KR20200078566A

KR20200078566A - 키나제를 조정하는 화합물의 제제

Info

Publication number: KR20200078566A
Application number: KR1020207014684A
Authority: KR
Inventors: 하미드 레자에이; 마리카 네스피; 프라바 엔. 이브라힘; 개리 코나드 바이저
Original assignee: 플렉시콘 인코퍼레이티드
Priority date: 2017-10-27
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-07-01
Also published as: EP3700574A1; US20190125747A1; CA3080197A1; TWI803530B; TW201922253A; CN112165958A; IL273947A; AU2018354423A1; BR112020007972A2; US11103505B2; US20220184079A1; WO2019084462A1; JP7175309B2; CA3080197C; JP2021501142A

Abstract

실질적으로 비정질인 하기 화학식을 갖는 화합물 I의 고체 분산물, 상기 고체 분산물 제조 방법 및 상기 고체 분산물 이용 방법이 제공된다:

화합물 I

Description

키나제를 조정하는 화합물의 제제

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2017년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/578,334의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

질병을 치료하는데 유용한 생물학적 활성 화합물의 신규 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법이 개시된다.

(R)-N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드는 BRAF의 돌연변이된 형태의 강력한 억제제이며 전이성 흑색종, 갑상선암 및 대장암과 같은 BRAF 매개 질병의 치료에 유용할 수 있다. 이 화합물 및 그의 합성은 WO 2012/109075 및 WO 2016/191303에 기재되어 있다. 이 생물학적 활성 분자 및 다른 관련 생물학적 활성 분자의 효능 있는 안전한 제제를 개발하는 데 관심이 남아있다.

요약

본 개시물은 실질적으로 비정질인 하기 화학식을 갖는 화합물 I을 포함하는 고체 분산물에 관한 것이다:

화합물 I

또 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함한다.

본 개시물의 고체 분산물의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I은 고체 상태로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HMPCAS)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된다.

본 개시물은 또한 본 개시물의 고체 분산물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 개시물은 또한 본 개시물의 방법에 의해 제조된 고체 분산물에 관한 것이다.

본 개시물은 또한 치료적 유효량의 본 개시물의 고체 분산물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 돌연변이 BRAF(BRAF V600E 포함)에 의해 매개되는 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시물은 또한 하나 이상의 CYP 억제제(CYP3A4 억제제 포함)와 조합하여본 개시물의 임의의 고체 분산물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 돌연변이 BRAF(BRAF V600E 포함)에 의해 매개되는 질병 또는 병태의 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

부가적인 양태 및 실시양태는 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명확해질 것이다.

도 1은 핫멜트(hot melt) 압출에 의해 비정질 화합물 I의 고체 분산물을 제조하기 위한 공정 흐름도.
도 2는 분무 건조 분산에 의해 비정질 화합물 I의 고체 분산물을 제조하기 위한 공정 흐름도.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 명확하게 다르게 지시되지 않는 한 하기 정의가 적용된다.

명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 제공된 구조 내에서의 또는 그 구조와 관련된 변수의 정의 내에서의 본원에 기재된 화학식 내의 지정된 모든 원자는 그의 임의의 동위원소를 포함한다는 것을 의도한다. 임의의 주어진 원자에 대해, 동위원소들이 본질적으로 이들의 천연 발생율(natural occurrence)에 따른 비로 존재할 수 있거나, 또는 하나 이상의 특정 원자가 관련 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 합성 방법을 사용하여 하나 이상의 동위원소에 관하여 증강될 수 있다는 것을 이해한다. 따라서, 수소는 예를 들어 ¹H, ²H, ³H를 포함하며; 탄소는 예를 들어 ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C를 포함하며; 산소는 예를 들어 ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O를 포함하며; 질소는 예를 들어 ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N을 포함하며; 황은 예를 들어 ³²S, ³³S,³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ³⁷S, ³⁸S를 포함하며; 플루오로는 예를 들어 ¹⁷F, ¹⁸F, ¹⁹F를 포함하며; 클로로는 예를 들어 ³⁵Cl, ³⁶Cl, ³⁷Cl, ³⁸Cl, ³⁹Cl 등을 포함한다.

"BRAF"는 BRAF라고 불리는 단백질 키나제를 암호화하는 인간 유전자이다. BRAF 돌연변이 관련 질병은 BRAF V600 돌연변이 및 비(non)-V600 돌연변이일 수 있다. BRAF V600 돌연변이는 BRAF에서 600번 위치(발린)에서 아미노산 치환을 초래한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "요법", "요법들" 및 유사한 용어는 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상, 즉, 적응증을 예방하거나, 완화하거나, 또는 개선하고/거나 치료받는 대상체의 생존을 연장시키기에 효과적인 양으로 물질, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 하나 이상의 화합물(들)을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "캡슐 제제"는 본 개시물에서의 임의의 고체 분산물의 캡슐을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정제 제제"는 본 개시물에서의 임의의 고체 분산물의 정제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 비제한적으로 임의의 포유류, 예컨대 인간, 다른 영장류, 스포츠 동물, 상업적 관심의 동물, 예컨대 소, 가축, 예컨대 말, 또는 애완 동물, 예컨대 개 및 고양이를 포함하여, 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료되는 살아있는 유기체를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 정량적 측정의 맥락에서 사용되는 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 의미한다. 예를 들어, "약 2:8"은 1.8~2.2:7.2~8.8을 의미할 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비정질"은 물질이 분자 수준에서 장범위 질서가 결여되고, 온도에 의존해서 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 이러한 물질은 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내는 한편, 보다 공식적으로는 액체로 기술된다. 가열시, 고체 특성에서 액체 특성으로의 변화가 발생하는데, 이는 상태의 변화, 전형적으로 2차(유리 전이)를 특징으로 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 비정질"은 조성물에 존재하는 화합물의 60% 초과; 또는 65% 초과; 또는 70% 초과; 또는 75% 초과; 또는 80% 초과; 또는 85% 초과; 또는 90% 초과; 또는 95% 초과; 또는 99% 초과가 비정질 형태임을 의미한다는 것을 의도한다. "실질적으로 비정질"은 또한 약 20% 이하의 결정도, 또는 약 10% 이하의 결정도; 또는 약 5% 이하의 결정도; 또는 약 2% 이하의 결정도; 또는 약 1% 이하의 결정도를 갖는 물질을 지칭할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "고체 분산물"은 적어도 두 성분을 갖는 임의의 고체 조성물을 의미한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 고체 분산물은 바람직하게는 적어도 하나의 다른 성분, 예를 들어 중합체, 예컨대 HMPCAS 중에 분산된 활성 성분(예를 들어, 화합물 1)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 고체 분산물은 적어도 하나의 제약학적 또는 생물학적 활성 성분(예를 들어, 화합물 1)을 포함하는 제약학적 분산물이다. 일부 실시양태에서, 고체 분산물은 중합체와 분자적으로 분산된 화합물 I을 포함한다. 바람직하게는 고체 분산물은 1상 시스템으로서 존재한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서정연한 내부 구조를 가지며 정의된 피크를 갖는 독특한 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 충분히 가열될 때 이러한 물질은 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 (용융점)에 의해 특징화된다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "결합제"는 응집성 및 불연속적 부분을 유지하기 위해 담체의 활성 성분 및 불활성 성분을 함께 결합시키는 데 사용될 수 있는 임의의 제약학상 허용가능한 필름을 지칭한다. 결합제의 비제한적인 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 에틸 셀룰로오스 및 그의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "붕해제"는 고체 제제에 첨가시 투여 후 고체 제제의 파괴 또는 붕해를 촉진하고 활성 성분의 빠른 용해를 허용하도록 가능한 한 효율적으로 활성 성분의 방출을 허용하는 물질을 지칭한다. 붕해제의 비제한적인 예는 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 개질된 옥수수 전분 및 그의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "윤활제"는 정제화 또는 캡슐화 공정 동안 압착된 분말 덩어리가 장비에 들러붙는 것을 방지하기 위해 분말 블렌드에 첨가되는 부형제를 지칭한다. 그것은 다이로부터 정제의 배출을 돕고 분말 유동을 개선할 수 있다. 윤활제의 비제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 실리카, 미네랄 오일 및 그의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "활택제"는 정제 압축 동안 유동 특성을 개선하고 케이킹 방지 효과를 생성하기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 작용제를 지칭한다. 활택제의 비제한적인 예는 콜로이드성 이산화규소, 셀룰로오스, 산화마그네슘 및 그의 조합을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "% w/w"는 성분을 포함하는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 성분의 중량을 지칭한다. 예를 들어, 성분 A가 100 mg 조성물에서 50% w/w의 양으로 존재하는 경우, 성분 A는 50 mg의 양으로 존재한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 활성 작용제의 습윤을 개선할 수 있거나 또는 활성 작용제의 용해도를 개선할 수 있는 액체와 고체 사이의 표면장력을 낮추는 물질을 지칭한다. 계면활성제의 비제한적인 예는 폴록사머 407 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "가용화제"는 활성 작용제의 용해도를 증가시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 가용화제의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜 및 코포비돈을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "오스모겐"(osmogen)은 코어에 함유된 활성 성분이 방출될 수 있도록 코어 전체에 물을 분배할 목적으로 정제 코어 내로 물을 우선적으로 끌어당기는 수용성 성분을 지칭한다. 오스모겐의 비제한적인 예는 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분자적으로 분산된"은 화합물(예를 들어 화합물 I)과 중합체의 랜덤 분포를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 중합체 중에 최종 세분화 상태로 존재한다. 예를 들어, [MG Vachon et al., J Microencapsulation 14:281-301 (1997)] 및 [Vandelli et al., J Microencapsulation, 10:55-65 (1993)]를 참조한다. 일부 실시양태에서, 화합물(예를 들어, 화합물 I)은 화합물이 그의 비정질 형태로 고정화되도록 고체 상태로 중합체에 의해 형성된 매트릭스 내에 분산될 수 있다. 화합물이 중합체에 분자 적으로 분산되어 있는지의 여부는 다양한 방식으로, 예를 들어 단일 유리 전이 온도를 갖는 생성된 고체 분자 복합체에 의해 입증될 수 있다.

조정제이거나 또는 조정제일 수 있는 화합물의 사용, 시험 또는 스크리닝의 맥락에서, 용어 "접촉시키는"은 화합물(들)을 그 화합물과 다른 명시된 물질 사이에서 잠재적인 결합 상호작용 및/또는 화학 반응이 발생할 수 있도록 특정 분자, 복합체, 세포, 조직, 유기체 또는 다른 명시된 물질에 충분히 근접하게 하는 것을 의미한다.

용어 "제약학적으로 허용가능한"은 지시된 물질이 합리적으로 신중한 의료진이 치료되는 질병 또는 병태 및 각각의 투여 경로를 고려하여 상기 물질을 환자에게 투여하는 것을 피하게 할 특성을 갖지 않음을 가리킨다. 예를 들어, 이러한 물질은, 예를 들어 주사가능한 것인 경우, 본질적으로 멸균이어야 하는 것이 보편적으로 요구된다.

본 맥락에서, 용어 "치료적으로 효과적인" 또는 "유효량"은 이러한 물질 또는 물질의 양이 질병 또는 의학적 병태의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 완화하거나 또는 호전시키고/거나 치료받는 대상체의 생존을 연장시키기에 효과적임을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 화합물 I의 "치료적 유효량"은 돌연변이 BRAF 키나제, 예컨대 BRAF V600E를 억제하는 데 필요한 이러한 기간 동안의 이러한 투약 및/또는 투여를 지칭한다. 더욱이, 치료적 유효량은 전반적인 치료적으로-유익한 효과가 독성 또는 바람직하지 못한 부작용을 능가하는 양일 수 있다. 화합물 I의 치료적 유효량은 치료받는 대상체의 질병 상태, 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투약 계획은 전형적으로 각각의 특정 사례에서 개별 요건에 맞춰지고, 관련 분야의 기술 내에 있다. 특정 실시양태에서, 성인에 대한 화합물 I의 투여에 적절한 일일 용량은 약 50 mg 내지 약 3200 mg; 또는 약 75 mg 내지 약 2000 mg일 수 있지만, 지시될 때는 상한 및 하한을 초과할 수 있다. 화합물 I의 일일 용량은 단회투여로, 분할투여로서 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우, 그것은 피하 주사로서 주어질 수 있다.

본 맥락에서, 용어 "상승적으로 효과적인" 또는 "상승적 효과"는 치료적으로 효과적인 2종 이상의 화합물이 조합되어 사용될 때, 사용되는 각각의 화합물 그 자체의 효과를 기준으로 예상될 부가 효과보다 큰 개선된 치료 효과를 제공함을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조정하는" 또는 "조정하다"는 생물학적 활성, 특히 특정 생체분자, 예컨대 단백질 키나제와 연관된 생물학적 활성을 변경시키는 효과를 지칭한다. 예를 들어, 특정 생체분자의 효능제(agonist) 또는 길항제는 생체분자, 예컨대 효소의 활성을 증가시키거나(예를 들어 효능제, 활성화제) 또는 감소시킴으로써(예를 들어 길항제, 억제제) 생체분자, 예를 들어 효소의 활성을 조정한다. 이러한 활성은 전형적으로 예를 들어 효소에 관한 억제제 또는 활성화제 각각에 대해 화합물의 억제 농도(IC₅₀) 또는 여기 농도(EC₅₀)로 지시된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "혼합하다" 또는 "블렌딩하다"는 호환가능하고, 2종 이상의 물질을 조합하는 것을 의미한다.

본 개시물의 조성물은 BRAF에 의해 조정되는 질병 및 병태 및 BRAF의 돌연변이된 형태에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위해 대상체에게 경구 투여하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시물의 조성물은 개선된 생체이용률을 가진다.

고체 분산물

실시양태 1은 실질적으로 비정질인 하기 화학식을 갖는 화합물 I을 포함하는 고체 분산물에 관한 것이다:

화합물 I

화합물 I은 미국 특허 공개 번호 2014/0128373에 기재되어 있다. 화합물 I은 BRAF V600E를 포함하여 매우 강력한 돌연변이 BRAF 키나제 억제제(본원에서 돌연변이 BRAF로도 지칭됨)이고, 또한 특히 강한 패러독스 브레이커(paradox breaker)이다. 화합물 I은 1 세대 BRAF V600E 돌연변이 억제제를 대표하는 MAPK 경로를 활성화시키지 않는다. 따라서, 화합물 I은 이와 관련하여 매우 유리하며, 화합물 I은 미국 특허 공개 번호 2016/0339025 A1에 기재된 바와 같이 다양한 적응증에 잠재적으로 유용한 것으로 시험되고 입증되었다.

실시양태 2는 화합물 I이 고체 상태로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HMPCAS)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 실시양태 1에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 3은 HMPCAS가 HMPCAS-LF, HMPCAS-MF, HMPCAS-HF, HMPCAS-LG, HMPCAS-MG 또는 HMPCAS-HG인 실시양태 2에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 4는 HMPCAS가 HMPCAS-HG인 실시양태 3에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 5는 고체 분산물 내의 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:4의 범위인 실시양태 2 내지 4 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 6은 고체 분산물 내의 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:2.5 내지 약 1:3.5의 범위인 실시양태 2 내지 5 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 7은 고체 분산물 내의 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:2.6 내지 약 1:2.9의 범위인 실시양태 2 내지 6 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 8은 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 실시양태 2 내지 7 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 9는 하나 이상의 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트(SLS)인 실시양태 8에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 10은 화합물 I이 약 15% w/w 내지 약 35% w/w의 범위이고; HMPCAS가 약 50% w/w 내지 약 85% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위인 실시양태 8 또는 9에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 11은 화합물 I이 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 범위이고; HMPCAS가 약 60% w/w 내지 약 80% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 3% w/w 내지 약 7% w/w의 범위인 실시양태 8 내지 10 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 12는 화합물 I이 약 22% w/w 내지 약 28% w/w의 범위이고; HMPCAS가 약 65% w/w 내지 약 75% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 범위인 실시양태 8 내지 11 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 13은 화합물 I이 약 25% w/w이고; HMPCAS가 약 70% w/w이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 5% w/w인 실시양태 8 내지 12 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 14는 하나 이상의 활택제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 충전제/결합제; 및 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 실시양태 8 내지 13 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 15는 하나 이상의 활택제가 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 3% w/w 내지 약 9% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.25% w/w 내지 약 1.25% w/w의 범위이고; 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 45.75% w/w 내지 약 76.25% w/w의 범위인 실시양태 14에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 16은 하나 이상의 활택제가 약 1.0% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.5% w/w 내지 약 1.0% w/w의 범위이고; 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 53% w/w 내지 약 69.5% w/w의 범위인 실시양태 14에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 17은 하나 이상의 활택제가 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 5% w/w 내지 약 7% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 29% w/w 내지 약 33% w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.7% w/w 내지 약 0.8% w/w의 범위이고; 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 56.7% w/w 내지 약 63.8% w/w의 범위인 실시양태 14에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 18은 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 미분된 이산화규소, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 말토덱스트린, 말토스, 덱스트린, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 및 삼염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 14 내지 17 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 19는 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소이고; 하나 이상의 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스이고, 하나 이상의 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트인 실시양태 14 내지 18 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 20은 만니톨 대 미세결정질 셀룰로오스의 중량비가 약 2:3 내지 약 3:2의 범위인 실시양태 19에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 21은 만니톨 대 미세결정질 셀룰로오스의 중량비가 약 1.1:1.0 내지 약 1.0:1.1의 범위인 실시양태 19에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 22는 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-101, Avicel PH-102, Avicel PH-105, Avicel PH-112 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 실시양태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 23은 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 조합인 실시양태 19 내지 22 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 24는 과립내 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-105이고, 과립외 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-101인 실시양태 19 내지 23 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 25는 Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 비가 약 1:1 내지 약 1:3인 실시양태 24에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 26은 Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 비가 약 1:1.8 내지 약 1:2.2인 실시양태 25에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 27은 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함하는 실시양태 1에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 28은 하나 이상의 가용화제가 소듐 타우로콜레이트, Labrasol, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈, Transcutol P, 프로필렌 글리콜, Gelucire 44/14, HCO-60, 에탄올, Cremophor EL, Tween 80, 2 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 디메틸술폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 실시양태 27에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 29는 하나 이상의 가용화제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 코포비돈인 실시양태 28에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 30은 하나 이상의 활택제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 충전제/결합제; 하나 이상의 윤활제; 하나 이상의 하나 이상의 계면활성제; 및 하나 이상의 오스모겐을 추가로 포함하는 실시양태 27 내지 29 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 31은 화합물 I이 약 5% w/w 내지 약 12% w/w의 범위이고; 하나 이상의 가용화제가 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 범위이고; 하나 이상의 활택제가 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 8 % w/w 내지 약 22% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 12% w/w 내지 약 24% w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.25% w/w 내지 약 3.0% w/w의 범위이고; 하나 이상의 오스모겐이 약 2% w/w 내지 약 6% w/w의 범위인 실시양태 30의 조성물에 관한 것이다.

실시양태 32는 화합물 I이 약 7% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이고; 하나 이상의 가용화제가 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 범위이고; 하나 이상의 활택제가 약 0.75% w/w 내지 약 1.5% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 12% w/w 내지 약 18% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 16% w/w 내지 약 20% w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.50% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이고; 하나 이상의 오스모겐이 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 범위인 실시양태 30의 조성물에 관한 것이다.

실시양태 33은 화합물 I이 약 7.5% w/w 내지 약 8.5% w/w의 범위이고; 하나 이상의 가용화제가 약 48% w/w 내지 약 52% w/w의 범위이고; 하나 이상의 활택제가 약 0.9% w/w 내지 약 1.1% w/w의 범위이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 약 14% w/w 내지 약 16% w/w의 범위이고; 하나 이상의 계면활성제가 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 범위이고; 하나 이상의 붕해제가 약 17% w/w 내지 약 19 % w/w의 범위이고; 하나 이상의 윤활제가 약 0.75% w/w 내지 약 1.25% w/w의 범위이고; 하나 이상의 오스모겐이 약 3.5% w/w 내지 약 4.55% w/w의 범위인 실시양태 30의 조성물에 관한 것이다.

실시양태 34는 하나 이상의 계면활성제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 코포비돈이고; 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 미분된 이산화규소, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 말토덱스트린, 말토스, 덱스트린, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 및 삼염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 하나 이상의 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트이고; 오스모겐이 염화나트륨인 실시양태 30 내지 33 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 35는 하나 이상의 계면활성제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 코포비돈이고; 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소이고; 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈이고; 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨이고; 윤활제가 스테아르산마그네슘이고; 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트이고; 오스모겐이 염화나트륨인 실시양태 34의 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 36은 조성물이 경구 투여에 적합한 정제 형태인 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 36(a)는 정제가 50 내지 500 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 36(b)는 정제가 75 - 300 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 36(c)는 정제가 75 - 200 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 36(d)는 정제가 75 - 150 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 36(e)는 정제가 75 - 150 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 36(f)는 정제가 75 - 150 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 실시양태 32에 관한 것이다.

실시양태 37은 정제가 물 또는 물 함유 용매에 현탁되는 것인 실시양태 32에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 37(a)는 고체 분산물이 경구 투여에 적합한 샤세 형태인 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 고체 분산물에 관한 것이다.

실시양태 37(b)는 정제가 150 mg의 화합물 I을 함유하는 것인 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 고체 분산물을 포함하는 정제에 관한 것이다.

실시양태 37(c)는 고체 분산물이 분무 건조 분산물인 실시양태 37(b)에 관한 것이다.

실시양태 37(d)는 정제가 풍미제를 임의로 함유하는 수용액에 현탁된 것인 실시양태 37(b) 또는 37(c)에 관한 것이다.

실시양태 37(e)는 정제가 풍미제를 임의로 함유하는 물에 현탁된 것인 실시양태 37(d)에 관한 것이다. 이 실시양태에서의 풍미제의 비제한적인 예는 크리스탈 라이트(crystal light)를 포함한다.

본 개시물의 고체 분산물에 사용될 수 있는 활택제의 비제한적인 예는 콜로이드성 이산화규소, 미분된 이산화규소, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스카르멜로스 나트륨 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 윤활제로서 콜로이드성 이산화규소를 함유한다. 모든 상기 언급된 윤활제는 상업적으로 입수가능하다.

본 개시물의 고체 분산물에 사용될 수 있는 충전제/결합제의 비제한적인 예는 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 말토덱스트린, 말토스, 덱스트린, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 및 삼염기성 인산칼슘 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨 둘 모두를 충전제/결합제로서 함유한다. 모든 상기 언급된 부형제는 상업적으로 입수가능하다.

본 개시물의 고체 분산물에 사용될 수 있는 붕해제의 비제한적인 예는 중탄산나트륨, 전분글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 붕해제로서 중탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈을 함유한다. 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨을 함유한다. 모든 상기 언급된 붕해제는 상업적으로 입수가능하다.

본 개시물의 고체 분산물에 사용될 수 있는 윤활제의 비제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등 또는 그의 혼합물을 포함한다. 한 양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘 또는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 윤활제로서 소듐 스테아릴 푸마레이트를 함유한다. 모든 상기 언급된 윤활제는 상업적으로 입수가능하다.

본 개시물의 고체 분산물에 사용될 수 있는 비제한적인 예 또는 가용화제는 소듐 타우로콜레이트, 라브라솔, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈, Transcutol P, 프로필렌 글리콜, Gelucire 44/14, HCO-60, 에탄올, Cremophor EL, Tween 80, 2 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 디메틸 술폭사이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 가용화제로서 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈을 함유한다. 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물은 가용화제로서 폴록사머-407, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 코포비돈을 함유한다. 상기 언급된 모든 가용화제는 상업적으로 입수가능하다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시물의 고체 분산물에 사용된 가용화제는 폴록사머를 포함한다. 폴록사머는 상이한 등급으로 입수가능하다. 입수 가능한 등급의 예는 폴록사머(68, 88, 98, 108, 124, 188, 237, 338 및 407)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 폴록사머는 폴록사머 407이다. 상기 언급된 모든 폴록 사머는 상업적으로 입수가능하다.

본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 폴록사머의 중량비는 약 2:3 내지 약 3:2의 범위이다. 본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 폴록사머의 중량비는 약 3:4 내지 약 4:3의 범위이다. 본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 폴록사머의 중량비는 약 4:5 내지 약 5:4의 범위이다. 본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 폴록사머의 중량비는 약 9:10 내지 약 10:9의 범위이다. 본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I 대 폴록사머의 중량비는 약 1:1이다.

본 개시물의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 조성물에서 크로스포비돈은 Polyplasdone® Ultra, Polyplasdone® Ultra-10, Polyplasdone® XL, 또는 Polyplasdone® XL-10이다. 본 개시물의 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 조성물에서 크로스포비돈은 Polyplasdone® Ultra 또는 Polyplasdone® Ultra-10이다.

본 개시물의 다른 실시양태에서, 화합물 I의 고체 분산물은 비정질 제제 접근법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 개시물의 다른 실시양태는 본 개시물에 기재된 임의의 비정질 제제 접근법에 의해 제조된 고체 분산물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 핫멜트 압출(HME) 공정을 사용하여 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제를 제제화할 수 있다. 다른 실시양태에서, 분무 건조 분산 공정을 사용하여 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제를 제제화할 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제는 캡슐화되거나 또는 정제화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제는 캡슐화될 수 있다. 다른 실시양태에서, 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제는 정제화될 수 있다.

화합물 I의 고체 분산물을 제조하는 방법

핫멜트 압출에 의해 제조된 비정질 화합물 I의 고체 분산물

비정질 화합물 I의 고체 분산물은 핫멜트 압출, 밀링, 블렌딩 및 임의로 정제화를 포함하는 핫멜트 압출 공정을 사용하여 제제화될 수 있다(본원에서 제제, HME 고체 분산물 제제 또는 HME 제제로 지칭됨). 더 큰 배치(batch) 크기를 만들기 위해 블렌딩 및 정제화에 다수의 핫멜트 압출 및 밀링 배치를 조합할 수 있다.

고체 분산물을 제조하는 데 사용되는 물질의 양은 본 개시물에 기재된 임의의 실시양태에서의 중량 백분율 또는 중량비 범위 내에 있다.

핫멜트 압출 및 밀링

적합한 양의 화합물 I 및 하나 이상의 가용화제, 예컨대 비제한적인 예로서 코포비돈을 블렌더에 첨가하고 약 5 분 동안 블렌딩한다. 사용될 수 있는 블렌딩/혼합 장비의 비제한적인 예는 확산 혼합기(예를 들어 V-블렌더 또는 빈(bin)-블렌더) 또는 대류 혼합기(예를 들어 수직형 고강도 혼합기)를 포함한다. 다른 실시양태에서, V-블렌더가 블렌딩/믹싱에 사용된다. 이어서 내용물을 스크린 체질한 다음 다시 블렌더로 옮기고 약 10 분 동안 블렌딩한다.

적합한 양의 하나 이상의 가용화제(예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG400))를 적합한 용기에서 칭량한다. 추가의 약 20 g의 PEG 400이 압출기를 설정하는 데 사용되며, 이 추가의 약 20 g의 PEG 400은 고체 분산물의 일부가 아니다. 적절한 설정점을 사용하고 약 20 g의 PEG 400을 사용하여 유량을 조절하여 압출기를 설정한다.

블렌드를 공급 호퍼에 첨가하고 압출 공정을 개시한다. 압출 매개 변수를 필요에 따라 조절하고 모니터링한다. 생성된 펠릿화된 압출물을 수집하고 칭량하여 적합한 용기에 넣을 수 있다.

블렌딩

밀링된 압출물에 본 개시물에 기재된 양으로 하기 물질을 첨가한다. 먼저 다음 부형제를 칭량하고, 그것을 밀링된 압출물에 첨가하기 전에 스크리닝/밀링한다: 비제한적인 예로서 콜로이드성 이산화규소와 같은 하나 이상의 활택제; 비제한적인 예로서 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 중탄산나트륨과 같은 하나 이상의 붕해제; 비제한적인 예로서 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 하나 이상의 충전제/결합제; 비제한적인 예로서 폴록사머 407과 같은 하나 이상의 가용화제; 비제한적인 예로서 염화나트륨과 같은 하나 이상의 오스모겐; 및 비제한적인 예로서 소듐 라우릴 술페이트와 같은 하나 이상의 계면활성제. 밀링된 압출물 및 스크리닝된 부형제를 예를 들어 빈-블렌더와 같은 블렌더에 첨가하고 블렌딩한다.

블렌더에 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 첨가한 다음 블렌딩한다. 블렌더에 첨가하기 전에 윤활제를 칭량하고 스크리닝할 수 있다.

이어서, 블렌드를 정제화를 위한 회전식 정제 프레스 호퍼로 옮김으로써 블렌드를 정제화할 수 있다. 정제 프레스를 설정하여 목표 정제 중량, 경도 및 파쇄성을 달성할 수 있다. 정제화된 블렌드를 정제 중량 및 경도에 대해 모니터링할 수 있다.

분무 건조 분산에 의해 제조된 비정질 화합물 I의 고체 분산물

고체 분산물을 제조하는 데 사용되는 물질의 양은 본 개시물에 기재된 실시양태 중 임의의 실시양태에서의 중량 백분율 또는 중량비 내에 있다.

비제한적인 예로서 아세톤 및 물과 같은 분무 용액 용매; HMPCAS; 하나 이상의 계면활성제; 및 화합물 I을 칭량하고 적합한 용기에 넣는다. 혼합하면서 단계 1의 분무 용액에 계면활성제를 천천히 첨가하고, 이어서 화합물 I을 첨가하여 혼합을 계속한다. 혼합 동안, HMPCAS를 천천히 첨가하고 혼합을 계속한다. 생성된 용액을 MS-150과 같은 표준 제약 등급 분무 건조기를 사용하여 분무 건조한다. 분무 건조가 완료된 후, 잔류 아세톤이 ICH 지침 5000 ppm 미만이 될 때까지 분무 건조 분산물(SDD)을 오븐에서 건조시킨다. 그 다음, 건조된 SDD를 습기로부터 보호하기 위해 제습제와 함께 적절한 용기로 옮긴다. 이 SDD가 개시물 내에서 개에서 입증된 바와 같이 약리학적 활성을 갖는다고 시험되었다. 이 SDD는 아래에 기재하는 바와 같이 건조 과립화 및 블렌딩에 의해 추가로 제제화될 수 있다.

과립내 및 과립외 부형제와 분무 건조 분산물의 건조 과립화 및 블렌딩

건조된 SDD 및 과립내 부형제를 적절한 용기에 분배할 수 있다. 사용된 과립내 부형제는 하나 이상의 윤활제(예컨대, 비제한적인 예로서 소듐 스테아릴 푸마레이트); 하나 이상의 활택제(예컨대, 비제한적인 예로서 콜로이드성 이산화규소); 하나 이상의 붕해제(예컨대 비제한적인 예로서 크로스카르멜로스 나트륨); 및 하나 이상의 충전제/결합제(예컨대 비제한적인 예로서 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스)이다. SDD 및 과립내 부형제를 적절한 크기의 블렌더에 첨가하고 블렌딩한다. 블렌드를 체(예컨대 코밀)를 통해 통과시켜 블렌드 균일성을 개선하고 큰 입자를 제거한다. 이 블렌드를 추가로 블렌딩한 다음 적절한 용기로 배출시킨다.

그 후, 블렌드를 건조 과립화하여 TFC-220 롤러 압착기 등과 같은 적절한 롤러 압착기를 사용하고 선택된 공정 매개변수(롤 유형, RPM 및 롤 압착력)를 사용하여 리본을 생성한다. 생성된 리본을 밀링하여(예를 들어, 코밀을 사용하여 수행될 수 있음) 자유 유동 과립을 생성한다.

이어서, 적절한 양의 과립외 부형제를 첨가한다. 과립외 부형제는 하나 이상의 윤활제(예컨대 비제한적인 예로서 소듐 스테아릴 푸마레이트); 하나 이상의 활택제(예컨대 비제한적인 예로서 콜로이드성 이산화규소 및 크로스카르멜로스 나트륨)를 포함하고; 과립화하고 블렌딩하여 정제 압축을 위한 블렌드를 얻는다.

과립화된 SDD는 아래에 기재되는 바와 같이 정제화 및 포장될 수 있다.

정제화

과립화된 SDD를 회전식 정제 프레스로 정제화할 수 있다. 회전식 정제 프레스를 목표 정제 중량, 경도 및 파쇄성을 제공하도록 설정한다. 중량 및 경도는 초기 개시에서 및 약 15 분 간격으로 모니터링할 수 있다. 정제에 대해 금속 점검 및 중량 분류를 수행할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시물의 조성물을 제조하는 방법은 화합물 I, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 가용화제를 혼합하는 것을 포함한다. 본 개시물의 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있는 혼합 장비의 비제한적인 예는 확산 혼합기(예를 들어 V-블렌더 또는 빈-블렌더) 또는 대류 혼합기(예를 들어 수직형 고강도 혼합기)를 포함한다. 본 개시물의 또 다른 실시양태는 이 방법에 의해 제조된 조성물에 관한 것이다.

다른 실시양태에서, 본 개시물의 조성물은 화합물 I 및 담체의 고체 분산물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "담체"는 리포좀 및 나노입자(예컨대 천연적으로 구비되는 나노담체, 예를 들어 엑소좀) 등을 포함하는 것을 의도한다. 엑소좀은 고도로 효과적인 약물 담체일 수 있고, 문헌[J Control Release, 2015 December 10; 219: 396-405]에 기재된 기술을 포함하여 약물이 엑소좀 내로 로딩될 수 있는 다양한 방식이 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.

치료 방법

일부 실시양태에서, 본 개시물은 치료적 유효량의 임의의 본원에 기재된 화합물 I의 고체 분산물을 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 개시물은 본 개시물의 화합물 I의 고체 분산물을 투여하는 것을 포함하는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태는 BRAF V600 돌연변이 관련 질병 또는 병태이다. BRAF V600 돌연변이의 비제한적인 예는 V600E, V600K, V600A, V600G, V600M 및 V600R을 포함한다. 다른 실시양태에서, BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태는 BRAF V600E 돌연변이 관련 질병 또는 병태이다.

BRAF V600E 돌연변이는 모든 흑색종의 약 절반에서 발생하고(Rajagopalan 2002), 많은 다른 암 뿐만 아니라 다른 유형의 질병 또는 병태에서도 발생한다. 하기 BRAF V600E 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 본원에 기재된 화합물 I의 방법 및 용도에 대해 고려된다.

BRAF V600 돌연변이 관련 질병 또는 병태의 비제한적인 예는 흑색종(전이성 흑색종, 흑색종 3A기, 흑색종 3B기, 흑색종 3C기 및 피부 색소 흑색종 포함), 대장암(대장 선암종 포함)(Cohen 2003), 유두 갑상선암(Fukushima 2003; Kimura 2003; Xu 2003), 미분화 갑상선암(Xu 2003), 장액성 난소암(Nikiforova 2003), 비소세포(non-small-cell) 폐암(Singer 2003), 위암(Brose 2002), 담관암(Lee 2003), 바렛 식도암(Tannapfel 2003) 및 두경부암(Sommerer 2004; Weber 2003)을 포함한다. BRAF V600 돌연변이 관련 암의 다른 비제한적인 예는 간세포 암종(Colombino 2012), 랑게르한스 세포 조직구증(Badalian-Very 2010), 위장관 간질 세포 종양(Agaram 2008), 다발성 골수종(Chapman 2011), 소아 성상세포종(대부분 BRAF 복제를 함유함)(Jones 2008; Pfister 2008; Sievert 2009), 다형성 황색성상세포종(Dias-Santagata 2011; Schindler 2011), 만성 골수성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 양표현형 B 골수단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 및 털세포 백혈병(Tiacci 2011)을 포함한다. BRAF V600 돌연변이 관련 암의 다른 비제한적인 예는 말초 신경초 종양, 예컨대 양성 및 악성 말초 신경초 종양을 포함한다(Serrano 2013). BRAF V600 돌연변이는 또한 모반에서도 매우 빈번하며(Pollock 2003), 모반은 일반적으로 멜라닌 세포에서 유래하고 정지되고 따라서 양성인 이형성 병변이다. BRAF V600 돌연변이는 또한 에르하임-체스터병에서도 발생한다.

다른 BRAF 600V 관련 병태 또는 질병은 염증성 및 자가면역 질병(예컨대 류마티스 관절염)(Mol Immunol. 2013 Oct; 55 (3-4):247-52), 건활막 거대 세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 건초의 거대 세포 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 자궁경부암(Gynecol Oncol. 2007 June;105(3):662-6.), 자궁내막암(Fam Cancer. 2014 Mar;13(1):1-12), 생식 세포 종양(J Clin Oncol. 2009 May 1;27(13):2129-36), 전립선암(Genes Chromosomes Cancer. 2012 Nov;51(11):1014-23), 방광암(Mol Cancer Res. 2015 Mar 12. pii: molcanres.0689.2014), 근주위세포종(J Natl Cancer Inst. 2014 Jul 25;106(8)), 후신성 선종(Am J Surg Pathol. 2015 Apr;39(4):549-57), 췌장 신생물(J Pathol. 2014 Mar;232(4):428-35), 신경내분비 종양(Am J Clin Pathol. 2005 Feb;123(2):256-60), 내분비 종양(Endocr Relat Cancer. 2004 Dec; 11(4):855-60), 부신 종양(Endocr Relat Cancer. 2009 Jun;16(2):565-72), 부신 수질 종양, 이하선의 낭성 선암종(Springerplus. 2013 Dec 18;2:679.doi:10.1186/2193-1801-2-679), 다형성교모세포종(World J Surg Oncol. 2015 Mar 11;13:100), 담관 선종을 포함한 담관암(Hepatology. 2015 Jan;61(1): 403-5), 담관암종, B 세포 만성 림프증식성 장애(Blood. 2012 Jan 5;119(1):188-91), 수지상 세포 육종(Ann Diagn Pathol. 2015 Jun;19(3):113-6), 조직구 육종 및 림프종(예: 리히터 증후군, 비호지킨 림프종)(Cell. 2015 Apr 9;161(2):319-32)을 포함한다.

본 개시물의 실시양태 38은 치료적 유효량의 본원에 기재된 임의의 하위 실시양태를 포함하는 임의의 실시양태 1 내지 37에 따른 고체 분산물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 흑색종, 대장암, 유두 갑상선암, 유두 두개인두종, 미분화 갑상선암, 난소암, 비소세포 폐암, 위암, 담관암종, 바렛 식도암, 두경부암, 간세포 암종, 유방암, 랑게르한스 세포 조직구증, 위장관 간질 세포 종양(GIST), 다발성 골수종, 소아 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 양표현형 B 골수단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 모반, 에르하임-체스터병, 악성 말초 신경초 종양, 염증성 및 자가면역 질병, 건활막 거대 세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 건초의 거대 세포 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 생식 세포 종양, 전립선암, 방광암, 근주위세포종, 후신성 선종, 췌장 신생물, 신경내분비 종양, 내분비 종양, 부신 종양, 부신 수질 종양, 이하선의 낭성 선암종, 다형성 교모세포종, 담관 선종을 포함한 담관암, B-세포 만성 림프증식성 장애, 수지상 세포 육종, 조직구 육종 또는 림프종인 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(a)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 에르 하임-체스터병인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(b)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 흑색종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(c)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 전이성 흑색종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(d)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 대장암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(e)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 유두 갑상선암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(f)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 유두 두개인두종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(g)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 난소 암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(h)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 미분화 갑상선암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(i)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 비소 세포 폐암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(j)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 위암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(k)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 랑게르한스 세포 조직구증인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(l)은 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 소아 성상세포종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(m)은 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 교모세포종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(n)은 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 다발성 골수종인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(o)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 전립선암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(p)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 방광암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(q)는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 GIST, 위암 또는 바렛 식도암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 38(r)은 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 두경부암인 실시양태 38에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 39는 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 간세포 암종, 랑게르한스 세포 조직구증, 에르하임-체스터병, 위장관 간질 세포 종양, 털세포 백혈병, 털세포 백혈병, 흑색종, 대장암, 유두 갑상선암, 미분화 갑상선암, 난소암, 비소세포 폐암, 대장암, 다형성 교모세포종, 전립선암, 위암, 담관암종 또는 바렛 식도암인 실시양태 38에 따른 방법에 관한 것이다.

조합 요법

일부 실시양태에서, 본 개시물은 질병 또는 병태에 대한 하나 이상의 다른 요법과 조합하여 유효량의 본 개시물의 화합물 I의 고체 분산물을 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 필요로 하는 동물 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질병 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

A. 또 다른 작용제와 조합한 화합물 I

또 다른 측면에서, 본 개시물은 유효량의 본 개시물의 화합물 I의 고체 분산물을 하나 이상의 적합한 화학요법제와 함께 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 화학요법제는 아도젤레신, 알트레타민, 벤다무스틴, 비젤레신, 부술판, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카바진, 에스트라무스틴, 에토글루시드, 포테무스틴, 헵술팜, 이포스파미드, 임프로술판, 이로풀벤, 로무스틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 미토브로니톨, 네다플라틴, 니무스틴, 옥살리플라틴, 피포술판, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드 및 우라무스틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬화제; 아클라루비신, 아므루비신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 이다루비신, 메노가릴, 미토마이신, 네오카르지노스타틴, 펜토스타틴, 피라루비신, 플리카마이신, 발루비신 및 조루비신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항생제; 아미노프테린, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 플록스우리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 히드록시우레아, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 테가푸르-우라실, 티오구아닌, 트리메토프림, 트리메트렉세이트 및 비다라빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항대사물질; 인돌레아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제를 포함하는 면역요법, 면역관문 억제제, 예컨대 PD-1 억제제(예컨대 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙) 또는 PD-L1 억제제(예컨대 BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A 또는 MSB0010718C), 알레투주맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 갈릭시맙, 젬투주맙, 파니투무맙, 페르투주맙, 리툭시맙, 브렌툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 90Y 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 트레멜리무맙 및 안티-CTLA-4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항체 요법; 아나스트로졸, 안드로겐, 부세렐린, 디에틸스틸베스트롤, 엑세메스탄, 플루타마이드, 풀베스트란트, 고세렐린, 이독시펜, 레트로졸, 로프롤리드, 마게스트롤, 랄록시펜, 타목시펜 및 토레미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호르몬 또는 호르몬 길항제; DJ-927, 도세탁셀, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀, DHA-파클리탁셀 및 테세탁셀을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탁산; 알리트레티노인, 벡사로텐, 펜레티나이드, 이소트레티노인 및 트레티노인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 레티노이드; 데메콜신, 호모하링토닌, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌 및 비노렐빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알칼로이드; AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-510, 2-메톡시에스트라디올, 레날리도미드 및 탈리도미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항혈관신생제; 암사크린, 벨로테칸, 에도테카린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 엑사테칸, 이리노테칸 (또한 활성 대사물질 SN-38 (7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)), 루칸톤, 미톡산트론, 픽산트론, 루비테칸, 테니포시드, 토포테칸 및 9-아미노캄프토테신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 토포이소머라제 억제제; 악시티닙(AG 013736), 다사티닙(BMS 354825), 에를로티닙, 게피티닙, 플라보피리돌, 이마티닙 메실레이트, 카보잔티닙, 라파티닙, 모테사닙 디포스페이트(AMG 706), 닐로티닙(AMN107), 셀리시클립, 소라페닙, 수니티닙 말레이트, AEE-788, BMS-599626, UCN-01(7-히드록시스타우로스포린), 베무라페닙, 다브라페닙, 셀루메티닙 및 바탈라닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 키나제 억제제; 보르테조밉, 젤다나마이신 및 라파마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표적화된 신호 전달 억제제; 이미퀴모드, 인터페론-γ 및 인터루킨-2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물학적 반응 개질제; 및 3-AP(3-아미노-2-카르복시알데히드 티오세미카르바존), 알트라센탄, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아스파라기나제, 브리오스타틴-1, 실렌지타이드, 엘레스클로몰, 에리부린 메실레이트(E7389), 익사베필론, 로니다민, 마소프로콜, 미토구아나존, 오블리메르센, 술린닥, 테스토락톤, 티아조푸린, mTOR 억제제(예를 들어 INK28, AZD8055, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 데포로리무스), PI3K 억제제(예를 들어 BEZ235, GDC-0941, XL147, XL765), Cdk4 억제제(예를 들어 PD-332991), Akt 억제제, Hsp90 억제제(예를 들어 젤다나마이신, 라디시콜, 타네스피마이신), 파네실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어 티피파르닙) 및 아로마타제 억제제(아나스트로졸 레트로졸 엑세메스탄)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 화학요법제로부터 선택된다. 본원에 기재된 방법 및 용도의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 분산물은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 카르보플라틴, 다카르바진, 게피티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, SN-38, 테모졸로마이드, 빈블라스틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 인터페론-α, 인터루킨 2 또는 에를로티닙으로부터 선택된 화학요법제와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 Mek 억제제이다. 전형적인 Mek 억제제는 트라메티닙, 코비메티닙, AS703026, AZD6244(셀루메티닙), AZD8330, BIX 02188, CI-1040 (PD184352), GSK1120212(JTP-74057), PD0325901, PD318088, PD98059, RDEA119(BAY 869766), TAK-733 및 U0126-EtOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법제는 티로신 키나제 억제제이다. 전형적인 티로신 키나제 억제제는 AEE788, AG-1478(티르포스틴 AG-1478), AG-490, 아파티닙(YN968D1), AV-412, AV-951(티보자닙), 악시티닙, AZD8931, BIBF1120(바르가테프), BIBW2992(아파티닙), BMS794833, BMS-599626, 브리바닙(BMS-540215), 브리바닙 알라니네이트(BMS-582664), 세디라닙(AZD2171), 크리소판산(크리소파놀), 크레노라닙(CP-868569), CUDC-101, CYC116, 도비티닙 디락트산(TKI258 디락트산), E7080, 에를로티닙 히드로클로라이드(타르세바, CP-358774, OSI-774, NSC-718781), 포레티닙(GSK1363089, XL880), 게피티닙(ZD-1839 또는 이레사), 이마티닙(글리벡), 이마티닙 메실레이트, Ki8751, KRN 633, 라파티닙(티커브), 리니파닙(ABT-869), 마시티닙(마시베트, AB1010), MGCD-265, 모테사닙(AMG-706), MP-470, 뮤브리티닙(TAK 165), 네라티닙(HKI-272), NVP-BHG712, OSI-420 (데스메틸 에를로티닙, CP-73420), OSI-930, 파조파닙 HCl, PD-153035 HCl, PD173074, 펠리티닙(EKB-569), PF299804, 포나티닙(AP24534), PP121, RAF265(CHIR-265), Raf265 유도체, 레고라페닙(BAY 73-4506), 소라페닙 토실레이트(넥사바르), 수니티닙 말레이트(수텐트), 텔라티닙(BAY 57-9352), TSU-68(SU6668), 반데르타닙(Zactima), 바탈라닙 디하이드로클로라이드(PTK787), WZ3146, WZ4002, WZ8040, 카보잔티닙, XL647, EGFR siRNA, FLT4 siRNA, KDR siRNA, 항당뇨병제, 예컨대 메트포르민, PPAR 작용제 (로시글리타존, 피오글리타존, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, 인데글리타자르, 살리프틴타자르트) 및 DPP4 억제제(시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 듀토글립틴, 게미글립틴, 알로글립틴)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 BET 억제제 (예컨대 BRD2, BRD3, BRD4 및/또는 BRDT)이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 EGFR 억제제이다. 전형적인 EGFR 억제제는 AEE-788, AP-26113, BIBW-2992(토보크), CI-1033, GW-572016, 이레사, LY2874455, RO-5323441, 타르세바(에를로티닙, OSI-774), CUDC-101, 세툭시맙 및 WZ4002를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시물은 토포이소머라제 억제제(예컨대 이리노테칸) 및 EGFR 억제제(예컨대 세툭시맙)와 함께 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물을 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시물은 유효량의 본원에 기재된 고체 분산물을 G-단백질 커플링된 에스트로겐 수용체(GPER) 효능제와 함께 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 개시물의 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태를 치료하는 방법은 치료되는 대상체에서 화합물 I의 노출 및 효능을 개선시키기 위해 CYP 억제제와 병용투여되는 것을 추가로 포함한다.

본 개시물의 실시양태 40은 상기 대상체에게 CYP 억제제를 병용투여하는 것을 추가로 포함하는 실시양태 38, 38(a) 내지 34(r) 및 39 중 어느 하나에 따른 방법에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 40(a)는 고체 분산물 및 CYP 억제제가 순차적으로 투여되는 것인 실시양태 36에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 41은 CYP 억제제가 CYP3A 억제제인 실시양태 36에 따른 방법에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 42는 CYP3A 억제제가 보세프레비르, 코비시스타트, 코니밥탄, 다노프레비르, 리토나비르, 엘비테그라비르, 리토나비르, 자몽 주스, 인디나비르, 리토나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르, 리토나비르, 파리타프레비르, 리토나비르, 옴비타스비르, 다사부비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 리토나비르, 트롤레안도마이신, 보리코나졸, 클라리트로마이신, 딜티아젬, 이델라리십, 네파조돈, 넬피나비르 또는 그의 조합인 실시양태 41에 따른 방법에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 42(a)는 CYP3A 억제제가 보세프레비르, 코비시스타트, 코니밥탄, 다노프레비르 및 리토나비르, 엘비테그라비르 및 리토나비르, 자몽 주스, 인디나비르 및 리토나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르 및 리토나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르 및 리토나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르 및 리토나비르, 트롤레안도마이신, 보리코나졸, 클라리트로마이신, 딜티아젬, 이델라리십, 네파조돈, 넬피나비르 또는 파리타프레비르 및 리토나비르 및 옴비타스비르 및/또는 다사부비르인 실시양태 41에 따른 방법에 관한 것이다.

본 개시물의 실시양태 43은 CYP3A 억제제가 코비시스타트인 실시양태 42에 따른 방법에 관한 것이다.

B. 또 다른 요법과 조합한 화합물 I의 고체 분산물

일부 실시양태에서, 본 개시물은 유효량의 화합물 I의 고체 분산물을 암을 치료하는 데 효과적인 하나 이상의 다른 요법 또는 의학적 절차와 조합하여 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 요법 또는 의학적 절차는 적합한 항암 요법(예를 들어 약물 요법, 백신 요법, 유전자 요법, 광역학 요법) 또는 의학적 절차(예를 들어 수술, 방사선 치료, 온열치료 가열(hyperthermia heating), 골수 또는 줄기세포 이식)를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나 이상의 적합한 항암 요법 또는 의학적 절차는 화학요법제(예를 들어 화학요법 약물)를 이용한 치료, 방사선 치료(예를 들어 X-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔), 온열치료 가열(예를 들어 마이크로파, 초음파, 고주파(radiofrequency) 어블레이션(ablation)), 백신 요법(예를 들어 AFP 유전자 간세포 암종 백신, AFP 아데노바이러스 벡터 백신, AG-858, 동종이계 GM-CSF-분비 유방암 백신, 수지상 세포 펩타이드 백신), 유전자 요법(예를 들어 Ad5CMV-p53 벡터, MDA7을 암호화하는 아데노벡터, 아데노바이러스 5-종양 괴사 인자 알파), 광역학 요법(예를 들어 아미노레불린산, 모텍사핀 루테튬), 종양용해성 바이러스 또는 박테리아 요법, 수술, 또는 골수 및 줄기세포 이식으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본 개시물은 유효량의 본원에 기재된 화합물 I의 고체 분산물의 화합물 I을 대상체에게 투여하고, 본원에 기재된 바와 같은 방사선 치료를 별도로 또는 동시에 적용함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시물은 유효량의 본원에 기재된 화합물 I의 고체 분산물을 대상체에게 투여하고, 뒤이어 방사선 치료(예를 들어 X-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔)를 수행함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시물은 방사선 치료(예를 들어 X-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔)를 대상체에게 적용하고, 뒤이어 유효량의 본원에 기재된 화합물 I의 고체 분산물을 상기 대상체에게 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시물은 본원에 기재된 화학물 I의 고체 분산물 및 방사선 요법(예를 들어 X-선, γ-선, 또는 전자, 양성자, 중성자 또는 α 입자 빔)을 대상체에게 동시에 투여함으로써 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

키나제 활성 검정법

활성 조정제에 대해 검정하고/거나 한 특정 키나제 또는 키나제군에 대한 조정제의 특이성을 결정하기 위해 키나제 활성에 대한 많은 상이한 검정법, 예컨대 미국 특허 공개 번호 공보 US 2016/0339025 A1에 기재된 것들을 이용할 수 있으며, 이 문헌은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 관련 분야의 기술을 가진 자는 이용될 수 있는 다른 검정법을 쉽게 식별할 수 있고, 특정 적용을 위해 검정법을 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 키나제에 관한 많은 논문들은 사용될 수 있는 검정법을 기재하고 있다.

부가적인 대안적 검정법은 결합 결정을 이용할 수 있다. 예를 들어, 이러한 종류의 검정법은 스트렙타비딘 또는 인광체-특이적 항체에 부착된 공여체 및 수용체 시약을 다양하게 함으로써 형광 공명 에너지 전달(FRET) 포맷으로, 또는 AlphaScreen(증폭 발광 근접 균질 검정법) 포맷을 사용하여 포맷화될 수 있다.

본원에 사용된 약어는 하기와 같은 각각의 의미를 가진다:

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실시예

본 개시물과 관련된 실시예를 아래에 기재한다. 대부분의 경우, 대안적인 기술이 사용될 수 있다. 실시예가 예시적임을 의도하고, 본 개시물의 범위를 제한하거나 제약하지 않는다.

실시예 1: 화합물 I의 합성

관련 분야의 기술을 가진 자는 또한 유기 화학에서의 표준 워크업 절차 동안 산 및 염기가 자주 사용됨을 인식할 것이다. 본 개시물에 기재된 실험 절차 동안 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우에는 때때로 모 화합물의 염이 생성된다. 게다가, 화합물은 질량분석법, 핵 자기 공명(NMR) 분광법 등과 같은 표준 방법을 사용하여 특징화된다. ¹H 핵 자기 공명(NMR) 분광법은 300 MHz에서 작동하는 분광계를 사용하여 수행하였다.

단계 1. (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-(2,6-디플루오로-3-니트로-페닐)메탄온 (3)의 제조

50 리터 플라스크에 1,2-디클로로에탄(DCE, 20L)를 첨가한 다음 5-브로모아자인돌(I) (2 kg, 10.152 mol)을 첨가하여 그 결과로 오렌지색 슬러리를 얻었다. 염화알루미늄 (5.421 kg, 40.608 mol)을 플라스크에 천천히 첨가하였다. 이 첨가물의 처음 1.5 kg은 발열성이고, 그 결과로 어두운 용액을 얻었다. AlCl₃의 나머지를 첨가하여 반응 혼합물을 얻었다. 반응 혼합물에 1.5 시간의 기간에 걸쳐 첨가 깔대기를 통해 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 클로라이드 2 (2.25 kg, 10.125 mol)을 첨가하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도를 45 ℃ 이하로 유지시켰다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 실온(약 22 ℃)으로 냉각시키고, 2 개의 별개의 20 L 플라스크로 옮겼다. 물 25 L 및 아세토니트릴 12 L를 50 리터 플라스크에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 40 ℃ 이하로 유지하면서 물/아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하고, 여액을 아세토니트릴:물(1:1, 2x4 L), 물 (4 L) 및 아세토니트릴 (4 L)로 세척한 후, 진공 건조시켰다. 화합물 3을 얻었다. MS (ESI): M+H⁺ = 383.9. ¹H NMR

(DMSO-d₆, δ ppm): 7.55 (1 H, m), 8.47 (2 H, m), 8.53 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2Hz), 13.25 (1 H, s).

단계 2. (3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메탄온(4)의 제조

50 리터 플라스크에 2-메틸-테트라히드로푸란(2-메틸-THF)(36 L), 화합물 3 (2.85 kg, 7.455 mol) 및 주석 (II) 클로라이드 (5.03 kg, 22.365 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 완료되면, 반응을 탄산칼륨 수용액(20%)으로 켄칭 시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트로 여과하고 고체 잔류물을 2-메틸-THF 및 테트라히드로푸란(THF)으로 세척하였다. 여액을 NaCl 수용액 (15L, 10%)로 세척하고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 NaCl 수용액 (15L, 20%)로 추가로 세척하고 회전 증발기 상에서 농축시켜 화합물 4를 얻었다. MS (ESI): M+H⁺ = 353 and 354. ¹H NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 5.22 (2 H, s), 6.93 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.47 (1 H, d J=2.3 Hz), 8.54 (1 H, d J-1.6 Hz), 13.2 (1 H, s).

단계 3:(3-아미노-2,6-디플루오로-페닐)-[5-브로모-1-(2,6-디클로로벤조일)피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]메탄온 (5 )의 제조

단계 2로부터 얻은 화합물 4 (2.5 kg, 7.114 mol)을 50 리터 플라스크에 첨가하고 9.3 ℃로 냉각시켰다. 50 리터 플라스크의 화합물 4에 트리에틸아민 (0.864 kg, 8.537 mol)을 첨가한 다음에 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (0.087 kg, 0.7114 mol) 및 2-메틸-THF (25 L) 중의 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (1.34 kg, 6.40 mol)을 2 시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 메탄올 (0.30 L)로 켄칭시키고 NaCl 수용액 (12.5 L, 15%) 및 셀라이트 (0.5 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 5 부피의 헵탄을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 1 시간 동안 교반하고 황산나트륨 (1 kg)으로 건조시키고 여과하였다. 진공 하에서 용매를 제거하여 화합물 5를 단리하였다. MS (ESI): M+H⁺ = 524, 525.8, 527.8. ¹H NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 5.36 (2 H, s), 7.01 (2 H, m), 7.68 (3 H, s), 8.34 (1H, brs), 8.61 (1 H, brs), 8.72 (1 H, d J=2.3 Hz).

단계 4:(3-(3-아미노-2,6-디플루오로벤조일)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일) 2 ,6-디클로로페닐)메탄온의 제조

8% 중탄산나트륨(질소로 스파징(sparging)됨) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1g, 0.0014 mole)을 갖는 2 메틸테트라히드로푸란(2-MeTHF) (1,720 mL)에 화합물 5 (40 g, 0.076 mole) 및 2-시클로프로필프리미딘-5-일-5-보론산(화합물 A) (23 g, 0.141 mole)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시켜 화합물 6을 얻고, 이것을 단리하고 세척하고 건조시켰다. LCMS: m/z = 564.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 9.05 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.36 (br s, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.16 (m, 4H).

단계 5:(R)-N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드의 제조

화합물 6 (15 g, 0.021 mole), 1,4 디옥산 (150 mL), 피리딘 (15 mL, 49.6 mole) 및 화합물 B(3-R-플루오로피롤리딘 술포닐 클로라이드, 11.81 g, 0.063 mole)을 플라스크에 채웠다. 반응물을 실온에서 교반한 다음 50 ℃로 가열하고 밤새 반응하도록 두었다. 이어서, 반응 플라스크에 에틸 아세테이트 (60 mL) 및 물 (60 mL)를 채웠다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 활성탄(Darco KG-B, 2.25 g)으로 처리하고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 화합물 7을 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 9.70 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.81 (m,2H), 8.57 (m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.24-5.37 (2s, 1H), 3.31- 3.42 (m, 4H), 2.05 - 2.29 (m, 3H), 1.12 (m, 4H).

디클로로메탄 (293 kg) 및 트리메틸아민 (32 kg)의 용액에서 시판되는 3-R-플루오로피롤리딘 HCl염 (20 kg, 159.3 mole) 및 시판되는 술푸릴 클로라이드 (21 kg, 155.6 mole)을 조합하여 (R)-3 플루오로피롤리딘 술포닐 클로라이드(화합물 B)를 수득함으로써 화합물 B를 얻었다.

단계 6:(R)-N-(3-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-술폰아미드의 제조

화합물 7 (26.9 kg)을 테트라히드로푸란 (95.8 kg)에 용해시키고 메탄올 (50.2 kg) 중의 7N 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 간주되면, 화합물 8을 디클로로메탄과의 용매 교환에 의해 단리하였다. 화합물 8을 테트라히드로푸란에 용해시키고 여과하고 농축한 후, 단리된 물질을 정제하고 단리하고 WFI(주입용 물)에서 연화처리(trituration)하였다(17.8 kg, 87% 수율).

실시예 2: 핫멜트 압출(HME)을 이용한 비정질 화합물 I의 고체 분산물의 제조 공정

화합물 I의 대표적인 배치(batch) 처방은 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.

표 1: 화합물 I의 고체 분산물 제제

^a 비-소 원천(non-bovine source)으로부터 얻음.

^b 압출물 밀링 공정 동안 얻은 화합물 I/코포비돈 블렌드를 기준으로 양을 조절할 수 있음.

비정질 화합물 I의 고체 분산물을 제조하기 위한 공정 흐름도를 도 1에 제공한다.

핫멜트 압출 제제(HME)의 제조 공정 및 공정 제어 설명

핫멜트 압출 제제

비정질 화합물 I의 고체 분산물은 핫-멜트 압출, 밀링, 블렌딩 및 임의로 정제화를 포함하는 핫멜트 압출 공정(본 명세서에서 제제, HME 고체 분산물 제제 또는 HME 제제로 지칭됨)을 사용하여 제제화될 수 있다. 더 큰 배치 크기를 만들기 위해 블렌딩 및 정제화에 다수의 핫멜트 압출 및 밀링 배치를 조합할 수 있다.

핫멜트 압출 및 밀링

단계 1. 적합한 양의 화합물 I (약 7.95 w/w%의 고체 분산물 제제) 및 코포비돈 (약 37.1 w/w%의 고체 분산물 제제)을 V-블렌더에 첨가하였다.

단계 2. 1로부터의 내용물을 약 5 분 동안 블렌딩한 다음 내용물을 스크린 체질하였다.

단계 3. 단계 2로부터의 내용물을 V-블렌더로 다시 옮기고 약 10 분 동안 블렌딩하였다.

단계 4. 적합한 양의 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG400)(고체 분산물 제제의 약 7.95 w/w%)을 적합한 용기에서 칭량하였다. 추가의 약 20 g의 PEG 400을 압출기를 설정하는 데 사용하였고, 이 추가의 약 20 g의 PEG 400은 제제의 일부가 아니었다.

단계 5. 유량을 조절하기 위해 적절한 설정점을 사용하고 단계 4로부터의 약 20 g의 PEG 400을 사용하여 압출기를 설정하였다.

단계 6. 단계 3으로부터의 화합물 I 블렌드를 공급 호퍼에 첨가하고 압출 공정을 개시하였다. 압출 매개변수를 필요에 따라 조절하고 모니터링하였다.

단계 7. 생성된 펠릿화된 압출물을 수집하고 칭량하였다.

단계 8. 펠릿화된 압출물을 적합한 용기에 넣었다.

블렌딩

단계 9. 다음 물질을 칭량하고 스크리닝/밀링하였다: 콜로이드성 이산화규소(고체 분산물 제제의 약 1.0 w/w%), 크로스카르멜로스 나트륨(고체 분산물 제제의 약 3.0 w/w%), 크로스포비돈(고체 분산물 제제의 약 7.0 w/w%), 만니톨(고체 분산물 제제의 약 7.0 w/w%), 미세결정질 셀룰로오스(고체 분산물 제제의 약 8.0 w/w%), 폴록사머 407(고체 분산물 제제의 약 6.0 w/w%), 중탄산나트륨(고체 분산물 제제의 약 8.0 w/w%), 염화나트륨(고체 분산물 제제의 약 4.0 w/w%) 및 소듐 라우릴 술페이트(고체 분산물 제제의 약 2.0 w/w%).

단계 10. 단계 8로부터의 밀링된 압출물 및 단계 9로부터의 스크리닝된 부형제를 빈-블렌더에 첨가하고 약 30 분 동안 블렌딩하였다.

단계 11. 스테아르산마그네슘(고체 분산물 제제의 약 1.0 w/w%)을 칭량하고 스크리닝하였다.

단계 12. 스테아르산마그네슘을 단계 10으로부터의 빈-블렌더의 내용물에 첨가하고 약 5 분 동안 블렌딩하였다.

단계 13. 단계 12로부터의 블렌드를 적합한 표지된 용기에 넣었다.

정제화

단계 14. 단계 13으로부터의 블렌드를 회전식 정제 프레스 호퍼로 옮겼다.

단계 15. 정제 프레스를 목표 정제 중량, 경도 및 파쇄성을 얻도록 설정하였다.

단계 16. 블렌드를 정제화하고, 정제 중량 및 경도를 약 15 분마다 모니터링 하였다.

단계 17. 단계 16으로부터의 정제에 대해 금속 점검 및 중량 분류를 수행하였다.

단계 18. 이어서 단계 17로부터 결과적으로 얻은 정제를 요구하는 대로 포장 할 수 있다.

실시예 3: 분무 건조 분산(SDD)을 이용한 비정질 화합물 I의 고체 분산물의 제조 공정

표 2: 화합물 I의 분무 건조 분산물 제제

^a처리 중에 제거됨.

^b 대략적인 정제 수율:정제 당 블렌드의 중량은 완성된 약물 생성물에서 100% 라벨 클레임을 겨냥하기 위해 최종 블렌드 균일성 샘플링의 검정에 기초하여 조절될 수 있음.

분무 건조 분산에 의해 비정질 화합물 I의 고체 분산물을 제조하기 위한 공정 흐름도 및 그의 표를 도 2에 제공한다.

제조 공정 및 공정 관리 설명

화합물 I의 SDD 제제는 분무 건조 분산을 포함하는 분무 건조 분산 접근법을 사용하여 초기 분무 건조 분산물을 형성하고; 이어서 SDD의 건조 과립화 및 블렌딩에 의해 분무 건조 분산 최종 블렌드를 제조함으로써 제조할 수 있다. 이어서, SDD 최종 블렌드를 대상체에게 투여하기 전에 정제화하고 포장할 수 있다.

분무 건조 분산물(초기 블렌드) - 최종 블렌드의 60% w/w

단계 1. 분무 용액 용매(아세톤 및 물), HMPCAS-HG(분무 건조 분산물의 70% w/w), 소듐 라우릴 술페이트(SLS)(분무 건조 분산물의 5% w/w) 및 화합물 I(분무 건조 분산물의 25% w/w)을 칭량하고 적합한 용기에 넣었다.

단계 2. 혼합하면서 단계 1의 분무 용액에 SLS를 천천히 첨가한 후 화합물 I을 첨가하고, 보이는 입자가 관찰되지 않을 때까지 혼합을 계속하였다.

단계 3. 혼합하는 동안, HMPCAS-HG를 천천히 첨가하고 고체 입자가 관찰되지 않을 때까지 혼합을 계속하였다.

단계 4. 생성된 용액을 표준 제약 등급 분무 건조기, 예컨대 MS-150을 사용하여 분무 건조시켰다.

단계 5. 분무 건조가 완료된 후, 분무 건조 분산물(초기 블렌드)을 오븐에서 약 8 시간 동안 및 잔류 아세톤이 ICH 지침 5000 ppm 미만이 될 때까지 건조시켰다.

단계 6. 단계 5로부터의 건조된 SDD를 수분으로부터 보호하기 위해 제습제와 함께 적절한 용기로 옮겼다.

건조 과립화 및 블렌딩

단계 7. SDD(최종 블렌드의 60% w/w) 및 과립내 부형제를 적절한 용기에 분배하였다. 사용된 과립내 부형제는 소듐 스테아릴 푸마레이트(최종 블렌드의0.50% w/w), 콜로이드성 이산화규소(최종 블렌드의 2% w/w), 크로스카르멜로스 나트륨(최종 블렌드의 3% w/w), 만니톨(최종 블렌드의 16% w/w) 및 미세결정질 셀룰로오스(최종 블렌드의 10.25% w/w)이었다.

단계 8. SDD 및 과립내 부형제를 적절한 크기의 블렌더에 첨가하고 12 ± 5 분 동안 블렌딩하였다.

단계 9. 블렌드를 코밀에 통과시켜 블렌드 균일성을 개선하고 큰 입자를 제거하였다.

단계 10. 단계 9로부터의 블렌드를 추가로 블렌딩한 후 적절한 용기로 배출시켰다.

단계 11. 단계 10으로부터의 블렌드를 선택된 공정 매개변수(롤 유형, RPM 및 롤 압착력)를 사용하여 적절한 롤러 압착기, 예컨대 TFC-220 롤러 압착기를 사용하여 건조 과립화하여 그 결과로 리본을 얻었다.

단계 12. 단계 11로부터의 결과적으로 얻은 리본을 코밀을 사용하여 밀링하여 그 결과로 자유 유동 과립을 얻었다.

단계 13. 과립에 적당한 양의 과립외 부형제(소듐 스테아릴 푸마레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 및 크로스카르멜로스 나트륨)를 첨가하고 블렌딩하여 정제 압축용 블렌드를 얻었다.

정제화 및 포장

회전식 정제 프레스를 목표 정제 중량, 경도 및 파쇄성을 얻도록 설정하였다.

최종 블렌드를 정제화하고, 정제 중량 및 경도를 초기 개시점에서 및 약 15 분 간격으로 모니터링하였다.

정제에 대해 금속 점검 및 중량 분류를 수행하였다.

표 3: 공정 제어 - 분무 건조 분산

pXRD = 분말 X-선 회절

실시예 4:결정질 화합물 I과 비정질 화합물 I의 고체 분산물의 비교 연구

하기 표 4는 3 가지 제제, 즉 결정질 화합물 I 제제, 비정질 화합물 I의 고체 (분무 건조) 분산물 및 화합물 I의 고체 (핫멜트 압출) 분산물의 조성 및 이들의 비교를 제공한다.

표 4: 3 가지 제제의 조성

USP = 미국 약전; NF = 국립 처방집

^a 비-소 원천으로부터 얻음.

^b 만니톨의 양은 화합물 I의 양을 기준으로 조절됨.

^c 품질 표준은 USP-NF임.

화합물 I의 결정질 제제

결정질 제제 접근법을 사용하여 화합물 I의 제제(표 4에 기재됨)를 개발하였다. 용해도 및 생체이용률을 증가시키기 위해 가용화제 비타민 E TPGS(d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트) 및 폴록사머 407을 첨가하였다. 표준 기능을 수행하기 위해 추가의 콤펜디얼(compendial) 제약학적 부형제를 포함시켰다.

결정질 제제를 즉시 방출 150 mg 캡슐 제제로서 제조하였고, 인간 임상 연구에 사용하였다. 이 연구에서 달성된 최대 노출 AUC_τ = 2500 ng·hr/mL(표 2)는 예상된 목표 유효 노출(74000 ng·hr/mL)보다 상당히 낮았다. 이 결과는 예상치 못한 것이었고, 단, 이 결정질 제제를 사용하여 인간에서의 이 임상 연구를 개시하게 한 상당히 더 좋은 전임상 데이터가 있었다. 이 예상치 못한 결과에 기초하여 인간에 대한 이 임상 연구는 중단되었고, 150 mg 결정질 캡슐을 더 이상 사용하지 않았다.

표 5: 화합물 I의 결정질 제제의 약동학적 매개변수

C1D1 = 사이클 1, 제1 일; C1D15 = 사이클 1, 제15 일

비정질 화합물 I의 고체 분산물 제제(75 mg 정제)

인간에서 관찰되는 결정질 캡슐 제제의 예상치 못한 낮은 노출을 극복하기 위해 화합물 I의 비정질 고체 분산물을 사용한 제제를 개발하였다. 고체 분산물 제제를 핫멜트 압출(HME) 공정을 사용하여 개발하였다.

75 mg 정제 제제(표 4에 기재됨)는 본 개시물에 기재된 핫멜트 압출(HME) 공정을 사용하여 제조하였다. 이 75 mg 정제를 인간 임상 연구(건강한 지원자에 대한 단회투여 연구) 및 (암 환자의 반복투여 연구)에 사용하였다. 두 연구로부터의 약동학(PK) 매개변수를 표 6 및 표 7에 요약한다. 75 mg HME 정제로서 투여된 화합물 I의 단회투여 후 C_max 및 AUC 둘 모두에 의해 나타낸 용량-비례 노출 증가를 관찰하였다(표 6). 반복투여 후, 평가된 최고 용량(900 mg BID)에서 정상 상태 노출 AUC_τ = 68700 ng·hr/mL은 목표 유효 노출에 근접하였다(표 7).

표 6: 인간에서 화합물 I의 단회투여 약동학적 매개변수

^a 중앙값 (최소 - 최대).

표 7: 인간에서 화합물 I의 반복투여 약동학적 매개변수

^*C1D1 = 사이클 1, 제1 일; C1D15 = 사이클 1, 제15 일

75 mg HME 정제의 한 가지 한계는 원하는 용량(900 mg BID)에서의 높은 알약복용 부담(pill burden)이었다.

비정질 화합물 I의 고체 분산물 제제 (150 mg 정제)

HME에 의해 제조된 75 mg 정제에 비해 알약복용 부담을 감소시키고 정제 물리적 특성을 개선하기 위해 분무-건조 분산 기술을 사용하는 제2 비정질 제제를 150 mg 정제로서 개발하였다. 전임상 연구에서 많은 SDD-기재 정제 제제를 스크리닝하였다. 표 4에 기재된 바와 같은 비정질 화합물 I의 고체 분산물(150 ㎎ 정제)을 가공성, 정제 물리화학적 특성, 및 동물에서의 생체이용률에 기초하여 선택하였다. 개에서의 단회투여 PK 연구에서, 2 개의 고체 분산물 비정질 제제(HME 및 SDD)는 유사한 노출을 초래하였다(표 8).

표 8: 두 개의 상이한 비정질 고체 분산물 제제를 이용한 개에서의 45 mg/kg의 화합물 I의 약동학

SDD 정제 제제는 단위 투약 강도를 75 mg에서 150 mg으로 증가시킴으로써 일일 24개 정제에서 12개 정제로 환자 알약복용 부담을 감소시키는 결과를 초래할 뿐만 아니라 또한 정제 물리적 특성을 개선하는 결과를 초래하였다.

실시예 5: CYP 억제제를 이용한 경우 및 이용하지 않는 경우의 화합물 I (HME)의 약동학적 프로파일

CYP 반응 표현형 분석은 CYP3A4가 화합물 I의 대사를 담당하는 주요 시토크롬 P450 효소임을 확인하였다. I 상 임상 시험에서 넓은-스펙트럼 CYP 억제제 ABT 또는 선택적 CYP3A4 억제제 코비시스타트의 첨가가 화합물 I의 대사를 차단한다는 것이 관찰되었다.

(i) 상향하는 단회투여 화합물 I의 약동학(PK) 및 안전성을 평가하고; 및 (ii) 건강한 대상체에서 화합물 I의 PK에 대한 CYP3A4 억제제 코비시스타트의 효과를 평가하기 위해 1 상 오픈-라벨 2-파트 연구를 수행하였다. 평균 연령이 37세인 총 40명의 성인 대상체를 등록하였다. 파트 A는 150 내지 900 mg의 범위의 화합물 I의 4 개의 단회투여 코호트에 대상체를 등록하였고, PK 데이터를 평가하여 파트 B에 사용하기에 가장 적정한 용량 수준을 선택하였다(900 mg). 파트 B에서는, 파트 A의 900 mg 코호트로부터의 진척이 있는 대상체가 7-일 휴약기(washout)를 완료한 후 제1 일 내지 제6 일에 단회 150 mg 경구 용량의 코비시스타트 및 제3 일에 단회 900 mg 경구 용량의 화합물 I을 받았고; 이 코호트에 추가된 새로운 대상체는 제13 일에 제2 용량의 화합물 I 단독을 받았다. 추가의 코호트는 제1 일에 단회 300 mg 경구 용량의 화합물 I, 제5 일 내지 제10 일에 단회 150 mg 경구 용량의 코비시스타트, 및 제7 일에 코비시스타트와 병용투여되는 단회 300 mg 경구 용량의 화합물 I을 받았다. 각 약물의 모든 용량을 공복 상태로 투여하였다. 이 연구는 핫멜트 압출(HME) 공정으로 제조된 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제를 사용하였다. PK 매개변수를 표 9A 및 9B에 요약한다.

표 9A: 화합물 I의 약동학적 프로파일

^a 중앙값 (최소-최대)으로 제시되는 T_max 데이터

표 9B: 화합물 I의 약동학적 프로파일

파트 A에서, 화합물 I은 단식 조건 하에서 상향하는 단회투여로 투여될 때 선형 PK를 나타냈다. 150 내지 900 mg의 연구된 용량 범위에 걸쳐 비례적으로 노출이 증가하였다. 파트 B는 공복 상태에서 단회 경구 용량의 화합물 I의 PK에 대한 코비시스타트(CYP3A4 억제제)의 효과를 평가하기 위해 2-서열 교차 설계를 따랐다. 코비시스타트 병용투여는 화합물 I 노출을 증가시켰다. 단독으로 투여된 화합물 I과 비교하여, 평균 AUC0-t 및 AUC0∞는 2.6 배(300 mg 수준) 및 3.8 배 (900 mg 수준) 증가하였고, 평균 C_max는 1.8 배(300 mg 수준) 및 2.7 배(900 mg 수준) 증가하였다.

실시예 6: CYP 억제제를 이용한 경우의 화합물 I (HME) 및 (SDD)의 약동학적 프로파일

알약복용 부담을 극복하고 물리적 특성을 개선하고 약물을 경구 현탁액으로 투여할 수 있게 하기 위해 분무 건조 분산 기술을 사용하여 화합물 I의 비정질 고체 분산물 제제를 개발하였다.

본 개시물에 기재된 분무 건조 분산(SDD) 공정을 이용하여 150 mg 정제 제제(표 4에 기재됨)를 제조하였다. 이 150 mg 정제를 인간 임상 연구(암 환자의 반복투여 연구)에 사용하였다. 그 결과로 얻은 화합물 I [SDD] 1350 mg BID + 코비시스타트의 제1 일 AUC_0-12(161,000 ng·hr/mL, N = 4)는 목표 권장 2상 용량(RP2D) 노출(AUC _0-12 = 149,000 ng·hr/mL)로부터 80 - 125%의 표준 생물학적 동등성 한계 내에 있다. 화합물 I [SDD] 1350 mg BID + 코비시스타트의 정상 상태 (제15 일) AUC_0-24(630,000 ng·hr/mL, N = 3)는 화합물 I [HME] RP2D 정상 상태 노출(용량 증가/N = 6의 경우 AUC _0-24 = 318,000 및 RP2D 연장/N = 22의 경우 324,000 ng· hr/mL)보다 약 1.8 배 높다. 이 연구로부터의 약동학(PK) 매개변수를 표 10에 요약한다. 150 mg SDD 정제로서 투여되는 화합물 I의 단회투여 후에 C_max 및 AUC 둘 모두에 의해 나타낸 바와 같이 900 mg에서부터 2,700 mg까지 용량-비례 노출 증가가 관찰되었다(표 10). 반복투여 후, 평가된 최고 용량(1350 mg BID)에서 정상 상태 노출 AUC_τ = 315,000 ng·hr/mL이 목표 유효 노출에 근접하였다(표 10).

표 10: 인간에서 화합물 I의 반복투여 약동학 매개변수

^*C1D1 = 사이클 1,제1 일; C1D15 = 사이클 1, 제15 일

Claims

실질적으로 비정질인 하기 화학식을 갖는 화합물 I을 포함하는 고체 분산물:

화합물 I.
제1항에 있어서, 상기 화합물 I이 고체 상태로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HMPCAS)에 의해 형성된 중합체 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 것인 고체 분산물.
제2항에 있어서, 상기 HMPCAS가 HMPCAS-LF, HMPCAS-MF, HMPCAS-HF, HMPCAS-LG, HMPCAS-MG, 또는 HMPCAS-HG인 고체 분산물.
제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 HMPCAS가 HMPCAS-HG인 고체 분산물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산물 내에서 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:4의 범위인 고체 분산물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산물 내에서 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:2.5 내지 약 1:3.5의 범위인 고체 분산물.
제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산물 내에서 화합물 I 대 HMPCAS의 중량비가 약 1:2.6 내지 약 1:2.9의 범위인 고체 분산물.
제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 고체 분산물.
제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트인 고체 분산물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물 I이 약 15% w/w 내지 약 35% w/w의 범위이고; HMPCAS가 약 50% w/w 내지 약 85% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 1% w/w 내지 약 10% w/w의 범위인 고체 분산물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 20% w/w 내지 약 30% w/w의 범위이고; 상기 HMPCAS가 약 60% w/w 내지 약 80% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 3% w/w 내지 약 7% w/w의 범위인 고체 분산물.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 22% w/w 내지 약 28% w/w의 범위이고; 상기 HMPCAS가 약 65% w/w 내지 약 75% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 4% w/w 내지 약 6% w/w의 범위인 고체 분산물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 25% w/w이고; 상기 HMPCAS가 약 70% w/w이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 5% w/w인 고체 분산물.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활택제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 충전제/결합제; 및 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는 고체 분산물.
제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제가 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 3% w/w 내지 약 9% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 20% w/w 내지 약 40% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.25% w/w 내지 약 1.25% w/w의 범위이고; 상기 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 45.75% w/w 내지 약 76.25% w/w의 범위인 고체 분산물.
제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제가 약 1.0% w/w 내지 약 3% w/w 의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 4% w/w 내지 약 8% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.5% w/w 내지 약 1.0% w/w의 범위이고; 상기 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 53% w/w 내지 약 69.5% w/w의 범위인 고체 분산물.
제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제가 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 5% w/w 내지 약 7% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 29% w/w 내지 약 33% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.7% w/w 내지 약 0.8% w/w의 범위이고; 상기 화합물 I, HPMCAS 및 계면활성제의 조합이 약 56.7% w/w 내지 약 63.8% w/w의 범위인 고체 분산물.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 미분된 이산화규소, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스카르멜로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 말토덱스트린, 말토스, 덱스트린, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 및 삼염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 분산물.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 크로스카르멜로스 나트륨이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 만니톨 및 미세결정질 셀룰로오스이고, 상기 하나 이상의 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트인 고체 분산물.
제19항에 있어서, 상기 만니톨 대 미세결정질 셀룰로오스의 중량비가 약 2:3 내지 약 3:2의 범위인 고체 분산물.
제19항에 있어서, 상기 만니톨 대 미세결정질 셀룰로오스의 중량비가 약 1.1:1.0 내지 약 1.0:1.1의 범위인 고체 분산물.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-101, Avicel PH-102, Avicel PH-105, Avicel PH-112 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 분산물.
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 조합인 고체 분산물.
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-105이고, 상기 과립외 미세결정질 셀룰로오스가 Avicel PH-101인 고체 분산물.
제24항에 있어서, Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 비가 약 1:1 내지 약 1:3인 고체 분산물.
제25항에 있어서, Avicel PH-105 및 Avicel PH-101의 비가 약 1:1.8 내지 약 1:2.2인 고체 분산물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 가용화제를 추가로 포함하는 고체 분산물.
제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제가 소듐 타우로콜레이트, Labrasol, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 코포비돈, Transcutol P, 프로필렌 글리콜, Gelucire 44/14, HCO-60, 에탄올, Cremophor EL, Tween 80, 2 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 및 디메틸술폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 고체 분산물.
제28항에 있어서, 상기 하나 이상의 가용화제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 고체 분산물.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활택제; 하나 이상의 붕해제; 하나 이상의 충전제/결합제; 하나 이상의 윤활제; 하나 이상의 하나 이상의 계면활성제; 및 하나 이상의 오스모겐을 추가로 포함하는 고체 분산물.
제30항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 5% w/w 내지 약 12% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 가용화제가 약 35% w/w 내지 약 65% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 활택제가 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 8% w/w 내지 약 22% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 0.5% w/w 내지 약 4% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 12% w/w 내지 약 24% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.25% w/w 내지 약 3.0% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 오스모겐이 약 2% w/w 내지 약 6% w/w의 범위인 고체 분산물.
제30항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 7% w/w 내지 약 10% w/w의 범위이고, 상기 하나 이상의 가용화제가 약 45% w/w 내지 약 55% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 활택제가 약 0.75% w/w 내지 약 1.5% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 12% w/w 내지 약 18% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 1.0% w/w 내지 약 3% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 16% w/w 내지 약 20% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.50% w/w 내지 약 2% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 오스모겐이 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 범위인 고체 분산물.
제30항에 있어서, 상기 화합물 I이 약 7.5% w/w 내지 약 8.5% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 가용화제가 약 48% w/w 내지 약 52% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 활택제가 약 0.9% w/w 내지 약 1.1% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 약 114% w/w 내지 약 16% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 계면활성제가 약 1.5% w/w 내지 약 2.5% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 약 17% w/w 내지 약 19% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 윤활제가 약 0.75% w/w 내지 약 1.25% w/w의 범위이고; 상기 하나 이상의 오스모겐이 약 3.5% w/w 내지 약 4.55% w/w의 범위인 고체 분산물.
제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 미분된 이산화규소, 규화된 미세결정질 셀룰로오스, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 크로스카르멜 로스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 전분 글리콜산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 크로스포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 말토덱스트린, 말토스, 덱스트린, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분 및 삼염기성 인산칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 하나 이상의 윤활제가 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 카르나우바 왁스, 수소화된 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트이고; 상기 오스모겐이 염화나트륨인 고체 분산물.
제34항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 코포비돈이고; 상기 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 이산화규소 이고; 상기 하나 이상의 붕해제가 중탄산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 크로스포비돈이고; 상기 하나 이상의 충전제/결합제가 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨이고; 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘이고; 상기 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트이고; 상기 오스모겐이 염화나트륨인 고체 분산물.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여에 적합한 정제 형태인 고체 분산물.
제36항에 있어서, 상기 정제가 물 또는 물 함유 용매에 현탁되는 것인 고체 분산물.
치료적 유효량의 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 흑색종, 대장암, 유두 갑상선암, 유두 두개인두종, 미분화 갑상선암, 난소암, 비소세포 폐암, 위암, 담관암종, 바렛 식도암, 두경부암, 간세포 암종, 유방암, 랑게르한스 세포 조직구증, 위장관 간질 세포 종양(GIST), 다발성 골수종, 소아 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 양표현형 B 골수단핵구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 털세포 백혈병, 모반, 에르하임-체스터병, 악성 말초 신경초 종양, 염증성 및 자가면역 질병, 건활막 거대 세포 종양, 색소성 융모결절성 활막염, 건초의 거대 세포 종양, 뼈의 거대 세포 종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 생식 세포 종양, 전립선암, 방광암, 근주위세포종, 후신성 선종, 췌장 신생물, 신경내분비 종양, 내분비 종양, 부신 종양, 부신 수질 종양, 이하선의 낭성 선암종, 다형성 교모세포종, 담관 선종을 포함한 담관암, 담관암종, B-세포 만성 림프증식성 장애, 수지상 세포 육종, 조직구 육종 또는 림프종인 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태를 치료하는 방법.
제38항에 있어서, 상기 BRAF 돌연변이 관련 질병 또는 병태가 간세포 암종, 랑게르한스 세포 조직구증, 에르하임-체스터병, 위장관 간질 세포 종양, 털세포 백혈병, 털세포 백혈병, 흑색종, 대장암, 유두 갑상선암, 미분화 갑상선암, 난소암, 비소세포 폐암, 대장암, 다형성 교모세포종, 전립선암, 위암, 담관암종 또는 바렛 식도암인 방법.
제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 대상체에게 CYP 억제제를 병용투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 CYP 억제제가 CYP3A 억제제인 방법.
제41항에 있어서, 상기 CYP3A 억제제가 보세프레비르, 코비시스타트, 코니밥탄, 다노프레비르 및 리토나비르, 엘비테그라비르 및 리토나비르, 자몽 주스, 인디나비르 및 리토나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르 및 리토나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르 및 리토나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르 및리토나비르, 트롤레안도마이신, 보리코나졸, 클라리트로마이신, 딜티아젬, 이델라리십, 네파조돈, 넬피나비르, 또는 파리타프레비르 및 리토나비르 및 옴비타스비르 및/또는 다사부비르인 방법.
제42항에 있어서, 상기 CYP3A 억제제가 코비시스타트인 방법.