CN116808060B - 一种治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域，公开了一种治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途，药物组合物包括质量比为1：2~2：1的6‑羟基山奈酚‑3,6‑二‑O‑葡萄糖苷和2'‑脱氧鸟苷；制备方法为：按比例称取各组分，混合；制备的药物组合物能够用于治疗癌症。本发明的组合物的施用效果显著优于2'‑脱氧鸟苷单独施用的效果，使用时能够显著降低药物的使用剂量；将上述组合物作为活性成分用于制备抗肿瘤联合药物具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗癌症的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
本节中的陈述仅提供与本公开相关的背景信息，并且可能不构成现有技术。
肺癌在世界上许多国家和地区的发病率不断增高，成为致死率最高的肿瘤。2016年世界卫生组织发布的统计数据表明，2016年全球肺癌新发病例约220万，占到全部肿瘤类型的13％。骨肿瘤是发生于骨骼或其附属组织的肿瘤，有良性和恶性之分。恶性骨肿瘤，就是老百姓常说的“骨癌”，其发展迅速，预后不佳，死亡率高。
山奈酚(kaempferol)又名黄芪甙元、山奈黄素，是植物界中广泛存在的黄酮醇类化合物，具有抗炎、抗癌、抗氧化等多种生物活性及药理作用，具有开发成为抗癌新药的潜能。6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷具有强抗氧化活性，主要从红花中提取得到，但其作为唯一的活性成分对肺癌细胞株和骨癌细胞株没有抑制效果。
2'-脱氧鸟苷（2'-deoxyguanosine）作为合成寡脱氧核苷酸等抗病毒、抗肿瘤核酸药物的重要原料及中间体，在制药行业中有广泛应用，其结构式如图9所示。单独施用2'-脱氧鸟苷时对肿瘤细胞具有抑制效果，将6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷混合使用时二者产生了协同作用，组合物对肿瘤的抑制效果显著强于2'-脱氧鸟苷单独施用时的效果，诱导肿瘤细胞凋亡，增强抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于：针对目前6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷单独作用无抗肿瘤活性，而2'-脱氧鸟苷单独施用抗肿瘤效果有限，所需药物剂量大的问题，提供一种药物组合物及其制备方法和用途，能够实现对骨癌和肺癌的肿瘤细胞的抑制效果显著优于2'-脱氧鸟苷单独施用，能够减少药物施用剂量。本发明的技术方案如下：
一种药物组合物，包括6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷（6-hydroxykaempferol-3,6-O-diglucoside）和2'-脱氧鸟苷，所述6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷的质量比为1：2~2：1。
根据一种优选的实施方式，所述6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷的质量比为1：1。
根据一种优选的实施方式，所述药物组合物的剂型为注射剂或口服制剂。
本申请还提供如前所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：按比例称取各组分，混合。
本申请还提供如前所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为肺癌和/或骨癌。
根据一种优选的实施方式，所述癌症包括由A549和/或U2OS肿瘤细胞引起的癌症。
与现有的技术相比本发明的有益效果是：
1、6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷联合施用抑制骨癌和肺癌肿瘤细胞的效果比2'-脱氧鸟苷更加显著；
2、6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷混合施用能够减少药物的使用剂量。
附图说明
图1为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1：1联合用药对A549的细胞活力影响结果图；
图2为2'-脱氧鸟苷单独使用对A549的细胞活力影响结果图；
图3为2'-脱氧鸟苷单独使用对U2OS细胞活力影响结果图；
图4为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1：1联合用药对U2OS细胞活力影响结果图；
图5为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1：2联合用药对A549的细胞活力影响结果图；
图6为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为2：1联合用药对A549的细胞活力影响结果图；
图7为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1：2联合用药对U2OS细胞活力影响结果图；
图8为6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为2:1联合用药对U2OS细胞活力影响结果图；
图9为本申请中2'-脱氧鸟苷的结构式；
图10为本申请中6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷的结构式。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本申请中提及的2'-脱氧鸟苷和6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷均为市售的产品。
提供一种药物组合物，包括6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷（6-hydroxykaempferol-3,6-O-diglucoside）和2'-脱氧鸟苷，所述6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷的质量比为1：2~2：1。
6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷的结构式如图10所示；2'-脱氧鸟苷的结构式如图9所示。
根据一种优选的实施方式，所述6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷的质量比为1：1。
根据一种优选的实施方式，所述药物组合物的剂型为注射剂或口服制剂。
本申请还提供如前所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为肺癌和骨癌。
根据一种优选的实施方式，所述癌症细胞株包括A549和U2OS。
实验例一至实验例二为本申请的药物组合物的药效学实验。
实验例一
6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷联合用药对A549和U2OS细胞活力影响。
一、实验方法
使用CCK-8法检测单独用药和联合用药对A549肿瘤细胞和U2OS骨肉瘤细胞活性的影响。
（1）细胞种板：取对数生长期肿瘤细胞，经消化，离心，稀释计数，计算细胞悬浮液中细胞的密度，用完全培养基配成1×105/mL的细胞混悬液，接种于96孔板中，100μL/孔，边缘孔用无菌PBS填充，置于37℃、5%CO2培养箱中培养24h。
（2）分组：分为空白组、对照组、不同浓度样品组，每组设3个复孔。3次生物学重复。
（3）给药：取配制好药物母液，加完全培养基稀释到给药浓度。待96孔板中细胞培养24h后，吸走孔中培养液，加入待测药液100μL。
（4）培养24h后，每孔加10μLCCK-8溶液，A549和U2OS肿瘤细胞在细胞培养箱分别继续培养1h和2h，用酶联免疫检测仪在450nm处测定吸光度。
（5）结果分析：根据所测的OD值，计算出药物对两个细胞系的增殖抑制率。计算方法如下：细胞存活率（%）=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%。
As:样品组（含有细胞培养基、CCK-8、待测物质）吸光度；
Ac:对照组（含有细胞培养基、CCK-8、没有待测物质）吸光度；
Ab:空白组（不含细胞和待测物质的培养基、CCK-8）吸光度；
二、实验结果
如图2所示（注:药物组与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001****P<0.0001，下同。），计算得出2'-脱氧鸟苷抗A549细胞系IC50值为112.3±37.39；6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷单独对A549细胞系使用时没有抗肿瘤活性。
如图1所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比1：1联合用药抗A549细胞IC50值为53.82±12.36，较图2所示的2'-脱氧鸟苷单独用药降低了约52%。
以U2OS骨肉瘤细胞为试验对象，采用相同的方法对U2OS骨肉瘤细胞进行处理，处理结果如图3所示，2'-脱氧鸟苷单独施用抗U2OS细胞IC50值为191.5±7.354，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷单独对U2OS细胞使用时没有抗肿瘤活性。
如图4所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比1：1联合用药抗U2OS细胞IC50值为115.4±5.82，较图3所示的2'-脱氧鸟苷单独用药降低了约40%。
综上所述，如表1所示（"--"表示实验浓度下无抗肿瘤活性。），6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比1：1联合用药抑制A549和U2OS细胞活性的作用显著优于2'-脱氧鸟苷单独用药，发挥了协同增效抗肿瘤的效果，且均能够显著降低药物使用剂量；将6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷组合作为活性成分用于制备抗肿瘤联合药物具有良好的应用前景。
表1化合物以及化合物联用的IC50值
实验例二
6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以不同质量比联合用药对A549和U2OS细胞的细胞活力影响。
一、实验方法
以A549细胞系和U2OS细胞为试验对象，采用实验例一中的方法对其进行处置。
二、实验结果
如图5所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1:2联合用药抗A549细胞IC50值为103.8±2.007,相对图2所示的2'-脱氧鸟苷单独用药降低了约8%，但不及如图1所示的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比1：1联合用药。
如图6所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为2:1联合用药抗A549细胞IC50值为168.8±11.11。
如图7所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为1:2联合用药抗U2OS细胞IC50值为125.8±26.49，相对图3所示的2'-脱氧鸟苷单独用药降低了约34%，但不及如图4所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比1：1联合用药的效果（降低约40%）。
如图8所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷以质量比为2:1联合用药抗U2OS细胞IC50值为219.4±69.63。
综上所述，如表2所示，6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷抑制A549细胞系和U2OS细胞的活性的最佳质量比为1:1。
表2化合物以及化合物联用的IC50值
实施例一
本实施例提供了一种药物组合物，其包括质量比为2：1的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷。
上述的药物组合物的制备方法为以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，按照比例称取6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷，加入药学上可接受的药学上可接受的辅料或者辅助性成分按照常规方法制备而成的制剂。
“药学上可接受的辅料或者辅助性成分”例如是液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
所述制剂为口服制剂、或注射制剂。可通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药药物组合物。例如可包括：静脉内给药、皮内给药、鞘内给药、动脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药；口服、直肠内给药、粘膜给药(鼻内给药、叶鞘内给药等)、表面给药(即经皮给药)、局部给药、通过吸入(如气雾剂吸入)给药、通过注射给药、通过输注给药、通过持续输注给药、通过局部灌注直接浸浴靶细胞给药、通过导管给药、通过灌洗给药、以乳霜给药、以脂质组合物(如脂质体)给药，或通过本领域普通技术人员将知晓的其它方法或前述方法的任何组合进行给药。
上述药物组合物在制备治疗癌症和肿瘤的药物中的用途，所述癌症为实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物或肿大物(tumefacent)。
根据一种优选的实施方式，癌症为肺癌和/或骨癌。
实施例二
本实施例提供了一种药物组合物，其包括质量比为1：1的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷。
上述的药物组合物的制备方法为以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，按照比例称取槲6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷，加入药学上可接受的药学上可接受的辅料或者辅助性成分按照常规方法制备而成的制剂。
“药学上可接受的辅料或者辅助性成分”例如是液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
所述制剂为口服制剂、或注射制剂。可通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药药物组合物。例如可包括：静脉内给药、皮内给药、鞘内给药、动脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药；口服、直肠内给药、粘膜给药(鼻内给药、叶鞘内给药等)、表面给药(即经皮给药)、局部给药、通过吸入(如气雾剂吸入)给药、通过注射给药、通过输注给药、通过持续输注给药、通过局部灌注直接浸浴靶细胞给药、通过导管给药、通过灌洗给药、以乳霜给药、以脂质组合物(如脂质体)给药，或通过本领域普通技术人员将知晓的其它方法或前述方法的任何组合进行给药。
上述药物组合物在制备治疗癌症和肿瘤的药物中的用途，所述癌症为实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物或肿大物(tumefacent)。
根据一种优选的实施方式，癌症为肺癌和/或骨癌。
实施例三
本实施例提供了一种药物组合物，其包括质量比为1：2的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷。
上述的药物组合物的制备方法为以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，按照比例称取6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷，加入药学上可接受的药学上可接受的辅料或者辅助性成分按照常规方法制备而成的制剂。
“药学上可接受的辅料或者辅助性成分”例如是液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
所述制剂为口服制剂、或注射制剂。可通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药药物组合物。例如可包括：静脉内给药、皮内给药、鞘内给药、动脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药；口服、直肠内给药、粘膜给药(鼻内给药、叶鞘内给药等)、表面给药(即经皮给药)、局部给药、通过吸入(如气雾剂吸入)给药、通过注射给药、通过输注给药、通过持续输注给药、通过局部灌注直接浸浴靶细胞给药、通过导管给药、通过灌洗给药、以乳霜给药、以脂质组合物(如脂质体)给药，或通过本领域普通技术人员将知晓的其它方法或前述方法的任何组合进行给药。
上述药物组合物在制备治疗癌症和肿瘤的药物中的用途，所述癌症为实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物或肿大物(tumefacent)。
根据一种优选的实施方式，癌症为肺癌和/或骨癌。
实施例四
本实施例提供了一种药物组合物，其包括质量比为3：2的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷。
上述的药物组合物的制备方法为以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，按照比例称取6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷，加入药学上可接受的药学上可接受的辅料或者辅助性成分按照常规方法制备而成的制剂。
“药学上可接受的辅料或者辅助性成分”例如是液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
所述制剂为口服制剂、或注射制剂。可通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药药物组合物。例如可包括：静脉内给药、皮内给药、鞘内给药、动脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药；口服、直肠内给药、粘膜给药(鼻内给药、叶鞘内给药等)、表面给药(即经皮给药)、局部给药、通过吸入(如气雾剂吸入)给药、通过注射给药、通过输注给药、通过持续输注给药、通过局部灌注直接浸浴靶细胞给药、通过导管给药、通过灌洗给药、以乳霜给药、以脂质组合物(如脂质体)给药，或通过本领域普通技术人员将知晓的其它方法或前述方法的任何组合进行给药。
上述药物组合物在制备治疗癌症和肿瘤的药物中的用途，所述癌症为实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物或肿大物(tumefacent)。
根据一种优选的实施方式，癌症为肺癌和/或骨癌。
实施例五
本实施例提供了一种药物组合物，其包括质量比为7：4的6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷。
上述的药物组合物的制备方法为以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，按照比例称取6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷，加入药学上可接受的药学上可接受的辅料或者辅助性成分按照常规方法制备而成的制剂。
“药学上可接受的辅料或者辅助性成分”例如是液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
所述制剂为口服制剂、或注射制剂。可通过本领域技术人员已知的任何方法向对象给药药物组合物。例如可包括：静脉内给药、皮内给药、鞘内给药、动脉内给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药；口服、直肠内给药、粘膜给药(鼻内给药、叶鞘内给药等)、表面给药(即经皮给药)、局部给药、通过吸入(如气雾剂吸入)给药、通过注射给药、通过输注给药、通过持续输注给药、通过局部灌注直接浸浴靶细胞给药、通过导管给药、通过灌洗给药、以乳霜给药、以脂质组合物(如脂质体)给药，或通过本领域普通技术人员将知晓的其它方法或前述方法的任何组合进行给药。
上述药物组合物在制备治疗癌症和肿瘤的药物中的用途，所述癌症为实体瘤、转移性癌症或非转移性癌症。在一些实施方式中，癌症可能发生于膀胱、血液、骨、骨髓、脑、胸、结肠、食道、十二指肠、小肠、大肠、结肠、直肠、肛门、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、脖子、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。肿瘤可包含恶性生长物或良性生长物或肿大物(tumefacent)。
根据一种优选的实施方式，癌症为肺癌和/或骨癌。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。
提供本背景技术部分是为了大体上呈现本发明的上下文，当前所署名的发明人的工作、在本背景技术部分中所描述的程度上的工作以及本部分描述在申请时尚不构成现有技术的方面，既非明示地也非暗示地被承认是本发明的现有技术。
Claims (5)
1.一种治疗癌症的药物组合物，其特征在于，由6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷组成，所述6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷的质量比为1：1，所述癌症为肺癌或/和骨癌。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是以6-羟基山奈酚-3,6-二-O-葡萄糖苷和2'-脱氧鸟苷为原料药，加入药学上可接受的载体按照常规方法制备而成的制剂。
3.根据权利要求2所述的治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述制剂为口服制剂或注射制剂。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗癌症的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：按比例称取各组分，混合。
5.如权利要求1-4所述的治疗癌症的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，所述癌症为肺癌或/和骨癌。
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