CN110038030A - 抗鼻咽癌活性组合物、化疗药物及其应用 - Google Patents

抗鼻咽癌活性组合物、化疗药物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于鼻咽癌药物领域，具体公开了抗鼻咽癌活性组合物，包括顺铂和具有式1结构式的化合物。本发明还公开了所述的抗鼻咽癌活性组合物的应用及其制得的抗鼻咽癌化疗药物。本发明中将式1化合物和顺铂联合，在多个方面具有出人意料地效果。例如，能够协同提升对鼻咽癌细胞的敏感性，降低IC50，显著提升抗鼻咽癌效果，还能够协同延长患病体生存时间，改善体重状态，以及降低毒副作用特别是肾毒性。

Description

抗鼻咽癌活性组合物、化疗药物及其应用
技术领域：
本发明属于药物领域，具体涉及一种鼻咽癌药物。
背景技术：
肿瘤是引起人类死亡的主要原因之一，鼻咽癌是中国华南地区及东南亚国家的一种恶性肿瘤，它主要特点是高度地域性，种族性，好发性，及早期易发生远处转移。
现有鼻咽癌的主要治疗手段为手术切除，生物免疫治疗，放射治疗联合化疗药物等，其中铂类药物属于鼻咽癌化疗药物的常规药物首选。
铂类药物中的顺铂是鼻咽癌临床化疗的一线用药，但在化疗过程中常诱发鼻咽癌耐药，严重影响鼻咽癌的治疗效果及预后。长期使用常规化疗顺铂药物易产生化疗耐受性，并具有广泛的毒副作用，包括肾毒性，消化系统毒性，骨髓抑制以及泌尿系统毒性等。
发明内容：
为解决现有鼻咽癌存在的效果差、病体存活率不高、体重变化大、且毒副作用大等不足，本发明提供了一种抗鼻咽癌活性组合物，旨在提升抗鼻咽癌效果、降低毒副作用，延长生物体寿命，提升存活质量。
本发明第二目的在于，提供所述的抗鼻咽癌活性组合物在制备治疗鼻咽癌的化疗药物中的应用。
本发明第三目的在于，提供一种包含所述的抗鼻咽癌活性组合物的化疗药物。
顺铂为现行鼻咽癌的主要化疗药物，但其药效较差，容易产生耐药，不仅如此，还存在诸多难于耐受的毒副作用，例如肾毒性。为此，本发明提供了抗鼻咽癌活性组合物，包括顺铂(DDP)和具有式1结构式的化合物；
本发明发现，式1化合物对鼻咽癌的治疗有效，但研究发现，其仍存在哪些不足之处，例如有效率有待提升，存在一定的毒副作用。通过深入研究，本发明发现，将式1化合物和顺铂联合，在多个方面具有出人意料地效果。例如，能够协同提升对鼻咽癌细胞的敏感性，降低IC50，显著提升抗鼻咽癌效果，还能够协同延长患病体生存时间，改善体重状态，以及降低毒副作用特别是肾毒性。
本发明研究发现，将二者的联合使用可以有效缓解了顺铂单独使用带来的肾毒性等副作用，并且能有效的延长患病体的生存时间，患病体的身体状态得到改善，体重较单独使用顺铂或式1化合物时有了明显的改善。通过解剖联合用药或单独使用顺铂的小鼠肾脏器官，检测肾的组织形态也能明显观察到，联合用药的肾组织较单独使用顺铂组形态更加完善。可见联合用药可以有效地缓解单独使用顺铂时不可避免的毒副作用。
作为优选，式1结构式的化合物可以是所述结构式化合物的溶剂化物或者药学上可接受的盐。
作为优选，式1结构式的化合物、顺铂的重量比不低于1；进一步优选为1～1.5:1。控制在该比例下，二者的协同效果更优。
作为优选，所述的抗鼻咽癌活性组合物，为式1结构式的化合物、顺铂的混合物；或者在使用前彼此独立存在的AB料。所述的AB料指成分之间在使用前未接触，使用过程中才混合接触。
本发明还提供了一种所述的抗鼻咽癌活性组合物的应用，将其用于制备治疗鼻咽癌的化疗药物。
作为优选，所述的应用，将其用于制备治疗顺铂耐药鼻咽癌的化疗药物。
本发明人研究发现，所述的活性组合物特别适用于对顺铂耐药的鼻咽癌的治疗。
作为优选，所述的应用，将其和药学上可接受的辅料联合，用于制备药学上可接受的治疗鼻咽癌的化疗药物剂型。
本发明所述的应用，可以和现有药学上可接受的辅料联合，制得药学上可接受的任意剂型。
本发明还提供了一种抗鼻咽癌化疗药物，其包含药学有效量的所述的抗鼻咽癌活性组合物。
作为优选，所述的抗鼻咽癌化疗药物，还包括药学上可接受的辅料。
作为优选，所述的抗鼻咽癌化疗药物可为注射剂或口服制剂。
所述的注射剂可以为静脉注射剂，或者肌肉注射剂。
所述的口服制剂可以为口服片剂、颗粒剂、混悬剂等制剂。
有益效果
1、式1化合物和顺铂联合，能够协同，可以出人意料地提升对鼻咽癌细胞化疗敏感性，显著降低鼻咽癌细胞IC50值，提升抗鼻咽癌的效果；此外，还能够有效提升耐药体的化疗效果。
2、式1化合物和顺铂联合，还能够出人意料地明显延长病体的生存时间，改善体重状态，以及降低毒副作用特别是肾毒性。
附图说明
图1为DDP、DDP+CB给药后的裸鼠体重结果拟合图；从左至右，依次为DDP、CB、CB+DDP；
图2为DDP、DDP+CB给药后的肾脏组织切片图。
具体实施方式：
实验材料
人鼻咽癌细胞系HONE1-EBV+(香港大学)，5-8F细胞来源于南方医科大学肿瘤研究所(中国，广州)。EBV-miR-BART22慢病毒载体购于上海吉凯公司，式1化合物(本发明也简称为CB)购于MCE公司，DMSO购于Sigma公司，RPMI-1640购于Corning，胎牛血清购于Gibco，DDP注射液(齐鲁制药)，BALB/C-nu/nu4周龄的裸鼠40只，SPF级，雌性，体重12-15g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司。
实施例1：
MTT法检测DDP与式1化合物联合对鼻咽癌细胞的IC50值影响
取对数期生长的人鼻咽癌细胞HONE1-EBV+和5-8F，胰酶消化约五分钟后轻悬成单细胞悬液后计数，调整细胞数为每孔100ul中含5×103，常规培养24小时待细胞贴壁生长状态良好后，吸掉旧培基(RPMI-1640)，分别加入由培基配制而成不同浓度的式1化合物和DDP药液，0.01，0.25，0.5，0.75,1μM每个浓度设置五个复孔，继续培养48小时，加入20μl的MTT，37°孵箱孵育4小时后吸掉含MTT的旧培基，加入150μl的DMSO溶解，置MultiskanSky酶标仪上用490nm波长检测每孔的吸光度值(OD值)。
按下述公式来计算不同剂量的药物对鼻咽癌细胞的抑制率：
抑制率(％)＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％
实施例2：
裸鼠体内药物实验
将含有5×106个的过表达EBV-miR-BART22的HONE1-EBV+和5-8F细胞采用腹腔注射的方式注射到裸鼠体内，随后将裸鼠随机分成四组，每组10只。注射后10天，第1组接受DDP治疗(4mg/kg)，第2组接受式1化合物治疗(4mg/kg)，第3组DDP联合式1化合物治疗(合计4mg/kg；其中，DDP、式1化合物的比例为1:1)；每隔5天每组通过腹膜内注射给药。定期称量裸鼠体重，每天观察裸鼠生存情况，及时记录死亡时间。
1.肾脏组织形态观察
2.结果统计
生存分析用Grafpad绘制生存曲线。
结果显示：
本发明采用式1化合物和DDP联合用药与DDP单独用药对人鼻咽癌EBV-miR-BART22-HONE1-EBV+以及5-8F细胞的IC50细胞毒性筛查实验，体内模拟耐药鼻咽癌动物模型药物治疗效果的实验观察，肾脏组织形态的观察比较，以及各组之间体重的记录比较。
1)体外实验结果(表1-1，表1-2)显示，药物细胞毒性实验MTT法检测miR-BART22-HONE1-EBV+、5-8F细胞使用DDP的IC50值(表1-1，表1-2)。以及相比于单用DDP组，当与式1化合物联用时，鼻咽癌细胞的IC50值(表2-1，表2-2)。
表1-1：药物细胞毒性实验MTT法检测HONE1-EBV+BART22细胞使用不同浓度DDP的各个IC50值。
表1-2：药物细胞毒性实验MTT法检测5-8FBART22细胞使用不同浓度DDP的各个IC50值。
DDP(Concentrations) 5-8FNC(IC50) 5-8F-BART22(IC50)
2.5μM 0.8240195±0.01002 0.9123396±0.081476
5μM 0.6572445±0.116245 0.7510374±0.018537
10μM 0.3826864±0.001686 0.5921179±0.012134
20μM 0.1647836±0.010784 0.4196522±0.018652
40μM 0.1088557±0.004072 0.1547008±0.007704
表2-1：相比于单用DDP组，当与式1化合物联用时，鼻咽癌细胞HONE1-EBV+BART22的IC50值随浓度递增的变化。
表2-2：相比于单用DDP组，当与式1化合物联用时，鼻咽癌细胞5-8F-BART22的IC50值随浓度递增的变化。
5-8F-BART22 DDP(IC50) DDP+CB(IC50)
0.01μM 0.9960253±0.010025 0.968973±0.045515
0.25μM 0.992±0.0189 0.8970811±0.014771
0.5μM 0.9520012±0.011653 0.7313±0.009678
0.75μM 0.9170811±0.014078 0.6824±0.00296
1μM 0.85821±0.008286 0.62654±0.113783
2)体内实验结果(图1)显示，与使用相同剂量和给药时间的DDP治疗组相比，式1化合物明显延长了裸鼠的存活时间。与单独使用DDP或式1化合物治疗组相比，式1化合物和DDP联合用药时裸鼠的存活时间最长。
3)肾脏组织形态观察结果(图2)显示，与单独使用DDP治疗组相比，式1化合物和DDP联合用药时裸鼠的肾脏组织形态更完整，说明联合使用，确实降低了肾损伤。
4)不同组别的裸鼠体重记录结果(表3-1,3-2)显示，DDP用药组体重随着用药时间明显降低，式1化合物和DDP联合用药组体重随着用药时间增长而后平缓下降。
表3-1：不同用药处理组对治疗HONE1-EBV+BART22的鼻咽癌小鼠体重的影响。
表3-2：不同用药处理组对治疗5-8FBART22的鼻咽癌小鼠体重的影响。
综上，式1化合物(CB)能显著增加顺铂化疗抵抗的鼻咽癌细胞对DDP治疗的敏感性。本发明首先构建Epstein-barrVirus(EB病毒)-编码的miR-BART-22过表达的鼻咽癌细胞，从而显著增加了鼻咽癌细胞对DDP化疗的抵抗。在将该细胞裸鼠腹腔接种后10天，给予CB化合物腹腔注射治疗。DDP作为对照药物单独治疗或与CB化合物联合治疗，观察蟾素化合物单独治疗或与DDP联合治疗效果。本发明所述的体内药物治疗实验证明：与使用相同剂量和给药时间的DDP治疗相比，单独使用CB化合物治疗明显延长裸鼠的存活时间。此外，与单独使用DDP或CB化合物治疗组相比，CB化合物和DDP联合用药时裸鼠的生存时间最长，且体重状态最好。肾的HE染色显示与正常肾组织形态相比，CB化合物和DDP联合用药的裸鼠肾组织形态比单用DDP的肾组织形态更。说明联合用药可能可以减轻DDP带来的肾毒性副作用。所述的实验方法表明CB化合物是一种比DDP治疗鼻咽癌更有前景的抗肿瘤药物，可以用于鼻咽癌DDP耐药的治疗。除此之外，对于DDP化疗耐受性的鼻咽癌患者来说，CB化合物和DDP的联合使用治疗可能是一种更好的选择，具有一定的临床应用前景。

Claims (10)

1.一种抗鼻咽癌活性组合物，其特征在于，包括顺铂和具有式1结构式的化合物；
2.如权利要求1所述的抗鼻咽癌活性组合物，其特征在于，式1结构式的化合物可以是所述结构式化合物的溶剂化物或者药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的抗鼻咽癌活性组合物，其特征在于，式1结构式的化合物、顺铂的重量比不低于1。
4.如权利要求1～3任一项所述的抗鼻咽癌活性组合物，其特征在于，为式1结构式的化合物、顺铂的混合物；或者在使用前彼此独立存在的AB料。
5.一种权利要求1～4任一项所述的抗鼻咽癌活性组合物的应用，其特征在于，将其用于制备治疗鼻咽癌的化疗药物。
6.如权利要求5所述的抗鼻咽癌活性组合物的应用，其特征在于，将其用于制备治疗顺铂耐药鼻咽癌的化疗药物。
7.如权利要求5或6所述的抗鼻咽癌活性组合物的应用，其特征在于，将其和药学上可接受的辅料联合，用于制备药学上可接受的治疗鼻咽癌的化疗药物剂型。
8.一种抗鼻咽癌化疗药物，其特征在于，包含药学有效量的权利要求1～4任一项所述的抗鼻咽癌活性组合物。
9.如权利要求8所述的抗鼻咽癌化疗药物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
10.如权利要求8或9所述的抗鼻咽癌化疗药物，其特征在于，为注射剂或口服制剂。
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