместе с экстрагранулярными эксципиентами. В двухслойной таблетке водорастворимая кислота может присутствовать в активном слое, содержащем палбоциклиб, может быть включена в отдельный кислотный слой или водорастворимые кислоты (которые могут быть одинаковыми или разными) могут быть включены как в активный слой, так и в кислотный слой.
Без ограничения теорией, полагают, что присутствие кислоты в твердой лекарственной форме в тесном контакте с лекарственным средством усилит солюбилизацию посредством взаимодействия палбоциклиба с кислотой. Посредством этого твердые лекарственные формы по изобретению обеспечивают более высокую местную концентрацию лекарственного средства в растворе после перорального приема субъектом по сравнению с введением композиций палбоциклиба без водорастворимой кислоты.
В некоторых воплощениях твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, в условиях теста растворения 1 (ацетатный буфер, рН 5,5, 37°С) обеспечивает растворение: (а) не менее 35% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 45% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 55% за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В других воплощениях твердая лекарственная форма по изобретению в условиях теста растворения 1 обеспечивает растворение: (а) не менее 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или более 50% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 35%, 40%, 45%, 50%, 55% или 60% или более 60% палбоциклиба за 30 минут; и/или (в) не менее 45%, 50%, 55%, 60%, 65% или 70% или более 70% палбоциклиба за 60 минут.
В некоторых воплощениях твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, в условиях приближения раствора к состоянию насыщения в тесте растворения 2 (фосфатный буфер, рН6,5, и 0,1 М NaCl, 37°С) обеспечивает растворение: (а) не менее 40% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 35% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В других воплощениях твердая лекарственная форма по любому из воплощений, описанных здесь, в условиях приближения раствора к состоянию насыщения в тесте растворения 2 (фосфатный буфер, рН6,5, и 0,1 М NaCl, 37°С) обеспечивает растворение: (а) не менее 15% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 20% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
В других воплощениях в тесте растворения 2 происходит растворение: (а) не менее 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или более 50% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или более 50% палбоциклиба за 30 минут; и/или (в) не менее 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% или более 40% палбоциклиба за 60 минут.
В других воплощениях в тесте растворения 2 происходит растворение: (а) не менее 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или более 50% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% или более 50% палбоциклиба за 30 минут; и/или (в) не менее 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% или более 40% палбоциклиба за 60 минут.
В некоторых воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающая: (а) среднее отношение площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) при приеме после еды к AUC при приеме натощак от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,25 после введения субъекту однократной пероральной дозы; (б) среднее отношение максимальной концентрации в плазме (Cmax) при приеме после еды к Cmax при приеме натощак от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,25 после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б).
В некоторых воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающая: (а) среднюю AUC при приеме натощак в диапазоне от 80% до 125% средней AUC при приеме натощак контрольной капсулы с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения, содержащей эквивалентное количество палбоциклиба, после введения субъекту однократной пероральной дозы; (б) среднюю Cmax при приеме натощак в диапазоне от 80% до 125% средней Cmax при приеме натощак контрольной капсулы с немедленным высвобождением (IR) для перорального введения, содержащей эквивалентное количество палбоциклиба, после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б).
В других воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, обеспечивающая: (а) среднюю AUC в присутствии ингибитора протонной помпы (ИПП), предпочтительно рабепразола, в диапазоне от 80% до 125% средней AUC в отсутствие ИПП после введения субъекту однократной пероральной дозы; (б) среднюю Cmax в присутствии ингибитора протонной помпы (ИПП), предпочтительно рабепразола, в диапазоне от 80% до 125% средней Cmax в отсутствие ИПП после введения субъекту однократной пероральной дозы; или (в) как (а), так и (б).
В других воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, демонстрирующая менее 0,4%, 0,35%, 0,3%, 0,25%, 0,2%, 0,15% или 0,1% кислого аддукта по массе после хранения в течение 96 дней при 30°С и RH 75%.
В других воплощениях согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма, содержащая палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, демонстрирующая менее 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4% или 0,3% кислого аддукта по массе после хранения в течение 2 лет при 30°С и RH 75%.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов и воплощений изобретения водорастворимая кислота выбрана из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты. В определенных воплощениях каждого из аспектов и воплощений, указанных здесь, водорастворимая кислота представляет собой янтарную кислоту. В других воплощениях водорастворимая кислота представляет собой яблочную кислоту. В других воплощениях водорастворимая кислота представляет собой винную кислоту.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов изобретения водорастворимая кислота составляет от приблизительно 5% до приблизительно 40% лекарственной формы по массе. В определенных воплощениях водорастворимая кислота составляет от приблизительно 5% до приблизительно 25% лекарственной формы по массе. В некоторых воплощениях водорастворимая кислота составляет приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% лекарственной формы по массе.
В некоторых воплощениях каждого из аспектов изобретения палбоциклиб составляет от приблизительно 10% до приблизительно 35% лекарственной формы по массе. В определенных воплощениях палбоциклиб составляет приблизительно 20% лекарственной формы по массе. В некоторых воплощениях палбоциклиб составляет приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50% лекарственной формы по массе.
В частых воплощениях каждого из аспектов и воплощений, указанных здесь, твердая лекарственная форма представляет собой таблетку, предпочтительно таблетку, изготовленную сухим гранулированием. В некоторых таких воплощениях таблетка представляет собой двухслойную таблетку. В определенных воплощениях двухслойная таблетка содержит: (а) активный слой, содержащий палбоциклиб и фармацевтически приемлемый носитель; и (б) кислотный слой, содержащий водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых воплощениях двухслойная таблетка содержит: (а) активный слой, содержащий палбоциклиб, водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель; и (б) кислотный слой, содержащий водорастворимую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель; где водорастворимая кислота в активном слое может быть такой же, как водорастворимая кислота в кислотном слое, или отличаться от нее. В определенном воплощении водорастворимая кислота в активном слое представляет собой янтарную кислоту и водорастворимая кислота в кислотном слое представляет собой винную кислоту.
В другом аспекте согласно изобретению предложен способ лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества твердой лекарственной формы по любому из аспектов и воплощений, описанных здесь. В определенных воплощениях рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых таких воплощениях рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, положительный по рецептору гормонов (HR+). В некоторых таких воплощениях рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, положительный по рецептору эстрогенов (ER+). В некоторых таких воплощениях рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, отрицательный по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER-). В других таких воплощениях рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, положительный по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER+). В других воплощениях рак молочной железы представляет собой поздние стадии рака молочной железы или метастатический рак молочной железы, которые могут быть охарактеризованы как HR+, HER2- или ER+, HER2-.
Палбоциклиб может быть введен сам по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами, в частности ингибиторами ароматазы, например, летрозолом, фулвестрантом или экземестаном, и его будут обычно вводить в форме композиции вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Термином «эксципиент» описывают любой ингредиент, не являющийся палбоциклибом или его солью.
Палбоциклиб может быть введен перорально. Пероральное введение может включать прием внутрь, в результате которого соединение проникает в желудочно-кишечный тракт, или может быть применено трансбуккальное или сублингвальное введение, посредством которого соединение проникает в кровоток непосредственно из полости рта.
Терапевтически эффективное количество лекарственной формы по изобретению может быть введено субъекту, нуждающемуся в таком лечении. При использовании здесь термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет в некоторой степени облегчать один или более чем один симптом расстройства, по поводу которого проводят лечение. Применительно к лечению рака терапевтически эффективное количество относится к такому количеству, которое оказывает эффект (1) уменьшения размера опухоли, (2) ингибирования (то есть, некоторого замедления, предпочтительно прекращения) метастазирования опухоли, (3) некоторого ингибирования (то есть, некоторого замедления, предпочтительно прекращения) роста опухоли или инвазии опухоли или (4) некоторого облегчения (или, предпочтительно, устранения) одного или более чем одного признака или симптома, связанного с раком.
При использовании здесь «субъект» относится к субъекту-человеку или субъекту-животному. В определенных предпочтительных воплощениях субъект представляет собой человека. В некоторых воплощениях субъект представляет собой пациента, страдающего от болезненного состояния. В других воплощениях субъект может представлять собой здорового добровольца.
Если не указано иное, при использовании здесь термин «осуществление лечения» подразумевает обратное развитие, уменьшение интенсивности, ингибирование прогрессирования или предотвращение расстройства или состояния, к которому относится такой термин, или одного или более чем одного симптома такого расстройства или состояния. Если не указано иное, при использовании здесь термин «лечение» относится к действиям по проведению лечения, как определено выше. Термин «лечение» также включает адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта. Палбоциклиб может быть введен сам по себе или в комбинации с ингибитором ароматазы, таким как летрозол, фулвестрант или экземестан.
При использовании здесь «рак» относится к любому злокачественному и/или инвазивному росту или опухоли, вызванной аномальным ростом клеток. При использовании здесь «рак» относится к солидным опухолям, названным по типу образующих их клеток (например, рак молочной железы) и к опухолям крови, костного мозга или лимфатической системы. Примеры солидных опухолей включают, без ограничения, саркомы и карциномы. Примеры опухолей крови включают, без ограничения, лейкозы, лимфомы и миелому. Термин «рак» включает, без ограничения, первичный рак, возникший в определенном месте в организме, метастатический рак, распространившийся из места, где он начался, на другие части тела, рецидив исходного первичного рака после ремиссии и второй первичный рак, представляющий собой новый первичный рак у человека с анамнезом предшествующего рака другого типа.
Конкретнее, примеры рака в связи с настоящим изобретением включают, среди прочего, рак молочной железы, предпочтительно в комбинации с ингибитором ароматазы. Например, рак может представлять собой рак молочной железы, положительный по рецептору гормонов (HR+) и, в частности, рак молочной железы, положительный по рецептору эстрогенов (ER+). В некоторых воплощениях указанный ER+ рак молочной железы отрицателен по человеческому эпидермальному фактору роста 2 (HER2). В других воплощениях рак представляет собой ER+, HER2- метастатический рак молочной железы на поздней стадии, где лекарственное средство вводят в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения метастатического заболевания.
Композиции, подходящие для перорального применения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, порошки, пастилки (включая заполненные жидкостью), саше и тому подобное. В предпочтительном аспекте изобретения твердая лекарственная форма, предложенная здесь, представляет собой таблетку. В некоторых таких воплощениях таблетка имеет пленочную оболочку. В других таких воплощениях таблетка представляет собой двухслойную таблетку.
В случае лекарственных форм в виде таблеток палбоциклиб может, в зависимости от дозы, составлять от 1 масс. % до 80 масс. % лекарственной формы, обычно от 5 масс. % до 60 масс. %, чаще от приблизительно 10 масс. % до приблизительно 35 масс. % или, еще чаще, от приблизительно 15 масс. % до приблизительно 25 масс. % лекарственной формы. В определенных воплощениях палбоциклиб составляет приблизительно 20 масс. % лекарственной формы по массе.
В твердых лекарственных формах по изобретению носитель может содержать множество фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая, например, разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие агенты, скользящие агенты и поверхностно-активные агенты. Композиции могут также содержать такие эксципиенты, как консерванты, антиоксиданты, корригенты и красители, а также другие эксципиенты, известные в данной области.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, обычно содержат разбавители, например, лактозу (моногидрат, моногидрат, высушенный распылительной сушкой, безводную и тому подобное), маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, прессуемый сахар, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, мальтодекстрин, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, полоксамеры, полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси. Для использования в композициях, описанных здесь, могут быть подходящими различные типы микрокристаллической целлюлозы. Примеры микрокристаллической целлюлозы включают типы Avicel® РН101, РН102, РН103, РН105, РН 112, РН113, РН200, РН301 и другие типы микрокристаллической целлюлозы, такие как силикатированная микрокристаллическая целлюлоза (SMCC). В некоторых воплощениях разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, маннита, сорбита, ксилита, карбоната магния, двухосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата кальция или их смесей. В определенных воплощениях разбавитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых воплощениях разбавитель содержит один или более чем один тип микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel® РН105, Avicel® PH200 или их смеси. В некоторых таких воплощениях разбавитель не содержит моногидрата лактозы. В других таких воплощениях разбавитель содержит микрокристаллическую целлюлозу и дополнительно содержит моногидрат лактозы. Разбавители часто составляют от приблизительно 25 масс. % до приблизительно 75 масс. % твердой лекарственной формы и предпочтительно от приблизительно 50 масс. % до приблизительно 75 масс. % лекарственной формы.
Твердые лекарственные формы часто содержат разрыхлители. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, замещенную низшими алкилами, крахмал, прежелатинизированный крахмал и альгинат натрия. В некоторых воплощениях разрыхлитель представляет собой кросповидон. Может быть использован кросповидон любой марки, например, для использования в композициях, описанных здесь, подходит кросповидон марок CL, CL-SF и XL. Конкретные примеры включают Kollidon, KollidonCL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® и Polyplasdone INF-10®. В некоторых воплощениях носитель содержит по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия. В определенных воплощениях разрыхлитель представляет собой кросповидон. Разрыхлители часто составляют от приблизительно 1 масс. % до приблизительно 25 масс. %, предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 20 масс. %, более предпочтительно от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 10 масс. % лекарственной формы.
Связывающие агенты могут быть использованы для придания композиции в форме таблетки когезионных свойств. Подходящие связывающие агенты включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические камеди, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых воплощениях связывающий агент выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. В определенных воплощениях связывающий агент представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel® PH105. Когда присутствуют, связывающие агенты могут составлять от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 15 масс. % или от приблизительно 0,2 масс. % до приблизительно 10 масс. % лекарственной формы. В некоторых воплощениях связывающий агент составляет от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 10 масс. % лекарственной формы. В определенных воплощениях связывающий агент составляет приблизительно 10 масс. % лекарственной формы.
Твердые лекарственные формы часто содержат один или более чем один смазывающий агент. Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия, смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия или смеси двух или более из указанного выше. В некоторых воплощениях смазывающий агент представляет собой стеарат магния и/или стеарилфумарат натрия. В некоторых воплощениях смазывающий агент представляет собой стеарат магния. В некоторых таких воплощениях твердая лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую интрагранулярный и экстрагранулярный стеарат магния. В других воплощениях твердая лекарственная форма представляет собой таблетку, содержащую интрагранулярный стеарат магния и экстрагранулярный стеарилфумарат натрия. Когда присутствуют, смазывающие агенты часто составляют от приблизительно 0,25 масс. % до приблизительно 10 масс. %, предпочтительно от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 6 масс. % лекарственной формы.
Таблетки могут также содержать скользящие агенты, например, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированные силикаты и гидратированный диоксид кремния. В некоторых воплощениях скользящий агент представляет собой диоксид кремния. Когда присутствуют, скользящие агенты могут составлять от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 10 масс. %, предпочтительно от приблизительно 0,2 масс. % до приблизительно 5 масс. % или от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 2 масс. % таблетки.
Таблетки могут, возможно, содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80. Когда присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0 масс. % до 10 масс. % или, предпочтительно, от 0,2 масс. % до 5 масс. % таблетки.
В целом, твердые лекарственные формы по изобретению изготавливают способами, обычно применяемыми в фармацевтической химии. Выбранные эксципиенты и АФИ могут быть включены в экстрагранулярный и/или интрагранулярный компартмент.
Типичные композиции в форме таблеток содержат от приблизительно 10 масс. % до приблизительно 35 масс. % палбоциклиба, обычно от приблизительно 15 масс. % до приблизительно 25 масс. % палбоциклиба; от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 15 масс. % водорастворимой кислоты; от приблизительно 25 масс. % до приблизительно 75 масс. % разбавителя; от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 10 масс. % разрыхлителя; от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 6 масс. % смазывающего агента; и, возможно, от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 5 масс. % скользящего агента и от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 15 масс. % связывающего агента.
Другие типичные композиции в форме таблеток содержат приблизительно 20 масс. % палбоциклиба; приблизительно 10 масс. % водорастворимой кислоты, предпочтительно янтарной кислоты; от приблизительно 50 масс. % до приблизительно 75 масс. % разбавителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы; от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 10 масс. % разрыхлителя, предпочтительно кросповидона; от приблизительно 0,5 масс. % до приблизительно 6 масс. % смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия; возможно, от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 5 масс. % скользящего агента; и, возможно, от приблизительно 0 масс. % до приблизительно 15 масс. % связывающего агента. Когда присутствует, скользящий агент предпочтительно представляет собой диоксид кремния и связывающий агент предпочтительно представляет собой микрокристаллическую целлюлозу подходящего типа (например, Avicel® PH105) в форме сухого связывающего агента.
Твердые композиции для перорального применения могут быть изготовлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции с модифицированным высвобождением включают замедленное, длительное, импульсное, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. См. общее описание композиций с модифицированным высвобождением в патенте США №6106864.
Лекарственные средства в виде твердых таблеток заданной формы обычно изготавливают прессованием веществ, составляющих конечный продукт, с получением таблеток желаемой формы. Такие вещества могут включать активные фармацевтические ингредиенты, а также фармацевтически неактивные эксципиенты, придающие продукту необходимые или полезные свойства во время и после процесса изготовления. Твердость таблеток или предел прочности на разрыв могут быть использованы в качестве меры когезионной способности ингредиентов таблетки. Если таблетка не обладает достаточными когезионными свойствами, она может утратить целостность при использовании. Конечная композиция может содержать один или более чем один слой и может иметь покрытие или не иметь покрытия.
Как известно в данной области, гранулирование является способом, применяемым для улучшения свойств композиции при использовании и изготовлении, например, посредством увеличения размера частиц для улучшения сыпучести. Гранулирование практически не меняет физическую форму лекарственного средства, такую как его кристаллический или аморфный характер. Для изготовления лекарственных форм в виде таблеток специалисты в данной области применяют различные способы. Примеры таких способов включают сухое гранулирование, влажное гранулирование, гранулирование в псевдоожиженном слое и прямое прессование. Тип применяемого способа может зависеть от таких факторов, как физические свойства активных фармацевтических ингредиентов в композиции, типы используемых эксципиентов и желаемые физические свойства готового продукта. Каждый из этих способов включает стадии, включающие смешивание ингредиентов лекарственной формы. В определенных воплощениях настоящего изобретения предпочтительно сухое гранулирование.
Для получения однородного и целостного конечного продукта обычно необходима некоторая степень перемешивания ингредиентов лекарственной формы. Тем не менее, при изготовлении фармацевтических таблеток влажным и сухим гранулированием было обнаружено, что степень и интенсивность перемешивания ингредиентов перед прессованием связаны со снижением сжимаемости и когезионной способности композиции, приводящим к снижению прочности таблеток.
Сходный результат можно наблюдать при использовании роликового пресса, например, в способах сухого гранулирования. Роликовый пресс может быть использован для получения гранул, которые затем прессуют с получением таблеток. Использование роликового пресса может впоследствии снижать сжимаемость и когезионную способность лекарственной формы.
Сухое гранулирование представляет собой способ, при котором грануляты получают посредством стадии уплотнения, после которой частицам уплотненного материала придают размер, облегчающий дальнейшую обработку. Его часто используют для улучшения свойств сыпучести и/или уплотнения композиции, что позволяет облегчить дальнейший процесс изготовления, такой как таблетирование, инкапсулирование и заполнение порошком. Уплотненный материал получают непосредственно из порошкообразных смесей, обычно содержащих активный ингредиент и другие эксципиенты, включая смазывающий агент.
Применение методик сухого гранулирования может быть предпочтительнее способов влажного гранулирования, благодаря меньшему времени обработки и меньшей стоимости. Тем не менее, сухое гранулирование обычно ограничено теми ситуациями, в которых физические свойства лекарственного средства или активного ингредиента являются подходящими для получения фармацевтически приемлемых гранулятов и лекарственных форм, таких как таблетки.
Обычно в композицию необходимо добавлять по меньшей мере один эксципиент, что приводит к увеличению размера таблеток конечного продукта. Поскольку для использования таблеток в качестве подходящей лекарственной формы их размеры необходимо сохранять в пределах определенных параметров, существует граница, после которой увеличение размера таблеток для включения все больших количеств эксципиентов для повышения прессуемости становится нецелесообразным. В результате, изготовители часто вынуждены ограничивать применение способа сухого гранулирования низкими дозами активного ингредиента в каждой прессованной таблетке, когда композиция может вместить достаточное количество эксципиентов, позволяющее проводить сухое гранулирование.
При разработке фармацевтических лекарственных форм важно соблюдать баланс нескольких разных задач. Важно изготовить фармацевтическую лекарственную форму максимально экономичным, по возможности, способом. Желательно, чтобы способ изготовления был простым и включал немного стадий обработки. Лекарственная форма также должна обеспечивать оптимальную доступность присутствующего в ней активного соединения для пациента. Кроме того, лекарственная форма должна быть такой, чтобы ее было легко принимать внутрь. Пациенты лучше воспринимают лекарственные формы меньшего размера, что повышает приверженность пациентов к лечению.
Конечную фармацевтическую композицию обрабатывают с получением стандартной лекарственной формы (например, таблетки или капсулы) и затем упаковывают для реализации. Стадия обработки будет варьировать в зависимости от конкретной стандартной лекарственной формы. Например, таблетки обычно прессуют под давлением с приданием желаемой формы, а в случае капсул применяют простое заполнение. Способы, применяемые для изготовления различных стандартных лекарственных форм, хорошо известны специалистам в данной области.
Таблетки обычно изготавливают, оказывая давление на материал, подлежащий таблетированию, на таблеточном прессе. Композиция должна иметь хорошие свойства сыпучести для точного объемного дозирования материала в полость матрицы и подходящую сжимаемость, прессуемость и эжекционные свойства для получения таблеток.
Существует много таблеточных прессов, различающихся по производительности, но сходных по основным функциям и действию. Все обеспечивают сжатие таблетируемой композиции в полости матрицы посредством давления, оказываемого между двух стальных пуансонов, нижним пуансоном и верхним пуансоном. Таблеточные прессы обычно снабжены загрузочной воронкой для размещения и подачи композиции, подающим механизмом для подачи композиции в полость матрицы, механизмом для установки пуансонов и матриц и, в роторных таблеточных прессах, механизмом, направляющим движение пуансонов. Двумя типами таблеточных прессов являются одностанционный или однопуансонный пресс и многостанционный роторный пресс. Некоторые таблеточные прессы обеспечивают большее время нахождения в полости матрицы, чем другие, обеспечивая более прочное связывание. Другие прессы могут обеспечивать предварительную компрессию.
Для получения гранул фармацевтической композиции могут также быть применены способы влажного гранулирования. Способы влажного гранулирования описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition 1995. Эти и другие способы обычно известны специалистам в данной области. При применении влажного гранулирования летучий агент может быть включен в смесь до, во время или после смешивания ингредиентов, но до получения гранул. Например, твердый летучий агент можно смешивать с порошками смеси до, во время или после добавления растворов связывающих агентов. Другие твердые лекарственные формы могут быть изготовлены с применением методик, включающих роторное гранулирование или дисперсию, высушенную распылением (SDD).
Изобретение будет проиллюстрировано в следующих неограничивающих примерах.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Свободное основание с янтарной кислотой
Таблетку, содержащую АФИ (палбоциклиб) в форме свободного основания после сухого гранулирования с янтарной кислотой, изготавливали с применением следующей методики. Состав таблетки указан в Таблице 1.
Таблица 1
Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH105) помещали в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и перемешивали на небольшой скорости в течение приблизительно 25 оборотов (2 минуты при 12 об/мин). В смеситель добавляли АФИ, промывая контейнер с АФИ порцией моногидрата лактозы, и проводили медленное перемешивание. В смеситель добавляли янтарную кислоту, моногидрат лактозы, кросповидон и коллоидный диоксид кремния в количествах, рассчитанных на одну партию, и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин).
Измельчитель и мешок предварительно обрабатывали микрокристаллической целлюлозой (Avicel РН102) в количестве 50% от количества, рассчитанного на одну партию. Смесь пропускали сверху через измельчитель. Измельчитель промывали оставшейся частью микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН102), измельченный материал переносили из мешка в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин). Интрагранулярный стеарат магния просеивали через сито с отверстиями подходящего размера и добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии. Смесь перемешивали на небольшой скорости в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин). Смесь прессовали роликовым прессом (Gerteis Minipactor или его эквивалент) без сбора или повторного использования мелких фрагментов. Если измельчение не проводили сразу, прессованную роликовым прессом смесь пропускали через Comil U5 или U10, оборудованный импеллером 1601 с размером отверстий сита 050G при скорости 1000 или 700 об/мин, соответственно.
Экстрагранулярный кросповидон добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии. Смесь перемешивали на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин). Экстрагранулярный стеарат магния просеивали через сито с отверстиями подходящего размера. Его добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии, и проводили перемешивание в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин).
Для изготовления таблеток использовали одностанционный пресс (Korsch ХР 1 или его эквивалент) или роторный пресс.
Пример 2
Композиция в форме двухслойных таблеток
Изготавливали двухслойные таблетки, содержащие активный слой и кислотный слой. Активный слой состоял из гранулированной смеси по Примеру 1. Состав активного и кислотного слоя указан в Таблице 2.
Смесь кислотного слоя получали смешиванием микрокристаллической целлюлозы, винной кислоты и кросповидона в контейнере подходящего размера. Смесь перемешивали в течение приблизительно 120 оборотов и затем пропускали через Comil U5 или U10, оборудованный импеллером 1601 с размером отверстий сита 018R при скорости 1000 или 700 об/мин, соответственно.
Измельченный материал переносили в смеситель, после чего компоненты перемешивали в течение приблизительно 120 оборотов. Стеарат магния просеивали через сито с отверстиями подходящего размера (1 мм сито, US Sieve #20) и затем добавляли в смеситель, проводя перемешивание в течение приблизительно 50 оборотов.
Двухслойные таблетки изготавливали с применением следующих методик с использованием подходящего роторного пресса для изготовления двухслойных таблеток, такого как Korsch ХР 1. Гранулят активного слоя (полученный согласно методикам, описанным в Примере 1) прессовали до целевой массы активного слоя 625 мг и рекомендованной толщины активного слоя 6,66 мм. Добавляли смесь кислотного слоя и кислотный слой и активный слой прессовали до желаемой массы содержимого 985 мг.
Пример 3
Гранулирование в псевдоожиженном слое
Аппарат для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое (Niro МР-2 Fluid Bed Coater с чашей МР-1 и конфигурацией для гранулирования распылением сверху) предварительно разогревали с применением следующих условий до стабилизации точки росы поступающего воздуха (12°С) и температуры в чаше с продуктом (45°С или выше) на целевых значениях. Распылительная форсунка представляла собой Schlick970 с отверстием 0,8 мм при расстоянии от форсунки до дна чаши 33 см.
Для получения гранулята в псевдоожиженном слое янтарную кислоту сначала измельчали вручную с использованием ступки и пестика. Периодически измельченный порошок помещали на сито с размером ячеек 60 меш и вручную встряхивали его для пропускания материала в сборный контейнер. Материал, оставшийся на сите, помещали обратно в ступку и добавляли неизмельченный материал. Измельчение продолжали до прохождения желаемого количества через сито.
Помимо янтарной кислоты, необходимое количество каждого из последующих компонентов сухого слоя по отдельности просеивали через сито с размером ячеек 30 меш в отдельные сборные контейнеры.
Суспензию со связывающим агентом получали, наливая воду в контейнер подходящего размера и добавляя затем маннит и гидроксипропилцеллюлозу в указанный контейнер. Раствор перемешивали в течение по меньшей мере 2 часов, и в нем не было видимых агломератов.
Затем в раствор медленно добавляли АФИ, получая суспензию со связывающим агентом. Суспензию со связывающим агентом перемешивали в процессе обработки до ее использования. Суспензия со связывающим агентом содержала следующие компоненты, указанные в Таблице 4.
После стабилизации температуры в чаше продукта с псевдоожиженным слоем сухие вещества вносили в псевдоожиженный слой в следующем порядке: маннит, микрокристаллическая целлюлоза, янтарная кислота и кросповидон.
Затем начинали гранулирование в псевдоожиженном слое при температуре слоя 29-31°С, скорости распыления 12-30 г/мин, потоке воздуха 70-115 куб.м/час (м3/ч) и давлении распыления 1,1 бар, получая гранулят в псевдоожиженном слое.
Пример 4
Таблетки с гранулятом, полученным в псевдоожиженном слое
Таблетки изготавливали из гранулята, полученного в псевдоожиженном слое (FBG), по Примеру 3 с применением следующих методик. Сначала размер гранул уменьшали, пропуская их через Comil U5 с импеллером 1601 и размером отверстий сита 018R при скорости 1500 об/мин. Гранулы вносили в Comil настолько равномерно, насколько это возможно при визуальном контроле (от 20 до 25 минут на 2 кг гранулята). Измельченные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 60 меш и материал, прошедший через сито, собирали в мешок и откладывали. Материал, оставшийся на сите с размером ячеек 60 меш, измельчали в Comil второй раз. Измельченные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 60 меш и материал собирали в мешок. Материал, оставшийся на сите с размером ячеек 60 меш после второго просеивания осторожно продавливали через сито с использованием шпателя/скребка до тех пор, пока весь он не проходил через сито. Материал добавляли в мешок.
Состав конечной смеси для изготовления FBG-таблеток указан в Таблице 5.
По необходимости, проводили расчет скорректированной массы экстрагранулярных компонентов на основании общей массы гранул, измельченных на предшествующей стадии.
Янтарную кислоту измельчали вручную (с использованием ступицы и пестика) небольшими аликвотами. Использовали количество, достаточное для получения достаточного количества измельченного материала. Измельченный материал пропускали через сито с размером ячеек 60 меш и материал собирали в новый мешок. Любой материал, оставшийся на сите, помещали обратно в ступку со следующей аликвотой. Необходимое количество измельченной янтарной кислоты разделяли на части.
Затем микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон пропускали через сито с размером ячеек 30 меш и добавляли в смеситель. Измельченную янтарную кислоту и измельченные гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, помещали в смеситель подходящего размера. Объемная плотность составляла 0,39 г/см3. Смесь перемешивали в течение 11,25 минуты при 16 об/мин (180 оборотов)
Затем стеарат магния смешивали с 3-10-кратным объемом (по визуальной оценке) смеси, полученной на предыдущей стадии, в емкости подходящего размера. Смесь перемешивали вручную, осторожно встряхивая ее в течение 30 секунд, и затем пропускали через сито с размером ячеек 30 меш. Содержимое помещали в смеситель и перемешивали в течение 3,75 минуты при 16 об/мин (60 оборотов).
Партию прессовали до целевых значений с использованием подходящего таблеточного пресса, такого как Korsch ХМ 12.
Пример 5
Дисперсия, высушенная распылением
Раствор гипромеллозы (НРМС Е3 Prem) получали растворением 3,25 масс. % НРМС Е3 в смеси растворителей из 90/10 метанола/воды (масс/масс.) с получением раствора НРМС, 3,25 масс %. Достаточное количество палбоциклиба (АФИ) добавляли в этот раствор с получением суспензии для распыления со следующим составом: 1,75 масс. % АФИ, 3,25 масс. % гипромеллозы, 85,5 масс. % метанола и 9,5 масс. % воды. Затем суспензию постоянно перемешивали для предотвращения осаждения АФИ в емкости с суспензией.
Распылительную сушилку предварительно разогревали с использованием нагретого сушильного газа (азот) при скорости потока 1850 г/мин и температуре сушильного газа на входе 130°С. После предварительного разогрева проводили распыление смеси из 90/10 (масс/масс.) метанола/воды до достижения стационарного термодинамического состояния. По достижении стационарного состояния в распылительной сушилке суспензию для распыления вносили в распылительную сушилку импульсным распылением при скорости подачи 130 г/мин, температуре раствора 130°С и давлении 250 ф/кв.дюйм (1723,75 кПа). Для предотвращения засорения форсунки использовали вторичный поток газообразного азота вокруг форсунки при давлении 60 ф/кв.дюйм (413,7 кПа) Сбор частиц проводили при температуре 45°С на выходе из распылительной сушилки.
После сбора частицы помещали в конвекционную полочную сушилку при 40°С и относительной влажности 15% по меньшей мере на 6 часов. Это приводило к снижению содержания остаточного растворителя в частицах до 0,3 масс. % остаточного метанола или менее.
Размер вторичных высушенных частиц измеряли анализатором размера частиц Malvern Particle Size Analyzer, доступным от Malvern Instruments Ltd., Фремингем, Массачусетс, с применением низкого дисперсионного давления от 0,5 до 1,0 бар (от 50 до 100 кПа), где D(4,3) представляет собой средний объемный диаметр; DV10 представляет собой объемный диаметр, равный или превышающий объемный диаметр 10% всех частиц; DV50 представляет собой объемный диаметр, равный или превышающий объемный диаметр 50% всех частиц; и DV90 представляет собой объемный диаметр, равный или превышающий объемный диаметр 90% всех частиц. Размер частиц указан в Таблице 6.
Разброс размера частиц (DV90-DV10)/DV50 составил 1,96. Удельный насыпной объем частиц составлял 5,6 см3 /г до уплотнения и 3,0 см3 /г после уплотнения.
Температура стеклования (Tg) частиц, измеренная при относительной влажности менее 5%, составила 117,5°С, как определено дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Дифракция рентгеновских лучей на порошке (PXRD) продемонстрировала аморфность АФИ без поддающейся выявлению кристалличности. Морфология частиц, как определено сканирующей электронной микроскопией (SEM), продемонстрировала частицы в форме сфер и спавшихся сфер.
Пример 6
Сравнительная таблетка с дисперсией, высушенной распылительной сушкой
Из дисперсии, высушенной распылительной сушкой (SDD) по Примеру 5 изготавливали таблетки без водорастворимой кислоты с применением следующей методики. Половину количества микрокристаллической целлюлозы помещали в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и перемешивали на небольшой скорости в течение приблизительно 25 оборотов (2 минуты при 12 об/мин). В смеситель добавляли SDD. Смеситель промывали порцией хлорида натрия и проводили перемешивание.
В смеситель добавляли хлорид натрия, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния в количествах, рассчитанных на одну партию, и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин). Состав конечной смеси указан в Таблице 7. 
Измельчитель и мешок предварительно обрабатывали с использованием 25 масс. % количества микрокристаллической целлюлозы. Смесь, полученную на предыдущей стадии, пропускали через измельчитель с использованием Comil U5 с импеллером 1601 и размером отверстий сита 032R при скорости 1000 об/мин. Измельчитель промывали оставшейся частью количества микрокристаллической целлюлозы, рассчитанного на одну партию, измельченный материал переносили из мешка в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин).
Интрагранулярный стеарат магния просеивали через сито с отверстиями подходящего размера и добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии, после чего проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин).
Затем смесь прессовали с использованием Korsch ХР 1 или его эквивалента.
Прессованную смесь пропускали через измельчитель с использованием Comil U5 с импеллером 1601 и размером отверстий сита 050G при скорости 1000 об/мин.
Гранулят переносили из мешка в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент). Рассчитывали количество экстрагранулярного коллоидного диоксида кремния и добавляли его в смеситель, использованный на предыдущей стадии, после чего проводили перемешивание в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин). Рассчитывали необходимое количество экстрагранулярного стеарата магния, просеивали его через сито с отверстиями подходящего размера и добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии, после чего проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин).
Таблетки прессовали с использованием одностанционного пресса (Korsch ХР 1 или его эквивалента).
Пример 7
Таблетка с дисперсией, высушенной распылительной сушкой
Таблетки изготавливали из SDD по Примеру 5 с применением следующих методик. Половину количества микрокристаллической целлюлозы помещали в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и перемешивали на небольшой скорости в течение приблизительно 25 оборотов (2 минуты при 12 об/мин). В смеситель добавляли SDD, промывали его порцией хлорида натрия и проводили перемешивание. В смеситель добавляли янтарную кислоту, хлорид натрия, кроскармеллозу натрия и коллоидный диоксид кремния в количествах, рассчитанных на одну партию, и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин). Конечный состав смеси указан в Таблице 8.
Измельчитель и мешок предварительно обрабатывали с использованием 25 масс. % количества микрокристаллической целлюлозы. Смесь, полученную на предыдущей стадии, пропускали через измельчитель с использованием Comil U5 с импеллером 1601 и размером отверстий сита 018R при скорости 1000 об/мин. Измельчитель промывали оставшейся частью количества микрокристаллической целлюлозы, рассчитанного на одну партию, измельченный материал переносили из мешка в смеситель (бункерный смеситель или его эквивалент) и проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 180 оборотов (15 минут при 12 об/мин).
Интрагранулярный стеарат магния просеивали через сито с отверстиями подходящего размера и добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии, после чего проводили перемешивание на небольшой скорости в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин).
Затем смесь прессовали с использованием Korsch ХР 1 или его эквивалента.
Прессованную смесь пропускали через измельчитель с использованием Comil U5 с импеллером 1601 и размером отверстий сита 050G при скорости 1000 об/мин. Рассчитывали необходимое количество экстрагранулярного стеарата магния, просеивали его через сито с отверстиями подходящего размера и добавляли в смеситель, использованный на предыдущей стадии. Смесь перемешивали в течение приблизительно 60 оборотов (5 минут при 12 об/мин).
Таблетки прессовали с использованием одностанционного пресса (Korsch ХР 1 или его эквивалента).
Пример 8
Тест растворения 1 при рН 5,5
Для анализа растворения изготавливали тестовые композиции в форме таблеток, содержащие палбоциклиб в форме свободного основания (АФИ), водорастворимую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH102), моногидрат лактозы (Fast Flo 316), кросповидон (Kollidon CL) и стеарат магния. С применением метода сухого гранулирования (СГ), описанного в Примере 1, были изготовлены тестовые таблетки со следующими кислотами: яблочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, n-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота и бензолсульфоновая кислота. Прямым прессованием (ПП) (без сухого гранулирования) были изготовлены тестовые таблетки с яблочной кислотой и лимонной кислотой.
Растворение таблеток анализировали в USP-аппарате 2 с лопастями, вращающимися с частотой 50 об/мин, в 500 мл ацетатного буфера, 10 мМ, рН 5,5, при температуре 37°С. В каждой контрольной точке отбирали образец объемом 6 мл и пропускали его через полнопоточный фильтр с размером пор 10 мкм. Анализ проводили в автономном режиме при длине волны в ультрафиолетовом (УФ) диапазоне 367 нм.
Сравнительные данные по растворению получали с использованием капсулы палбоциклиба с изетионатной солью (ISE) и таблетки с АФИ в форме свободного основания, изготовленной с применением метода сухого гранулирования по Примеру 1 и смеси без водорастворимой кислоты. Результаты теста растворения для таблеток, содержащих янтарную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту и винную кислоту, показаны на Фиг. 1. Таблетки, содержащие янтарную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту, продемонстрировали лучшее растворение, при этом за 30 минут происходило растворение более 50% лекарственного средства, как показано на Фиг. 2.
Пример 9
Химическая стабильность композиций
Тестовые таблетки, полученные в Примере 8, хранили при 70°С / RH 75% в течение 8 дней. Таблетки измельчали и анализировали на предмет примесей с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) следующим образом: колонка Waters CSH С18, 2,1×100 мм, 1,7 мкм; подвижная фаза (градиентное элюирование) А - 0,03%-ная трифторуксусная кислота, подвижная фаза В - 0,03%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле; температура колонки 45°С; скорость потока 0,5 мл/мин; УФ-детекция при 234 нм; вводимый объем 2 мкл; и время анализа 10,72 минуты. Результаты представлены в Таблице 9.
Таблетки, содержащие яблочную кислоту, янтарную кислоту, бензойную кислоту, n-толуолсульфоновую кислоту, винную кислоту и бензолсульфоновую кислоту, имели приемлемое общее содержание примесей после хранения при 70°С / RH 75% в течение 8 дней. На основании лучших результатов экспериментов растворения и стабильности для дальнейшей разработки были выбраны композиции, содержащие янтарную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту.
Пример 10
Тест растворения 2 с приближением раствора к состоянию насыщения
Для анализа композиций был разработан метод растворения in vitro с приближением раствора к состоянию насыщения. В этом методе таблетки помещали в USP-аппарат 2 (с лопастями) с перемешиванием при 50 об/мин и 500 мл 50 мМ фосфатного буфера + 0,1 М NaCl (рН 6,5) при температуре 37°С. Периодически отбирали образцы и фильтровали их через фильтры с размером пор 10 мкм. Концентрацию АФИ измеряли в автономном режиме при УФ 367 нм. Получали данные о растворении таблеток, изготовленных в Примере 1 (свободное основание (FB) + янтарная, таблетка), Примере 2 (FB + янтарная, двухслойная таблетка), Примере 4 (FB + янтарная, FBG-таблетка), Примере 6 (SDD, таблетка) и Примере 7 (SDD + янтарная, таблетка). Профили растворения показаны на Фиг. 3. Также показаны данные о растворении имеющихся в продаже капсул палбоциклиба в форме свободного основания (капсулы со свободным основанием), состав которых указан в Таблице 10.
Как показано на Фиг. 3, помещение лекарственных форм по Примерам 1, 2 и 4 в условия растворения с приближением раствора к состоянию насыщения приводит к растворению (а) не менее 40% палбоциклиба за 15 минут; (б) не менее 35% палбоциклиба за 30 минут; (в) не менее 25% палбоциклиба за 60 минут; или (г) двух или более из (а), (б) и (в).
Пример 11
Уровни экспозиции лекарственного средства при использовании имеющихся в продаже капсул со свободным основанием
У здоровых добровольцев проводили рандомизированное, открытое, перекрестное исследование с однократным введением, 4 последовательностями и 4 периодами. Каждый из двадцати восьми (28) субъектов принимал 125 мг палбоциклиба однократно в 4 различных условиях или вариантах приема (утром натощак [А], после приема жирной пищи [В], после приема нежирной пищи [С] и с приемом умеренно жирной пищи за 1 час до и через 2 часа после приема палбоциклиба [D]).
Последовательность вариантов приема на протяжении периодов 1-4 указана в Таблице 11. Периоды исследования были разделены периодами выведения продолжительностью по меньшей мере 10 дней. На протяжении 144 часов после приема лекарственного средства у субъектов отбирали образцы для анализа фармакокинетики (ФК). Значения фармакокинетических параметров указаны в Таблице 12. 
При приеме натощак имеющаяся в продаже композиция в форме капсул со 125 мг палбоциклиба продемонстрировала меньшие AUC и Cmax, по сравнению с уровнями экспозиции в трех условиях после еды. Соответственно, было рекомендовано принимать имеющиеся в продаже капсулы с пищей.
Пример 12
Эффект антацида на биодоступность палбоциклиба
Задачей данного исследования было изучение возможного эффекта повышения рН в желудке, достигаемого многократным приемом ингибитора протонной помпы (ИПП, конкретно, рабепразола), на фармакокинетику (ФК) при однократном пероральном приеме имеющейся в продаже капсулы со 125 мг палбоциклиба натощак.
Результаты представлены в Таблице 13 ниже. В присутствии рабепразола имеющаяся в продаже композиция в форме капсулы со 125 мг палбоциклиба продемонстрировала существенно меньшие AUC и Cmax, чем при введении палбоциклиба самого по себе.
Пример 13
Эффект антацида на биодоступность тестовых композиций
У здоровых добровольцев проводили перекрестное, открытое, нерандомизированное фармакокинетическое исследование для оценки эффекта приема антацида на биодоступность 125 мг таблетки (однократное введение) шести экспериментальных композиций палбоциклиба в присутствии рабепразола, по сравнению с введением палбоциклиба самого по себе натощак. В Таблице 14(A)-(F) показаны результаты для групп 1-6: Пример 1; Пример 6; Пример 7; Пример 2; Пример 4; и раствор палбоциклиба, 125 мг, для перорального введения, соответственно.
Пример 14
Ускоренный тест на стабильность
Стабильность таблеток по Примеру 1 (сухой гранулят + янтарная кислота) при ускоренном старении определяли в следующих условиях. Таблетки помещали в лабораторные стаканы с указанными ниже условиями. Контроль влажности осуществляли посредством термостатного контроля или насыщенных солевых растворов. Периодичность забора образцов в указанных условиях показана в Таблице 15 ниже. До анализа образцы (включая интактные контроли) хранили в холодильнике.
Указанную относительную влажность поддерживали с использованием следующих насыщенных солевых растворов: RH 22% контролировали с использованием ацетата калия; RH 50% контролировали с использованием бромида натрия для условий 30°С и 40°С; и RH 75% - с использованием термостатов с контролируемой влажностью.
Продуктом деградации является сукциниловый аддукт АФИ, имеющий структуру:
Подготовку образцов проводили, помещая каждую таблетку в мерную колбу объемом 100 мл с якорем магнитной мешалки и приблизительно 100 мл растворителя (1440 мл воды: 400 мл ацетонитрила: 160 мл 1 Н HCl; 0,1 Н HCl: ацетонитрил 80:20). Колбу помещали на магнитную мешалку и образец перемешивали в течение одного часа при наибольшей возможной скорости якоря. Затем отбирали аликвоту и центрифугировали ее в полипропиленовой пробирке при 3000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант разводили 1:5 растворителем и отбирали образец в пробирку для анализа посредством ВЭЖХ. Каждая таблетка содержала 125 мг АФИ, что приводило к концентрации конечного раствора 0,25 мг/мл. Образцы анализировали с применением метода ВЭЖХ, описанного ниже. Результаты представлены в Таблице 15 выше и демонстрируют отличную долгосрочную стабильность.
Растворитель (разбавитель):
1440 мл воды: 400 мл ацетонитрила: 160 мл 1 Н HCl /// (0,1 Н HCl: ацетонитрил, 80:20).
Подвижная фаза:
подвижная фаза А: 0,03%-ная трифторуксусная кислота (0,6 мл трифторуксусной кислоты в 2000 мл воды);
подвижная фаза В: 0,03%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле (0,6 мл трифторуксусной кислоты в 2000 мл ацетонитрила);
0,5 мл/мин.
Градиент
Исходно 88% А 12% В
0,22 мин 88% А 12% В
8,72 мин 15% А 85% В
8,82 мин 88% А 12% В
10,72 мин Общее время анализа
234 нм, % площади против палбоциклиба (основная полоса).
Введение образцов (подготовленных, как описано ниже) по 2 мкл. В камере с образцами поддерживали температуру 5°С.
Подготовка образцов
Подготовку образцов проводили, помещая каждую таблетку в мерную колбу объемом 100 мл с якорем магнитной мешалки и приблизительно 100 мл растворителя. Колбу помещали на магнитную мешалку и образец перемешивали в течение одного часа при наибольшей возможной скорости якоря. Затем отбирали аликвоту и центрифугировали ее в полипропиленовой пробирке при 3000 об/мин в течение 5 минут. Супернатант разводили 1:5 растворителем и отбирали образец в пробирку для анализа посредством ВЭЖХ. Каждая таблетка содержала 125 мг палбоциклиба, что приводило к концентрации конечного раствора 0,25 мг/мл.
Кроме того, аналогичным образом анализировали таблетки по Примеру 4 (гранулят, полученный в псевдоожиженном слое + янтарная кислота). Результаты представлены в следующей Таблице 16 и демонстрируют, что концентрация продукта деградации была неприемлемой для долгосрочной стабильности. 
Пример 15
Стабильность при длительном хранении
Таблетки по Примеру 1 упаковывали в термозапечатанный флакон с влагопоглотителем. После хранения в течение 1 года при 25°С / RH 60% уровень сукцинилового аддукта в таблетках составил менее 0,05%. Таблетки по Примеру 4 упаковывали в термозапечатанный HDPE-флакон с влагопоглотителем. После хранения в течение 6 месяцев при 25°С / RH60% уровень сукцинилового аддукта в таблетках составил 0,23%.
Пример 16
Композиции в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой
В Таблице 17 описаны оптимизированные композиции A1, А2 и В, продемонстрировавшие приемлемые производственные характеристики для изготовления твердых лекарственных форм в коммерческих целях. Таблетки были изготовлены с применением следующей методики. Микрокристаллическую целлюлозу РН102, коллоидный диоксид кремния, интрагранулярный кросповидон CL, и АФИ смешивали и пропускали через Comil для гомогенизации. В смесь добавляли интрагранулярный стеарат магния. Проводили сухое гранулирование смеси с применением роликового пресса и измельчения гранул.
С гранулами смешивали просеянную янтарную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу РН-200 и экстрагранулярный кросповидон (CL или CL-SF). В конечную смесь добавляли экстрагранулярный стеарат магния или стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего агента для изготовления таблеток. Таблетки изготавливали с использованием роторного таблеточного пресса с предварительным прессованием. В композиции А2 была использована система наружной смазки (ELS) с нанесением номинального количества смазывающего агента непосредственно на концы таблеточного пресса.
Таблетки покрывали пленочной оболочкой до прибавки массы от 2 до 4% с использованием Opadry Pink (03К140024) и очищенной воды до содержания твердых веществ 12% масс/масс.
Пример 17
Оптимизация уровня смазывающего агента
Композиции изготавливали, как описано для композиции А2 в Примере 16, с применением разных уровней интрагранулярного и экстрагранулярного смазывающего агента стеарата магния, как показано в Таблице 17. Для каждой композиции измеряли твердость (прочность таблеток на разрыв, USP<1217>), истираемость (USP<1216>, за 100 оборотов), расширенную истираемость (USP<1216>, за 375 оборотов) и адгезивность к пуансону (Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012), как указано в Таблице 18. Для USP-методов использовали образцы меньшего размера.
Снижение уровней как интрагранулярного, так и экстрагранулярного смазывающего агента существенно повышало твердость таблеток и уменьшало истираемость. Адгезивность таблеток была более чувствительна к уровню экстрагранулярного смазывающего агента, чем к уровню интрагранулярного смазывающего агента. Адгезивность была существенно снижена при повышении уровня экстрагранулярного стеарата магния. Различий адгезивности к рифленому/гладкому ролику при различных уровнях интрагранулярного стеарата магния не наблюдали. Как показано в Таблице 18, уменьшение отношения интрагранулярного смазывающего агента к экстрагранулярному с 1 масс. % / 0 масс. % до 0,33 масс. % / 0,5 масс. % обеспечивало хорошую прочность таблеток, снижало истираемость и снижало адгезивность таблеток композиции А2. Уровни смазывающих агентов приблизительно 5 масс. % стеарилфумарата натрия или 2 масс. % мелкого стеарата (CaSt 2249) уменьшали адгезивность к пуансону и дефекты таблеток.
Пример 18
Оптимизация твердости и истираемости таблеток
В целом, композиции изготавливали, как описано для композиции А2 в Примере 16, изменяя порядок добавления кислоты, добавления моногидрата лактозы, добавления сухих связывающих агентов (Kollidon SF, Avicel PH105, Klucel EXF) и изменяя отношение интрагранулярной микрокристаллической целлюлозы к экстрагранулярной. Определяли свойства этих разных композиций: объемную плотность исходной смеси (USP<616>), прочность ленты, полученной с использованием роликового пресса, на разрыв (Zinchuk AV, Mullarney MP, Hancock ВС.Simulation of roller compaction using a laboratory scale compaction simulator. Int J Pharm. 2004 Jan 28;269(2):403-15.), адгезивность к пуансону (Hutchins, MacDonald, Mullarney, Assessing Tablet-Sticking Propensity, Pharmaceutical Technology, Volume 36, Issue 1, 2012), прочность таблеток (прочность таблеток на разрыв, USP<1217>), истираемость (USP<1216>, за 375 оборотов) и время распадаемости (USP<701>). Для USP-методов использовали образцы меньшего размера.
Композиции без лактозы продемонстрировали более высокую твердость таблеток и меньшую истираемость. Кроме того, добавление Kollidon SF (высший сорт) способствовало уменьшению времени распадаемости с одновременным повышением твердости таблеток. Было обнаружено, что экстрагранулярное добавление кислоты предпочтительно с точки зрения уменьшения времени распадаемости.
Удаление лактозы из композиции приводило к получению таблеток с меньшей истираемостью, сохранявших быструю распадаемость. Включение сухих связывающих агентов не обеспечивало дополнительных преимуществ по снижению истираемости, но несколько снижало адгезивность. Тем не менее, включение связывающих агентов может, в некоторых случаях, отрицательно влиять на распадаемость/набухание. 
Пример 19
In vitro-растворение композиций A1, А2 и В
In vitro-растворение композиций A1, А2 и В определяли с применением теста растворения 2 в условиях приближения раствора к состоянию насыщения (фосфатный буфер, 50 мМ, рН6,5, 0,1 М NaCl), описанного в Примере 10. Профили растворения этих композиций сравнивали с таблетками, изготовленными согласно Примерам 1-7. Таблетка по Примеру 1 продемонстрировала отсутствие лекарственного взаимодействия с ингибитором протонной помпы при приеме здоровыми добровольцами натощак, и ее использовали как минимальный целевой профиль растворения. Сравнительные данные по растворению показаны на Фиг. 4. Все композиции A1, А2 и В превосходили как имеющиеся в продаже капсулы со свободным основанием (изготовленные, как описано в Примере 10), так и капсулы с изетионатной солью палбоциклиба (ISE), использованные на ранних этапах разработки, состав которых указан в Таблице 20. После 10 минут все композиции A1, А2 и В превосходили таблетки по Примерам 1-7 и, таким образом, соответствовали целевому растворению для твердых лекарственных форм.
Таблица 20
Пример 20
Влияние распределения размера частиц янтарной кислоты
Влияние распределения размера частиц янтарной кислоты на скорость образования сукцинилового аддукта оценивали для кислоты непосредственно после получения (широкое распределение размера частиц диаметром до 1 мм) и трех вариантов просеянной кислоты. Меньший размер частиц кислоты приводил к большей скорости образования примеси ввиду большей удельной поверхности, приводящей к более высокой частоте контактов кислоты с АФИ в форме свободного основания. Таким образом, для улучшения химической стабильности в составе лекарственной формы была предпочтительна кислота с размером частиц более приблизительно 100 мкм. 
Пример 21
Анализ физической стабильности
Для оценки физической стабильности композиций был разработан метод количественной рамановской спектроскопии. Для рамановского метода использовали PhAT-зонд от Kaiser Optical Systems, и модель количественного анализа выстраивали с использованием набора калибровочных стандартов, полученных из АФИ, сукцинатного комплекса АФИ и эксципиентов. Относительную стабильность композиций А1 и В оценивали, определяя количество сукцинатного комплекса АФИ в композиции после хранения таблеток при 30-50°С и RH до 75% на протяжении периода продолжительностью до 1 месяца.
Композиция В продемонстрировала меньшее, по сравнению с композицией А1, преобразование в сукцинатный комплекс. Степень преобразования нарастала с течением времени, и его скорость увеличивалась при хранении в условиях повышенной температуры и влажности.
Количество сукцинатного комплекса АФИ, образованного в условиях разной температуры и влажности в композициях А1 и В, показано в Таблице 22 как функция времени, где «LOD» относится к пределу обнаружения и «LOQ» относится к пределу количественного определения.
Оценивали физическую стабильность прототипной композиции А1 в форме таблетки без оболочки в открытых условиях. Таблетки подвергали повышенным температурам и влажности. Превращение в сукцинатный комплекс в анализируемых образцах наблюдали с применением рамановской спектроскопии.
Проводили сравнение химической чистоты композиций А1 и В после хранения в течение 1 месяца при 40°С / RH 75%. Как показано в Таблице 23, в композиции В степень образования примесей была существенно меньше, чем в композиции А1.
На основании этих данных было определено, что влажность (%RH) оказывает существенное влияние на скорость превращения АФИ из свободного основания в сукцинатный комплекс. Повышение температуры также влияло на превращение в комплекс, но оказывало менее сильный эффект, чем влажность.
Таблетки, предварительно уравновешенные при RH 60% перед упаковкой в фольгу, продемонстрировали быстрое образование сукцинатного комплекса. Данные по стабильности на протяжении 9 недель показали, что для минимизации образования сукцинатного комплекса палбоциклиба в лекарственной форме необходимо контролировать активность воды в таблетках. В условиях повышенной влажности (RH75%) композиция В (содержащая экстрагранулярный стеарилфумарат натрия в качестве смазывающего агента) продемонстрировала меньшее превращение в сукцинатный комплекс по сравнению с композицией А1 (содержащей стеарат магния в качестве экстрагранулярного смазывающего агента).
Claims (14)
1. Твердая лекарственная форма палбоциклиба в форме таблетки, содержащая от 10 до 35 мас.% палбоциклиба, от 5 до 25 мас.% водорастворимой кислоты, выбранной из группы, состоящей из янтарной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Таблетка по п. 1, где водорастворимая кислота представляет собой янтарную кислоту.
3. Таблетка по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит по меньшей мере один разбавитель и где разбавитель составляет от 50 до 75 мас.% твердой лекарственной формы.
4. Таблетка по п. 3, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, маннита, сорбита, ксилита, карбоната магния, двухосновного фосфата кальция и трехосновного фосфата кальция.
5. Таблетка по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит по меньшей мере один смазывающий агент и где смазывающий агент составляет от 0,5 до 10 мас.% твердой лекарственной формы.
6. Таблетка по п. 5, где смазывающий агент выбран из группы, состоящей из стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка и стеарилфумарата натрия.
7. Таблетка по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит по меньшей мере один разрыхлитель и где разрыхлитель составляет от 5 до 10 мас.% твердой лекарственной формы.
8. Таблетка по п. 7, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, кроскармеллозы натрия и крахмалгликолята натрия.
9. Таблетка по любому из пп. 1-8, где таблетка имеет пленочную оболочку.
10. Таблетка по любому из пп. 1-8, где таблетка представляет собой двухслойную таблетку.
11. Таблетка по любому из пп. 1-8, где количество палбоциклиба в таблетке составляет 25 мг, 75 мг, 100 мг или 125 мг.
12. Таблетка по п. 11, где количество палбоциклиба в таблетке составляет 125 мг.
13. Твердая лекарственная форма палбоциклиба в форме таблетки, содержащая 20 мас.% палбоциклиба, 10 мас.% янтарной кислоты, от 50 до 63 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 5 до 10 мас.% кросповидона и от 0,5 до 6 мас.% стеарата магния.
14. Таблетка по п. 13, дополнительно содержащая 1 мас.% диоксида кремния.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562171177P | 2015-06-04 | 2015-06-04 | |
| US62/171,177 | 2015-06-04 | ||
| US201662332973P | 2016-05-06 | 2016-05-06 | |
| US62/332,973 | 2016-05-06 | ||
| PCT/IB2016/053040 WO2016193860A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-05-24 | Solid dosage forms of palbociclib |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2686840C1 true RU2686840C1 (ru) | 2019-05-06 |
Family
ID=56092955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017140998A RU2686840C1 (ru) | 2015-06-04 | 2016-05-24 | Твёрдые лекарственные формы палбоциклиба |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11065250B2 (ru) |
| EP (2) | EP3302565B1 (ru) |
| JP (3) | JP2017002034A (ru) |
| KR (2) | KR102068423B1 (ru) |
| CN (2) | CN107666914A (ru) |
| AU (2) | AU2016272881C1 (ru) |
| BR (1) | BR112017025398A2 (ru) |
| CA (1) | CA2931892A1 (ru) |
| CL (1) | CL2017003089A1 (ru) |
| CO (1) | CO2017012362A2 (ru) |
| CR (1) | CR20170540A (ru) |
| CY (1) | CY1122454T1 (ru) |
| DK (1) | DK3302565T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2017000280A (ru) |
| ES (1) | ES2764459T3 (ru) |
| HK (1) | HK1250570A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20192065T1 (ru) |
| HU (1) | HUE047477T2 (ru) |
| IL (2) | IL255632A (ru) |
| LT (1) | LT3302565T (ru) |
| MX (2) | MX2017015579A (ru) |
| PE (1) | PE20180395A1 (ru) |
| PL (1) | PL3302565T3 (ru) |
| PT (1) | PT3302565T (ru) |
| RS (1) | RS59672B1 (ru) |
| RU (1) | RU2686840C1 (ru) |
| SA (1) | SA517390473B1 (ru) |
| SI (1) | SI3302565T1 (ru) |
| TW (2) | TWI763881B (ru) |
| WO (1) | WO2016193860A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201707780B (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI3628319T3 (fi) | 2008-10-02 | 2024-03-12 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Hepaattisen enkefalopatian hoito rifaksimiinilla |
| CN105616418A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-06-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制备方法 |
| WO2017115315A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Solid forms of palbociclib |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| CN105816437B (zh) * | 2016-03-29 | 2018-08-03 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法 |
| CN108210454A (zh) * | 2016-12-14 | 2018-06-29 | 深圳市华力康生物医药有限公司 | 一种帕布昔利布的口服乳剂及其制备方法 |
| CA3050696A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersions of (r)-n-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1h-indole-3-carboxamide |
| WO2018165404A1 (en) * | 2017-03-08 | 2018-09-13 | Cinrx Pharma, Llc | Pharmaceutical formualtions of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol |
| WO2018191950A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Alnova Pharmaceuticals, Ltd. | Palbociclib compositions and methods thereof |
| US10603292B2 (en) * | 2017-05-31 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and pharmaceutical dosage form comprising (E)-4-(2-(aminomethyl)-3-fluoroallyloxy)-N-tert-butylbenzamide, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| CN106970177B (zh) * | 2017-06-06 | 2018-05-15 | 北京元延医药科技股份有限公司 | 帕博西尼中间体及其杂质的分析检测方法 |
| ES2921931T3 (es) | 2017-07-10 | 2022-09-02 | Takeda Pharmaceuticals Co | Preparación que comprende vonoprazán |
| EA202090402A1 (ru) * | 2017-07-28 | 2020-05-19 | Синтон Б.В. | Фармацевтическая композиция, содержащая пальбоциклиб |
| CN110997666A (zh) * | 2017-09-19 | 2020-04-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | N-甲酰基帕博西尼及其制备方法和用途以及帕博西尼制剂及其质量控制方法 |
| KR20200078566A (ko) * | 2017-10-27 | 2020-07-01 | 플렉시콘 인코퍼레이티드 | 키나제를 조정하는 화합물의 제제 |
| CN108014343A (zh) * | 2017-12-21 | 2018-05-11 | 孟斯琴 | 一种治疗乳腺癌的药物组合物及其制备方法 |
| CN108066303A (zh) * | 2017-12-31 | 2018-05-25 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种抗癌药物组合物及其制备方法 |
| CA3092003A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Pfizer Inc. | Combination of a cyclin dependent kinase inhibitor and a bet-bromodomain inhibitor |
| PL3793609T3 (pl) | 2018-05-14 | 2024-05-13 | Pfizer Inc. | Preparat w postaci doustnego roztworu |
| CN110719782B (zh) * | 2018-05-15 | 2023-02-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 包含第三代小分子egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
| CN108653222A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-10-16 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种帕博西尼片剂组合物 |
| CN109575021B (zh) * | 2019-01-22 | 2020-09-18 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 一种哌柏西利的制备方法 |
| US20220125777A1 (en) | 2019-02-01 | 2022-04-28 | Pfizer Inc. | Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor |
| AU2020405427A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-07-14 | Lunella Biotech, Inc. | Selective CDK4/6 inhibitor cancer therapeutics |
| CN115023424B (zh) | 2019-12-16 | 2024-07-02 | 卢内拉生物技术有限公司 | 选择性cdk4/6抑制剂型癌症治疗药物 |
| CA3186141A1 (en) * | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Acerta Pharma B.V. | Acalabrutinib maleate dosage forms |
| CA3182166A1 (en) * | 2020-07-02 | 2022-01-06 | Akira Tanaka | Oral pharmaceutical composition and method for producing same |
| WO2022018596A1 (en) | 2020-07-20 | 2022-01-27 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| CN114246872B (zh) * | 2020-09-24 | 2024-02-06 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种改善羟乙磺酸哌柏西利流动性的工艺方法及组合物 |
| CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| WO2022091001A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Process for preparation of palbociclib |
| WO2022123419A1 (en) | 2020-12-08 | 2022-06-16 | Pfizer Inc. | Treatment of luminal subtypes of hr-positive, her2-negative early breast cancer with palbociclib |
| WO2022162122A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Biotx.Ai Gmbh | Genetically verified netosis inhibitor for use in the treatment of a sars-cov2 infection |
| EP4302832A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing glucono delta lactone |
| EP4302755A1 (en) | 2022-07-07 | 2024-01-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Palbociclib formulation containing an amino acid |
| WO2024133726A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising palbociclib |
| WO2024132652A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising palbociclib |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2523999T3 (es) * | 2010-06-09 | 2014-12-03 | Abbvie Bahamas Ltd. | Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas |
| US20150140036A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. | Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| AU4718997A (en) | 1996-11-27 | 1998-06-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| AP1767A (en) * | 2002-01-22 | 2007-08-13 | Warner Lambert Co | 2-(pyridin-2-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| MXPA06000484A (es) * | 2003-07-11 | 2006-04-05 | Warner Lambert Co | Sal de isetionato de un inhibidor selectivo de la quinasa 4 dependiente de ciclina. |
| GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
| GB0517204D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2442574C2 (ru) * | 2005-08-22 | 2012-02-20 | Новартис Аг | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ pН-ЗАВИСИМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, МОДИФИКАТОР pН И ЗАМЕДЛЯЮЩИЙ АГЕНТ |
| WO2007090091A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CN101511829A (zh) | 2006-09-08 | 2009-08-19 | 辉瑞产品公司 | 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的合成 |
| EP2074122B9 (en) | 2006-09-15 | 2013-09-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrido (2, 3-d) pyrimidin0ne compounds and their use as pi3 inhibitors |
| EP2482803B1 (en) * | 2009-09-30 | 2021-12-22 | Merck Sharp & Dohme (UK) Limited | Formulations for c-met kinase inhibitors |
| AU2012340759C1 (en) | 2011-11-23 | 2019-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pharmaceutical formulations |
| CA2860098A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Immediate release multi unit pellet system |
| SI2958916T1 (sl) | 2013-02-21 | 2018-11-30 | Pfizer Inc. | Trdne oblike selektivnih zaviralcev CDK4/6 |
| CN105828822B (zh) * | 2013-08-14 | 2019-10-18 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| WO2016156070A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Sandoz Ag | Modified particles of palbociclib |
| CN105816437B (zh) | 2016-03-29 | 2018-08-03 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 一种帕布昔利布的药物制剂及其制备方法 |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
-
2016
- 2016-05-24 KR KR1020187000159A patent/KR102068423B1/ko active IP Right Review Request
- 2016-05-24 BR BR112017025398-4A patent/BR112017025398A2/pt active Search and Examination
- 2016-05-24 US US15/578,410 patent/US11065250B2/en active Active
- 2016-05-24 ES ES16726192T patent/ES2764459T3/es active Active
- 2016-05-24 RS RS20191623A patent/RS59672B1/sr unknown
- 2016-05-24 EP EP16726192.4A patent/EP3302565B1/en active Active
- 2016-05-24 SI SI201630546T patent/SI3302565T1/sl unknown
- 2016-05-24 AU AU2016272881A patent/AU2016272881C1/en active Active
- 2016-05-24 PL PL16726192T patent/PL3302565T3/pl unknown
- 2016-05-24 WO PCT/IB2016/053040 patent/WO2016193860A1/en active Application Filing
- 2016-05-24 LT LTEP16726192.4T patent/LT3302565T/lt unknown
- 2016-05-24 HU HUE16726192A patent/HUE047477T2/hu unknown
- 2016-05-24 DK DK16726192.4T patent/DK3302565T3/da active
- 2016-05-24 EP EP19206647.0A patent/EP3636283A1/en not_active Withdrawn
- 2016-05-24 CR CR20170540A patent/CR20170540A/es unknown
- 2016-05-24 PE PE2017002507A patent/PE20180395A1/es unknown
- 2016-05-24 MX MX2017015579A patent/MX2017015579A/es active IP Right Grant
- 2016-05-24 CN CN201680031807.9A patent/CN107666914A/zh active Pending
- 2016-05-24 KR KR1020207000814A patent/KR102369405B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-24 PT PT167261924T patent/PT3302565T/pt unknown
- 2016-05-24 CN CN202110924321.0A patent/CN113616606A/zh active Pending
- 2016-05-24 RU RU2017140998A patent/RU2686840C1/ru active
- 2016-06-01 TW TW107123537A patent/TWI763881B/zh active
- 2016-06-01 TW TW105117213A patent/TWI635863B/zh active
- 2016-06-01 CA CA2931892A patent/CA2931892A1/en active Pending
- 2016-06-02 JP JP2016110598A patent/JP2017002034A/ja not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-11-13 IL IL255632A patent/IL255632A/en unknown
- 2017-11-16 ZA ZA2017/07780A patent/ZA201707780B/en unknown
- 2017-11-30 CO CONC2017/0012362A patent/CO2017012362A2/es unknown
- 2017-12-01 MX MX2020003825A patent/MX2020003825A/es unknown
- 2017-12-01 DO DO2017000280A patent/DOP2017000280A/es unknown
- 2017-12-04 SA SA517390473A patent/SA517390473B1/ar unknown
- 2017-12-04 CL CL2017003089A patent/CL2017003089A1/es unknown
-
2018
- 2018-08-02 HK HK18109938.6A patent/HK1250570A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-01 AU AU2019204689A patent/AU2019204689B2/en active Active
- 2019-11-14 HR HRP20192065TT patent/HRP20192065T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-03 CY CY20201100002T patent/CY1122454T1/el unknown
-
2021
- 2021-06-17 US US17/349,916 patent/US20210315900A1/en not_active Abandoned
- 2021-07-15 JP JP2021117213A patent/JP2021167343A/ja not_active Withdrawn
- 2021-10-20 IL IL287437A patent/IL287437A/en unknown
-
2023
- 2023-06-23 JP JP2023103491A patent/JP2023112149A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2523999T3 (es) * | 2010-06-09 | 2014-12-03 | Abbvie Bahamas Ltd. | Dispersiones sólidas que contienen inhibidores de cinasas |
| US20150140036A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. | Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств. Электронный учебник / Национальный фармацевтический университет, кафедра заводской технологии лекарств, Харьков, 2010. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686840C1 (ru) | Твёрдые лекарственные формы палбоциклиба | |
| JP6404217B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| KR101641517B1 (ko) | Ｂｉｂｗ 2992를 포함하는 약제학적 고체 제형 | |
| RU2335280C2 (ru) | Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением | |
| JP6060081B2 (ja) | Ｄｇａｔ１インヒビターを含有する医薬組成物 | |
| JP2011168596A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| CN103251594B (zh) | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 | |
| JPH06316517A (ja) | 放出制御製剤 | |
| RU2734970C1 (ru) | Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки | |
| Bhaskar et al. | A review on formulation approaches in immediate release tablet | |
| RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений | |
| Helin-Tanninen et al. | Oral solids | |
| MX2013005687A (es) | Formas de dosificación sólida de oleil fosfocolina. | |
| CN116887817A (zh) | 一种固体药物组合物 |