CN112168826B - 达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用 - Google Patents

达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用,达塞布韦,化学名称为N‑{6‑[3‑叔丁基‑5‑(2,4‑二氧‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基}‑2‑2甲氧苯基]萘‑2‑基}甲基磺酰胺,本发明验证了达塞布韦对食管癌和胃癌肿瘤细胞的抑制作用;验证了达塞布韦在人源化移植模型(PDX)上预防和治疗食管癌的显著效果。结果表明:达塞布韦能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450,胃癌细胞HGC27、AGS的增殖及抑制食管鳞癌细胞克隆形成,以及诱导细胞凋亡;经达塞布韦处理的小鼠的肿瘤体积与对照组比较具有显著的统计学差异。

Description

达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌肿瘤药物中的应用
技术领域
本申请属于生物医药领域,具体涉及达塞布韦在制备抗食管癌和胃癌药物中的应用。
背景技术
食管癌是食管上皮来源的一种较为寻常的消化道肿瘤,每年新增约48万病例和超过40万例患者死亡,其中80%以上发生在发展中国家。以东亚地区最为多见,欧美的发达国家相对较少,中国是食管癌高发国家,18年发病率排全球前七,远高于亚洲和世界平均水平,且有九成食管癌患者的发病类型是鳞状细胞癌。
胃癌是全球死亡率排名第三的癌症(8.2%),主要分布在亚洲、拉丁美洲和欧洲等地区。相对于全球,我国结直肠癌、肝癌、食管癌、胃癌等消化系统癌症仍占很大比例。超过70%的胃癌新发病例发生在发展中国家,约50%的病例发生在亚洲东部,主要集中在中国。中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%,胃癌早期症状并不明显,因此容易被忽视。
目前针对食管癌、胃癌使用多学科综合治疗的治疗原则,包括手术,放射治疗、化学治疗、靶向治疗等,首选手术治疗的方法。尽管诸如手术、放化疗等综合治疗的手段不断进步,但食管癌患者的预后及5年生存率仍然较差。
强调肿瘤的早期发现和治疗,忽视肿瘤的预防是不可取的。肿瘤的化学预防是20世纪80年代以来新兴的癌症研究领域,是降低肿瘤发病率的决定性环节之一,特别是近年来,肿瘤的化学预防得到了迅速的发展,有望成为预防和治疗癌症最有效的手段之一。肿瘤的化学预防是指利用天然、合成或生物物质来阻止、减缓或者逆转癌症发生发展过程,从而降低癌症发生率和死亡率的方法策略。
目前已有两千三百余种化合物用于肿瘤的化学预防,经体外实验、动物试验或人体初步应用证明有较好效果的约为20-30种。大多数用于肿瘤化学预防的化合物可来源于食物,如香豆精类、酚类、吲哚类,芳香异硫氰酸酯类,甾醇类,硒类化合物及蛋白酶抑制剂。一些食物的微量成份如维甲酸、维生素B、维生素C、维生素E及β-胡萝卜素在药理剂量下可抑制肿瘤的发生。除此之外,筛选临床现有药物也是发现新的肿瘤预防药物的常用方法,不仅可以增加已有药物的使用范围,而且可以节省相应的抗癌药物开发成本。
PDX(patient derived xenograft)模型是利用癌症患者的癌组织在免疫缺陷小鼠身上建立的皮下移植瘤模型,依靠小鼠提供的微环境进行生长,该模型生物学稳定,保持了原代肿瘤的特点,异种移植的模型可能是最接近目前人类癌症特点。选择自发性肿瘤通常比用试验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似,有利于将动物实验结果推用到人。与人癌细胞系建立的动物模型相比,PDX模型减少了体外处理过程,能更好地保持患者临床肿瘤组织的原有生物学特性和组织学特征,并且PDX模型取材于不同的患者,可以保留了患者肿瘤的异质性,不仅可以检测治疗功效,也是符合癌症生物学治疗基本原则的一种工具和手段,还可以帮助测试新的抗肿瘤药物的疗效,同时也为肿瘤发生发展的机制研究提供了新的方法,为一对一的个体化抗癌治疗提供了可能。
达塞布韦是一种丙肝NS5B RNA聚合酶抑制剂,可将丙肝NS5B RNA聚合酶结合到其活性位点,产生抑制其活性的构象变化,通过联合给药,用于丙型肝炎病毒感染的治疗。
发明内容
本发明目的在于提供一种达塞布韦在制备治疗和预防食管癌和胃癌药物中的应用。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
达塞布韦是一种丙肝NS5B RNA聚合酶抑制剂,Dasabuvir,分子式:C26H27N3O5S,分子量:493.57,CAS号:1132935-63-7,临床用药为达塞布韦钠片。
本发明提供了一种达塞布韦或达塞布韦钠片在制备抑制食管癌和胃癌及对食管癌和胃癌进行化学预防药物中的应用。
其中所述抗肿瘤药物包括达塞布韦在药学上可接受的盐、酯或它们的组合或与其他化合物、药物的组合物。“抗肿瘤药物”可应用于预防肿瘤发生、治疗肿瘤、预防肿瘤复发。
具体的,本发明发现了达塞布韦在对食管鳞癌细胞、胃癌细胞增殖的抑制作用及对食管癌和胃癌具有化学预防作用的应用,即其对食管鳞癌、胃癌细胞具有抑制作用及达塞布韦钠片对食管癌和胃癌进行化学预防的应用。
进一步的,达塞布韦在浓度为2.5μM-15 μM时能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450,胃癌细胞HGC27、AGS的增殖及抑制食管鳞癌细胞克隆形成,及达塞布韦钠片对食管癌和胃癌进行化学预防的应用。达塞布韦在药物剂量为10mg/kg/天-50 mg/kg/天时在人源化移植模型(PDX)上明显抑制食管癌EG20的肿瘤体积的生长。
本发明经研究发现:达塞布韦能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450,胃癌细胞HGC27、AGS的增殖及抑制食管鳞癌细胞克隆形成。也就是发现了达塞布韦对食管癌和胃癌生长的抑制作用。达塞布韦对食管癌和胃癌产生抑制作用的适宜浓度为:2.5-15 μM。达塞布韦在药物剂量为10-50 mg/kg/天时在人源化小鼠肿瘤移植模型(PDX)上明显抑制食管癌EG20的肿瘤体积的生长。达塞布韦按剂量0-50 mg/kg/天(其他动物使用剂量请使用相应换算公式)用于预防食管癌和胃癌。
附图说明
图1为达塞布韦的化学结构式;
图2为达塞布韦对食管鳞癌细胞的毒性作用;
图3为达塞布韦对胃癌细胞的毒性作用;
图4为达塞布韦对食管鳞癌细胞的抑制作用,图中为加药不同浓度在不同时间点的食管鳞癌细胞细胞增殖曲线;图中为已加药组与对照组数量之间的统计结果:*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
图5为达塞布韦对胃癌细胞的抑制作用,图中为加药不同浓度在不同时间点的胃癌细胞细胞增殖曲线;图中为已加药组与对照组数量之间的统计结果:*p<0 .05 **p<0 .01***p<0 .001
图6为达塞布韦抑制食管鳞癌细胞KYSE150,KYSE450克隆形成图中为已加药组以及对照组克隆数量的统计结果;*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
图7为达塞布韦抑制食管鳞癌细胞KYSE150,KYSE450克隆形成,图中为相应组的克隆照片;
图8为来源于患者食管鳞癌组织的异种移植肿瘤模型小鼠加药处理27天,小鼠体内肿瘤体积统计结果;*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
图9为来源于患者食管鳞癌组织的异种移植肿瘤模型小鼠加药处理27天,每只小鼠体内肿瘤体积统计结果;
图10为来源于患者食管鳞癌组织的异种移植肿瘤模型小鼠加药处理27天,小鼠体重变化统计结果;*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
图11为来源于患者食管鳞癌组织的异种移植肿瘤模型小鼠加药处理27天,小鼠处死后肿瘤块拍照对比结果;*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
图12为来源于患者食管鳞癌组织的异种移植肿瘤模型小鼠加药处理27天,小鼠处死后肿瘤块称量统计结果;*p<0 .05**p<0 .01 ***p<0 .001
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍,但本发明的保护范围并不局限于此。
应用试验
材料与方法
1 .材料
1 .1试剂
达塞布韦购自上海拓青化工有限公司,纯度为98%;达塞布韦钠片购自瑞士AbbVieAG公司;4 %多聚甲醛购自郑州派尼化学试剂厂;戊巴比妥钠购自国药集团化学试剂有限公司;生理盐水购自辰欣药业股份有限公司;DMSO购自美国sigma-aldrich公司;琼脂粉购自北京索来宝科技有限公司;Basal Medium Eagle购自美国sigma-aldrich公司;L-谷氨酰胺购自北京索莱宝科技有限公司;NaHCO3 购自天津市凯通化学试剂有限公司;胎牛血清购自以色列Biological Industries公司;青霉素和链霉素购自华北制药股份有限公司;RPMI-1640、DEME培养基购自以色列Biological Industries公司;F-12K培养基购自美国Gibco公司;Fetal Bovine Serum购自以色列Biological Industries公司;DAPI购自北京索莱宝科技有限公司;0.25%胰酶购自上海碧云天生物技术有限公司。
1 .2仪器与耗材:
细胞培养箱(美国Thermo Scientific公司);电子天平(德国Eppendorf公司);离心机(上海安亭科学仪器厂);倒置显微镜(日本尼康公司); 超净工作台(苏州净化有限公司);高内涵细胞成像分析系统(GE Healthcare);6孔板、96孔板(无锡耐思生物科技有限公司);5ml、15ml移液管(广州洁特生物过滤股份有限公司);手动移液器(法国Gilson(吉尔森)公司);电动移液器 (北京大龙兴创实验仪器);多道移液器(德国Eppendorf公司);15ml离心管(美国 Corning 公司);10 cm 细胞培养皿 (无锡耐思生物科技有限公司)。
1 .3细胞系:
人食管鳞癌细胞系KYSE150、KYSE450,胃癌细胞系HGC27、AGS均来自于郑州大学基础医学院病理学与病理生理学系。食管鳞癌细胞系KYSE150采用10% FBS/RPMI1640培养基,KYSE450采用10%FBS/DMEM,胃癌细胞系HGC27采用10%FBS/RPMI1640培养基,AGS采用10%FBS/F-12K培养基,培养箱内37℃恒温、5% CO2条件下培养、备用。
1.4肿瘤组织:
本发明使用了1例人食管癌组织标本,模型编号为EG20。EG20来源于河南省肿瘤医院,男性,46岁。术后病理切片提示为鳞癌II级,中分化,淋巴结无转移,病理分期:T2NOM0。本发明EG20模型为第8代。
1.5实验动物:
本实施例中Cb-17 SCID免疫缺陷小鼠购于北京维通利华实验动物技术有限公可。许可证编号为:SCXK(京)2012- -0001 ,SPF级,5- 6周龄,体重16-18g ,雌鼠。小鼠饲料购于北京华阜生物科技股份有限公司。实验动物饲养于郑州大学基础医学院实验动物室,在恒温(25-27℃ )、恒湿(45%-50%)、新鲜空气、除尘除菌的无特殊病原菌( SPE级)饲养室条件下饲养,每个饲养盒内饲养8只动物,经无菌处理的饲料供动物自由摄入,高温消毒的垫料每三天更换一次,笼具及饮水每三天高温消毒一次,饮用无菌蒸馏水。更换饲养用品时严格遵循无菌原则操作。将实验动物在12:12小时光照/黑暗循环下饲养,可以自由接近食物和水。
1.6药品的制备:
细胞实验所用药品用DMSO溶解成相应浓度;动物实验所用药品用研钵研磨之后用生理盐水溶解后灌胃。
2方法
2 .1 细胞毒性实验
食管鳞癌细胞KYSE150,KYSE450,胃癌细胞HGC27、AGS,培养至3-6代,显微镜下观察,细胞形态和状态良好,汇合度为90%左右,无杂质,无污染,用于做实验。种于96孔板,每孔分别8000、12000、6000、8000个细胞,同样的96孔板铺2块,分别为24 h和48 h,培养箱内37℃恒温、5% CO2条件下培养,16-24h细胞贴壁后,加入相应浓度的含达塞布韦培养基100μl(达塞布韦在培养基中的终浓度依次为3.125 μM 、6.25 μM、 12.5 μM、25 μM、50 μM、75 μM、100 μM),每个浓度有五个复孔,并设置空白对照。于24 h、48 h后依次取出相应的96孔板,加入100 μl含4%多聚甲醛的溶液对细胞在室温下固定30 min,再加入100 μl DAPI染液(DAPI储存液:1×PBS=1:5000稀释,北京索莱宝科技有限公司)在37℃,5% CO2的培养箱培养30 min,利用高内涵细胞成像分析系统对板中细胞进行拍照和计数。
2 .2 细胞增殖实验
食管鳞癌细胞KYSE150,KYSE450,胃癌细胞HGC27、AGS,培养至3-6代,显微镜下观察,细胞形态和状态良好,汇合度为90%左右,无杂质,无污染,用于做实验。种于96孔板,每孔分别3000、5000、3000、3000个细胞,同样的96孔板铺5块,分别为0h、24 h、48 h、72h和96h,培养箱内37℃恒温、5% CO2条件下培养,16-24h细胞贴壁后,取出0h的96孔板,加入4%多聚甲醛的溶液对细胞在室温下固定30 min,再加入DAPI染液(DAPI储存液:1×PBS=1:5000稀释,北京索莱宝科技有限公司)在37℃,5% CO2的培养箱培养30 min,计数,其余板加入相应浓度的含达塞布韦培养基100μl(达塞布韦在培养基中的终浓度依次为2.5 μM、5 μM、10 μM、15 μM),每个浓度有五个复孔,并设置空白对照。于24 h、48 h、72h、96h后依次取出相应的96孔板,4%的多聚甲醛固定,DAPI染色,利用高内涵细胞成像分析系统对板中细胞进行拍照和计数。
2 .3软琼脂克隆形成实验
将下层胶与相应浓度的达塞布韦混匀,使其终浓度达到0 μM、2.5 μM、5 μM、10 μM、15 μM后,将配制好的含药下层胶依次加入6孔板中,每孔铺3 ml,每个药物浓度铺3个复孔,在超净工作台中静置1 h。消化3-6代的食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450,用配置出的10%FBS-BME稀释后加入上层胶,将上层胶与相应浓度的达塞布韦混匀,使其终浓度达到0、2.5μM、5 μM、10 μM、15 μM后,将上述配置好的上层胶,贴壁加入6孔中,每孔加入1 ml,此时每孔有8000个细胞,静置2 h后放入5% CO2、37℃的培养箱中。在培养箱内37℃恒温、5% CO2条件下培养5-14天。待显微镜下观察趋势明显,可利用高内涵细胞成像分析系统对板中克隆进行拍照和计数。其中胶体配方如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE001
2.4人源性食管鳞癌移植瘤模型
将新鲜肿瘤组织取出坏死组织,剪成直径为3立方毫米左右,塞入6周龄、18g左右的雌性小鼠的背部皮下。将小鼠放入小鼠IVC系统饲养。等待肿瘤形成约I5mm左右,无菌切除皮下肿瘤,选择实性肿块,取材剪成3立方毫米小块,移植于另外小鼠。颈椎脱臼处死小鼠,肿瘤周围皮肤用75%酒精消毒,用溶药针扎开一个小口,用镊子撑开后取出肿瘤放到小鼠皮下。
用上述方法进行肿瘤传代,至第三代小鼠,小鼠皮下移植瘤均出现且肿瘤大小差异不大。再移植至免疫缺陷小鼠皮下,传三代。分别记录每一次皮下移植瘤小鼠肿瘤生长情况及成瘤率。
2.5实验动物的治疗研究
接种后一周或者两周后,小鼠背部肿瘤结节长到100立方毫米左右时开始分组,即按照肿瘤体积大小均匀分配小鼠至每组,每组分10只以上。3组小鼠分别按照以下剂量自由饮水。当对照组小鼠肿瘤长到1000立方毫米左右时,终止实验,取下背部皮下肿瘤并称重。
A对照组:饮用无菌蒸馏水;
B达塞布韦低剂量组:每天以10mg/kg小鼠体重灌胃;
C达塞布韦高剂量组:每天以50mg/kg小鼠体重灌胃;
每周两次记录小鼠体重以及肿瘤体积,当对照组小鼠肿瘤体积长到1000立方毫米左右(约30天),终止实验,取出肿瘤组织,称量肿瘤重量以及拍照。
实验结果
达塞布韦对食管鳞癌细胞具有毒性作用,其中,达塞布韦对食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450产生毒性作用的浓度范围为:3.125 μM-100 μM(见图2)。图2为以对照组为100%时加药不同浓度在不同时间点的细胞存活率。其中达塞布韦在12.5μM时,KYSE150的24h和48h细胞存活率分别为91.74 %,63.90 %,KYSE450的24h和48h细胞存活率分别为95.29 %,82.78 %,达塞布韦在25μM时,KYSE150的24h和48h细胞存活率分别为80.95 %,45.97%,KYSE450的24h和48h细胞存活率分别为72.90 %,56.64 %。
达塞布韦对胃癌细胞具有毒性作用,其中,达塞布韦对胃癌细胞HGC27、AGS产生毒性作用的浓度范围为:3.125 μM-100 μM(见图3)。图3为以对照组为100%时加药不同浓度在不同时间点的细胞存活率。其中达塞布韦在12.5μM时,HGC27的24h和48h细胞存活率分别为69.45 %,20.47%,AGS的24h和48h细胞存活率分别为90.02%,63.50 %,达塞布韦在25μM时,HGC27的24h和48h细胞存活率分别为 34.16%,1.98 %,AGS的24h和48h细胞存活率分别为68.62 %,20.36%。
达塞布韦对食管鳞癌细胞具有抑制作用,其中,达塞布韦抑制食管鳞癌细胞KYSE150、KYSE450的增殖的浓度范围为:2.5 μM-15μM(图4);图中为加药不同浓度在不同时间点的食管鳞癌细胞细胞增殖曲线;图中为已加药组与对照组数量之间的统计结果:*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001;具体地,达塞布韦在浓度为2.5 μM-15μM时,在培养72h后对KYSE150、KYSE450细胞的增殖抑制作用显著。
达塞布韦对胃癌细胞具有抑制作用,其中,达塞布韦抑制胃癌细胞HGC27、AGS的增殖的浓度范围为:2.5 μM-12.5 μM(图5);图中为加药不同浓度在不同时间点的胃癌细胞细胞增殖曲线;图中为已加药组与对照组数量之间的统计结果:*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001;具体地,达塞布韦在浓度为2.5 μM-15μM时,在培养72h后对HGC27、AGS细胞的增殖抑制作用显著。
达塞布韦能够抑制食管鳞癌细胞KYSE150,KYSE450克隆形成。其中,随着加药浓度的增加,克隆数显著降低(图6、图7);图中为已加药组以及对照组克隆数量的统计结果;*p< 0 .05**p<0 .01 ***p<0 .001;具体地,随着加药浓度的增加,克隆数显著降低,并且克隆明显变小,达塞布韦在浓度为10 μM-15μM时,对KYSE150、KYSE450细胞的克隆形成数量抑制作用显著。
达塞布韦抑制食管鳞癌PDX小鼠肿瘤的生长(图8)。其中,从12天开始,高剂量组(50mg/kg)与对照组相比就已经有了统计学意义,随着灌胃天数的增加,对照组与灌胃组(10mg/kg、50mg/kg)小鼠体内肿瘤的体积差异逐渐增大;*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
达塞布韦抑制食管鳞癌PDX小鼠肿瘤的生长,为了更加直观观察肿瘤生长情况,做出对照组、低剂量(10mg/kg)、高剂量(50mg/kg)组中每只小鼠体内肿瘤体积统计结果(图9);高、低剂量组的肿瘤体积明显较对照组小;
达塞布韦与对照比相比在实验早期和中期影响了食管鳞癌PDX小鼠的体重,但随着实验的进行灌胃组小鼠体重回升,实验结束时已与对照组无差异(图10);说明达塞布韦对小鼠无明显的毒性作用。
达塞布韦抑制食管鳞癌PDX小鼠肿瘤的生长,将小鼠打麻药颈椎脱臼处死后取出肿瘤块拍照进行对比(图11),其中低剂量(10mg/kg)、高剂量(50mg/kg)组小鼠肿瘤体积明显较对照组小;
达塞布韦抑制食管鳞癌PDX小鼠肿瘤的生长,将小鼠打麻药颈椎脱臼处死后取出肿瘤块并进行称量统计(图12);*p<0 .05 **p<0 .01 ***p<0 .001
以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式,但本发明并不限于上述实施方式,在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内,本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替代及改进等,均应视为本申请的保护范围。

Claims (9)

1.达塞布韦在制备抗食管鳞癌和胃癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,达塞布韦在制备抑制食管鳞癌细胞生长和转化药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,达塞布韦在浓度为2.5μM~15μM时能够抑制食管鳞癌细胞的增殖及克隆形成的数量和大小。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述食管鳞癌细胞为KYSE150细胞和/或KYSE450细胞。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,达塞布韦在制备抑制胃癌细胞生长和转化药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,达塞布韦在浓度为2.5μM~15μM时能够抑制胃癌细胞的增殖和转化。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述胃癌细胞为HGC27细胞和/或AGS细胞。
8.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,达塞布韦在制备抑制人源性食管鳞癌移植瘤模型中小鼠肿瘤生长药物的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,达塞布韦在浓度10 mg/kg/天-50 mg/kg/天时能抑制人源性食管鳞癌移植瘤模型中小鼠肿瘤的生长。
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