CN110870867A - 噻唑酰胺衍生物在制备抗癌药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了噻唑酰胺衍生物在制备抗宫颈癌药物中的用途，本发明涉及噻唑酰胺衍生物，其化学结构见式I：
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及噻唑酰胺衍生物在制备抗癌药物中的制备方法和用途，具体涉及此类化合物用于抗宫颈癌药物的制备方法和用途。
背景技术
医药是保护大众健康免受疾病伤害的关键有效措施之一，目前，大多数的医药均是根据作用靶标进行合理的分子设计而创制的，白血病是生命健康的严重威胁，白血病治疗药的创制备受关注，基于布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的药物已创制出多个品种，ibrutinjb就是这类药剂中的明星分子。BTK在骨髓细胞、肥大细胞和B细胞等造血细胞中表达，但在T细胞、血浆细胞和NK细胞中不表达(Smith，C.I.；et al.，J Immunol 1994，152，557-65)，已成为B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的热门靶点，在目标分子中引入杂环是药物创制的重要途径之一，以BTK酶为重要靶标，专利文献根据药物分子设计的原理报道了噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途(CN 201811414373.8)，测试并发现它们对B细胞淋巴癌细胞系中的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖有很好的抑制活性。在10微摩尔每升时，该专利的化合物7m对BTK酶的抑制活性为94.21±3.73％，IC50为2.67微摩尔每升，ibrutinib对BTK酶的抑制活性为99.76±1.0％，IC50为0.002微摩尔每升，7m的活性是ibrutinib的约1/1335。但活体条件下，7m对Ramos细胞增殖抑制活性的IC50为1.36微摩尔每升，ibrutinib的IC50为14.69微摩尔每升，7m对Ramos细胞的活性是ibrutinib的10.80倍；7m对Raji细胞增殖抑制活性的IC50为3.27微摩尔每升，ibrutinib的IC50为15.99微摩尔每升，7m对Raji细胞的活性是ibrutinib的近4.89倍。可见，该化合物对B细胞淋巴癌细胞系的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖具有很好的抑制活性。在农药领域，7m在50微克/毫升时对禾谷丝核菌Rhizoctoniacerealis的抑制率为75％，EC50为21.67微克/毫升，而噻呋酰胺的抑制率为77％；7m的活性与噻呋酰胺相当(EC50为22.12微克/毫升)。
与B细胞淋巴癌不同，子宫颈癌是世界各地女性生殖器官癌瘤中最常见的恶性癌瘤之一，其在我国的死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位，其发病以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现。子宫颈癌的发病原因尚不清楚，早婚早育和多产及性生活紊乱的妇女患病率较高，有研究认为胆固醇经细菌作用后可转变为致癌物质诱导了宫颈癌；此外宫颈癌还可能与人类疤疹病毒II型(HSV-2)、人类乳头瘤病毒(HPV)、人类巨细胞病毒(CMV)有关。Hela细胞是人子宫颈癌组织分离出来的株细胞，是一种人工培养条件下具有无限增殖能力的细胞，是研究宫颈癌的常用材料。
考虑到不同种类癌细胞之间生理生化的巨大差异，为了寻找更多高活性抗宫颈癌的候选药物分子，本发明利用对B细胞淋巴癌细胞系中的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖有很好抑制活性的噻唑酰胺衍生物开展了其抑制宫颈癌细胞Hela细胞增殖活性的研究。创制性的发现了该类噻唑酰胺衍生物具有优异的高活性抗宫颈癌细胞增殖活性。
发明内容
本发明的目的在于提供噻唑酰胺衍生物的在制备抗宫颈癌药物的方法和用途，其化学结构式如I所示：
本发明式I目标化合物的试验代号为Gxf03-100，也就是背景技术里介绍的化合物7m，其抗宫颈癌活性测定的具体方法分为以下步骤：
抑制癌细胞增殖活性测定：
培养Hela细胞，取2000-3000个细胞均匀铺于96孔培养板中，利用CCK-8试剂盒测试细胞增殖抑制活性。本发明的化合物处理时间分别是48小时和72小时，每孔加入本发明的化合物母液10微升，CCK-8试剂10微升；然后测定450纳米下的吸光度值(OD值)。本发明的化合物每个化合物的测试浓度为10或5微摩尔每升。根据OD值计算活性化合物抑制细胞增殖活性，每个浓度至少设置三个重复。本发明的化合物的化学结构与ibrutinib最接近，因此，本发明选择ibrutinib为阳性对照药剂。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明噻唑酰胺衍生物I的合成与抗宫颈癌细胞增殖的活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1：本发明的噻唑酰胺衍生物I对Hela细胞增殖抑制活性的测定结果：
按照说明书的使用方法对噻唑酰胺衍生物I(Gxf03-100)进行抑制Hela细胞增殖活性的测试测试，测试结果见表1；原始数据见表2。如表所示，本发明的噻唑酰胺衍生物I对宫颈癌Hela细胞有较好的抗细胞增殖活性，其48小时的细胞增殖抑制率为41.36％，高出阳性对照药剂ibrutinib(15.70％)的抑制率25.66％，72小时的细胞增殖抑制率为36.31％，高出阳性对照药剂ibrutinib(26.16％)的抑制率10.15％，对照药剂ibrutinib是化学结构与本发明的噻唑酰胺衍生物I结构最接近的化合物。由此可见，ibrutinib对宫颈癌细胞Hela细胞增殖抑制活性的影响有限，为了进一步的验证ibrutinib对宫颈癌细胞Hela细胞增殖活性的影响，使用相同浓度的噻唑酰胺衍生物I+相同浓度的ibrutinib组合物在同样条件下进行了测试，结果发现，48h时上述组合物的抑制率平均值为49.06％，与单独使用噻唑酰胺衍生物I的抑制率相比较，活性提高了7.70％，延长时间到72h时，上述组合物的抑制率平均值为47.61％，与单独使用噻唑酰胺衍生物I的抑制率相比较，活性提高了24.45％；试验结果再次说明ibrutinib与本发明的噻唑酰胺衍生物I组合使用对宫颈癌细胞Hela细胞增殖的抑制活性表现了一定的促进作用，本发明的噻唑酰胺衍生物I的活性较好，ibrutinib对宫颈癌细胞Hela细胞增殖的抑制活性差。本发明的结果说明：尽管本发明的噻唑酰胺衍生物I对B细胞淋巴癌细胞系中的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖有很好的抑制活性，对于同样引发其他癌症如宫颈癌的Hela细胞也具有很好的细胞增殖抑制活性，ibrutinib虽然结构类型与本发明的目标化合物相似，尽管其对B细胞淋巴癌细胞系中的Ramos和Raji细胞系的细胞增殖有很好的抑制活性，但对引发宫颈癌的Hela细胞的细胞增殖却没有抑制活性。因此，本发明的研究结果还说明，血液中的癌细胞(B细胞淋巴癌细胞)的研究结果不能推而广之到其他的实体癌(宫颈癌细胞Hela细胞)中。
实施例2：本发明的噻唑酰胺衍生物I与药物的组合：
噻唑酰胺衍生物I在制备抗宫颈癌药物中的方法和用途。
一种抗宫颈癌药物组合物，该组合物由噻唑酰胺衍生物I及可用于制备药物的助剂或表面活性剂或增效剂组成，该组合物的活性成分为本发明的噻唑酰胺衍生物I，活性成分的含量为0.1到99.9％质量，固体或液体助剂的含量为99.9到0.1％质量，以及表面活性剂或增效剂为任选0到25.0％质量；它们的含量之和为100％。
一种抗宫颈癌药物复配组合物，该复配组合物的活性成分为噻唑酰胺衍生物I和任意一种或多种抗宫颈癌的商品药物，噻唑酰胺衍生物I和抗宫颈癌的商品药物的比例为质量百分比为1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量之和为1到99％质量，固体或液体助剂的含量为99.9到0.1％质量，表面活性剂或增效剂为任选0到25.0％质量；它们的含量之和为100％。
表1.本发明的噻唑酰胺衍生物I的抗宫颈癌细胞-Hela细胞增殖的活性
| 化合物编号 | Gxf03-100(I) | Ibrutinib | Gxf03-100(I)+Ibrutinib |
| 化合物浓度微摩尔/升 | 10 | 10 | 10+10 |
| 72h测试重复次数(次) | 6 | 4 | 3 |
| 72h抑制率平均值(％) | 36.31 | 26.16 | 47.61 |
| 48h测试重复次数(次) | 4 | 6 | 3 |
| 48h抑制率平均值(％) | 41.36 | 15.70 | 49.06 |
表2.本发明的噻唑酰胺衍生物I(Gxf03-100)的抗Hela细胞增殖活性原始数据
Claims (4)
1.噻唑酰胺衍生物，其特征在于具有如式I所示的化学结构：
2.权利要求1所述的噻唑酰胺衍生物I在制备抗宫颈癌药物中的用途。
3.一种药物组合物，该组合物由权利要求1所述的噻唑酰胺衍生物I及可用于制备药物的助剂或表面活性剂或增效剂组成，该组合物的活性成分为权利要求1所述的噻唑酰胺衍生物I，活性成分的含量为0.1到99.9％质量，固体或液体助剂的含量为99.9到0.1％质量，以及表面活性剂或增效剂为任选0到25.0％质量；它们的含量之和为100％。
4.一种药物复配组合物，该复配组合物的活性成分为权利要求1所述噻唑酰胺衍生物I和任意一种或多种抗宫颈癌的商品药物，权利要求1所述噻唑酰胺衍生物I和抗宫颈癌的商品药物的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量之和为1到99％质量，固体或液体助剂的含量为99.9到0.1％质量，表面活性剂或增效剂为任选0到25.0％质量；它们的含量之和为100％。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200310 |
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