CN113332270A - 全反式维甲酸联合索拉菲尼在制备抗白血病药物中的应用 - Google Patents
全反式维甲酸联合索拉菲尼在制备抗白血病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及全反式维甲酸联合索拉菲尼在制备抗新生儿白血病药物的应用，通过将全反式维甲酸与索拉菲尼联用，对新生儿白血病产生治疗作用，为新生儿白血病提供治疗方案，为陷入困境的新生儿白血病治疗带来了希望，具有重要的现实意义和开发价值。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别涉及全反式维甲酸联合索拉菲尼在制备治疗新生儿白血病的药物中的应用。
技术背景：
新生儿白血病主要是指发病于一岁以内新生儿的急性淋巴细胞白血病，与其他年龄段白血病患者相比，新生儿白血病恶性程度高，且在发病率高，已成为导致新生儿死亡的重要因素之一。目前，针对新生儿白血病尚无有效的治疗手段，新生儿白血病的化学治疗仍是临床亟待解决的重要问题之一。
全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的衍生物，在机体可以调节细胞的增值、分化和成熟，是机体维持正常生理活动不可缺少的物质，作为内源性分化诱导剂，可与其受体RAR结合，作为转录因子启动特异基因的转录，诱导细胞分化和凋亡，被首选用于急性早幼粒细胞白血病的临床治疗。目前还可用于治疗胶质母细胞瘤和皮肤癌，未见于用于新生儿白血病的治疗和报道。
索拉菲尼(sorafenib)是由拜耳公司开发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制 RAF/MEK/ERK信号通路抑制肿瘤细胞的增值，抑制肿瘤血管的生成，2005年由美国FDA批准上市，临床用于治疗转移性肾细胞癌，目前还可以用于治疗晚期肝癌以及胃肠道基质肿瘤。索拉菲尼可以抑制FLT3激酶，新生儿白血病患者细胞由于出现MLL-AF4基因融合而高度表达FLT3激酶，提示索拉菲尼可能有效，但其常引起严重不良反应，难以用于新生儿白血病的治疗。
我们研究发现全反式维甲酸对体外培养的MLL-AF4型B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)细胞系(RS4；11，SEM，KOCL-48)有效，可显著抑制白血病细胞的生长，并诱导细胞凋亡。有超过80％以上的新生儿白血病患者含有MLL-AF4基因重排，提示全反式维甲酸可能对新生儿白血病有效。
对于新的临床药物的研发是一个困难而漫长的过程，将已上市药物合用不仅可以降低药物成本，还可以缩短药物研发和审批的时间，全反式维甲酸和索拉菲尼均为FDA批准的抗癌药物，全反式维甲酸与索拉菲尼联合用与新生儿白血病的治疗不仅可以提高药物的疗效，还可以减少药物的用量，降低各自药物的不良反应，为陷入困境的新生儿白血病治疗带来了希望，具有重要的现实意义。
发明内容：
基于以上发现和理论基础，本发明的目的在于提供全反式维甲酸联合索拉菲尼在治疗新生儿白血病中的应用，解决目前新生儿白血病尚无有效治疗手段的难题，为新生儿白血病的临床治疗提供有效的治疗方案。
为解决索拉菲尼单独使用不良反应大，易产生耐药性等问题，本发明提供了将全反式维甲酸和索拉菲尼组合药物为活性成分的药物，所述组合药物的活性成分为全反式维甲酸和索拉菲尼两种成分。
附图说明：
为了使本发明的目的、技术方案和研究成果能够更加清楚的表述，本发明对所提供的如下附图进行说明：
图1为全反式维甲酸和索拉菲尼单独以及联合用药对新生儿白血病MLL-AF4融合细胞株 SEM细胞的生长抑制作用。
图2为全反式维甲酸和索拉菲尼单独以及联合用药对新生儿白血病MLL-AF4融合细胞株 SEM细胞的凋亡诱导作用。
图3为全反式维甲酸和索拉菲尼单独以及联合用药对新生儿白血病MLL-AF4融合细胞株 SEM细胞的克隆形成抑制作用。
图4为全反式维甲酸和索拉菲尼单独以及联合用药对新生儿白血病MLL-AF4融合细胞株 SEM细胞细胞凋亡相关蛋白的作用。
具体实施方式：
下面将结合附图，对本发明的实施进行详细的描述。
1、生长抑制实验
将对数生长期生长的新生儿白血病MLL-AF4融合细胞株SEM细胞以1*105/ml接种于24孔细胞培养板，每孔1ml，共分为4组，包括溶剂对照组、全反式维甲酸(ATRA)给药组、索拉菲尼(sorafenib)给药组、联合给药组。全反式维甲酸给药组、索拉菲尼给药组、联合给药组分别加入不同浓度的全反式维甲酸，索拉菲尼，药物处理72小时后进行台盼蓝染色的细胞计数法采用伯乐细胞计数器进行细胞计数，独立实验重复3次。结果如图1所示，与溶剂对照组、单独给药组相比较，联合给药组药物作用最强，细胞数量最少。图1说明：全反式维甲酸与索拉菲尼单独给药及联合给药对SEM细胞的生长抑制作用。药物作用72小时。
2、细胞凋亡实验
通过细胞核荧光染料DAPI染色后采用荧光显微镜观察全反式维甲酸和索拉菲尼二者单独给药及联合给药对SEM细胞的诱导凋亡作用。共分为4组，包括溶剂对照组、全反式维甲酸给药组、索拉菲尼给药组、联合给药组。如图2所示，单独给予全反式维甲酸或索拉菲尼处理 SEM细胞72小时，都未能明显诱导SEM细胞凋亡；当采用联合给药处理SEM细胞72小时，可观察到SEM细胞明显的凋亡形态，全反式维甲酸联合索拉菲尼诱导SEM细胞凋亡具有协同作用。图2说明：全反式维甲酸联合索拉菲尼协同诱导SEM细胞凋亡的细胞形态学观察。药物作用72小时。(A：对照组，B：ATRA组，C：Sorafenib组。D：ATRA+Sorafenibz组。) 3、细胞克隆形成实验
实验设立4组，包括溶剂对照组、全反式维甲酸给药组、索拉菲尼给药组、联合给药组。分别将各组对应药物与SEM细胞混合于半固体培养基中混匀，接种于6孔板，3个平行孔实验，培养14天后检测培养板克隆形成情况。结果如图3所示，与对照组以及单独用药组相比，全反式维甲酸和索拉菲尼联合给药组中SEM克隆数量最少并具有显著差异，全反式维甲酸和索拉菲尼对SEM细胞的克隆形成具有协同抑制作用。图3说明：全反式维甲酸与索拉菲尼单独给药及联合给药对SEM细胞克隆形成的抑制作用。药物作用14天。(Con为对照组，ATRA 为全反式维甲酸，S为索拉菲尼组，A+S为联合给药组)
4、联合给药方案在新生儿白血病移植NSG小鼠模型中的治疗效应
将带有粉红色(Chery)荧光标签的慢病毒转染SEM细胞，培养扩增后的转染细胞通过流式细胞仪进行分选，获得完全带有Chery荧光标签的SEM细胞。实验采用NSG免疫缺陷型白血病模型小鼠，实验分为4组，分别为花生油溶剂对照组、全反式维甲酸给药组、索拉菲尼给药组、联合给药组。将NSG小鼠X射线照射后接种SEM细胞，3天后灌胃给药，全反式维甲酸剂量为5mg/kg/天，索拉菲尼剂量为10mg/kg/天，连续给药21天。给药结束后第二天，每个实验组取3只小鼠，分别取外周血和骨髓，采用流式细胞仪测定外周血和骨髓中SEM细胞数量和百分率。其他小鼠统计生存期。结果如图4所示，与对照组及单独给药组相比，联合给药组小鼠外周血和骨髓中SEM细胞数量明显减少，对白血病细胞的生长具有明显的抑制作用。停药后统计各组小鼠生存期，与对照组及单独给药组相比，联合给药组小鼠生存期显著延长。
图4说明：全反式维甲酸与索拉菲尼单独及联合给药对白血病移植模型NSG小鼠的治疗效应。A：各组小鼠生存期，B各组小鼠外周血中SEM细胞比率，C：各组小鼠骨髓中SEM细胞比率。(DMSO为溶剂对照组，ATRA为全反式维甲酸组，Sorafenib为索拉菲尼组，A+S 为联合给药组)。
Claims (3)
1.全反式维甲酸联合索拉菲尼在制备治疗新生儿白血病中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：在新生儿白血病的治疗中使用的联合药物包括全反式维甲酸和索拉菲尼。
3.根据权利要求2所述的全反式维甲酸与索拉菲尼联合在制备治疗急性淋巴细胞白血病药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210903 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |