CN112545979B - 预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶及其制备方法和应用，所述的灌注凝胶，其溶质包括巴西苏木素和透明质酸钠，溶剂为灭菌注射用水，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为（3.5‑4.5）：1。用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成巴西苏木素溶液；在所述巴西苏木素溶液中加入透明质酸钠，混合均匀后即得。本发明将巴西苏木素与透明质酸钠制备成凝胶剂，用于膀胱灌注治疗膀胱原位移植瘤模型小鼠，实验结果显示，该凝胶剂较单用巴西苏木素抑制膀胱癌的效果更为显著，且能够抑制巴西苏木素灌注后的不良反应。

Description

预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种抗癌药物，具体而言是一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶，及其制备方法。
背景技术
对于膀胱癌患者而言，术后高复发率是影响治疗效果的关键临床问题，对膀胱癌术后定期膀胱内灌注化疗药物可有效防止膀胱癌术后的复发。理想的膀胱灌注药物应该对膀胱癌细胞敏感性高，能迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度，而全身吸收量少，不良反应少。目前报道的灌注药物主要有卡介苗、丝裂霉素，吡柔比星、羟基喜树碱等，但是膀胱灌注后有强烈的膀胱不良反应，容易引起化学性膀胱炎等并发症。膀胱癌患者术后膀胱灌注巴西苏木素溶液可在一定程度上降低膀胱癌的复发率，膀胱灌注巴西苏木素后也有一定的膀胱刺激反应，但是程度明显低于卡介苗、吡柔比星等药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶及其制备方法和应用，从而进一步提高膀胱癌的治疗效果。
为解决以上技术问题，根据本发明的一个方面，提供的一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶，溶质包括巴西苏木素和透明质酸钠，溶剂为灭菌注射用水，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为（3.5-4.5）：1。
进一步地，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为4：1。
根据本发明另一方面，提供一种以上所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法，用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成巴西苏木素溶液；在所述巴西苏木素溶液中加入透明质酸钠，混合均匀后即得。
进一步地，用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
本发明的又一方面提供了所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶在制备预防膀胱癌术后复发药物中的应用。
所述的药物为预防非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术或行膀胱肿瘤膀胱部分切除术的术后反复药物。
为了提高膀胱癌的治疗效果，本发明将巴西苏木素与透明质酸钠制备成凝胶剂，用于膀胱灌注治疗膀胱原位移植瘤模型小鼠，实验结果显示，该凝胶剂较单用巴西苏木素抑制膀胱癌的效果更为显著，且能够抑制巴西苏木素灌注后的不良反应。
具体实施方式
本发明一种典型的实施方式提供一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶，其溶质包括巴西苏木素和透明质酸钠，溶剂为灭菌注射用水，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为（3.5-4.5）：1。优选地，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为4：1。
本发明另一典型的实施方式提供上述预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法，是用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成巴西苏木素溶液；在所述巴西苏木素溶液中加入透明质酸钠，混合均匀后即得。
实验发现，本发明所述的膀胱灌注凝胶组平均生存时间显著长于巴西苏木素组，透明质酸钠对延长动物生存时间起到了协同增效的作用。透明质酸钠的联合应用，不仅提高了膀胱癌的治疗效果，实验观察表明还明显降低了巴西苏木素对膀胱的刺激作用。
相对具体地，上述预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法，是用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
上述灌注凝胶可用于制备预防膀胱癌术后复发药物中。
本发明提供的灌注凝胶的使用方法：对非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术或行膀胱肿瘤膀胱部分切除术后的患者，行膀胱灌注，灌注后保留药物30min。
下面通过一些实施例对本发明要求保护的技术方案作进一步说明。但是，实施例和对比例是用于解释本发明实施方案，并不超出本发明主题的范围，本发明保护范围不受所述实施例的限定。除非另作特殊说明，本发明中所用材料、试剂均可从本领域商业化产品中获得。
实施例1
预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法：用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
实施例2
预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法：用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为35mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
实施例3
预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法：用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为45mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
下面以实施例1获得的膀胱灌注凝胶对膀胱癌的抑制效果研究。
实验材料
1.1 细胞株
人膀胱癌细胞株BIU-87，山西医科大学第一附属医院泌尿外科杨晓峰主任惠赠。
1.2试剂
RPMI1640培养基购自石家庄市宏伟生物技术有限公司，胎牛血清购自美国Gibco公司，胰蛋白酶购自北京索莱宝生物科技有限公司。
1.3实验动物
BALB/c-nu，SPF级，24只，雌性，体重18~20g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK（京）2016-0006。清洁级垫料，购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司；大小鼠生长繁殖饲料，购自北京科澳协力饲料有限公司。
1.4 药物
巴西苏木素，由中药苏木经提取分离纯化制得，经高效液相色谱测得其纯度为98.19%；透明质酸钠，上海麦克林生化科技有限公司；灭菌注射用水，500ml/瓶，批号1801093201，石家庄四药有限公司生产。DMSO，规格100ml/瓶，批号BCBV2983，Sigma公司生产。
1.5 仪器
HR40-ⅡA2型生物安全柜，青岛海尔医用低温科技有限公司生产；NU-5500ECO2培养箱，美国NuAire公司生产；090-135.001倒置显微镜，德国Leica公司生产；CX21FS1光学显微镜，日本Olympus公司生产；KDC-2044低速冷冻离心机，科大创新股份有限公司生产；ATY-224精密电子天平，日本岛津制作所生产。
实验方法
2.1 细胞培养
BIU-87细胞培养于含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素的RPMIl640培养基中，置37℃、5%CO2及饱和湿度的恒温孵育箱中培养。取对数生长期的细胞，0.25%胰酶消化，台盼蓝拒染法测定细胞活力，PBS制成浓度为2×107/ml细胞悬液。
2.2 原位膀胱移植瘤动物模型的建立
动物以60mg/kg腹腔注射戊巴比妥钠麻醉。下腹部常规消毒，24#静脉留置针套管外涂以液体石蜡，经尿道口缓慢插入膀胱腔内，抽出尿液，将带有偏角的针芯缓慢插入套管中，一手固定套管，另一手紧压针芯转动8周，拔出针芯，立即注入100μl含有2×106个细胞的肿瘤细胞悬液，缓慢拔出套管，动物放置体位臀部抬高15-30度，注意保温，待动物自然苏醒即可。
2.3 药物配制
用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液。
用灭菌注射用水溶解透明质酸钠，配制成浓度为10mg/ml的透明质酸钠溶液，涡旋混匀。
用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得膀胱灌注凝胶。
2.4 分组与给药方法
雌性BALB/c-nu 24只，接种BIU87细胞后随机分为4组，分别为模型对照组、巴西苏木素组、透明质酸钠组、膀胱灌注凝胶组，另设6只BALB/c-nu为正常对照组。接种24h后开始膀胱腔内灌注给药，动物以60mg/kg戊巴比妥钠麻醉后，尿道口局部消毒，抽出尿液，将灌注药物注入膀胱腔内，每只给予100μl，每2d灌注1次，共灌注6次。模型对照组灌注等量的灭菌注射用水。正常对照组不接种且不给药。给药后的动物注意保温，待自然苏醒即可。
2.5 观察方法
接种后动物常规饲养，每天观察动物的生存状况，并作记录，每周称重2次，观察有无血尿，观察时间为90天，观察期内如果有动物死亡要立即解剖，观察肿瘤成瘤情况及转移情况，称重膀胱。观察期结束时，动物安乐死，解剖观察肿瘤形成情况及肿瘤转移情况，对肉眼未见成瘤的膀胱及有病变的脏器，固定后进行病理检查。
成瘤率=每组动物膀胱成瘤数/每组动物总数×100 %。
肿瘤的抑制率=(模型对照组平均膀胱湿重-给药组平均膀胱湿重)/模型对照组平均膀胱湿重×100 %。
生命延长率=(模型对照组平均生存天数-给药组平均生存天数)/模型对照组平均生存天数×100%。
结果
90d观察期结束，空白对照组6只全部存活，解剖后未见异常。
模型对照组6只动物中，5只死亡均可见膀胱肿瘤，其中1只右肾疑似转移，1只可见约0.5ml血性腹水，1只存活解剖后可见膀胱形成肿瘤，动物成瘤率为100%。
巴西苏木素组6只动物中，2只死亡均可见膀胱肿瘤，其中1只可见血尿，3只存活解剖后其中2只可见膀胱形成肿瘤，动物成瘤率为66.67%。
透明质酸钠组6只动物中，4只死亡均可见膀胱肿瘤，2只存活解剖后其中1只可见膀胱形成肿瘤，动物成瘤率为83.33%。
膀胱灌注凝胶组6只动物中，1只死亡可见膀胱肿瘤，5只存活解剖后3只未成瘤，其中1只右肾严重积水，动物成瘤率为50%。
各组动物平均生存时间、平均膀胱湿重及药物对肿瘤抑制率及对动物的生命延长率见表1。由表1可见，正常雌性BALB/c-nu裸鼠平均膀胱湿重为（0.018±0.004）g，模型对照组以及各给药组裸鼠平均膀胱湿重均显著高于正常对照组，与模型对照组比较，巴西苏木素组、透明质酸钠组及膀胱灌注凝胶组裸鼠平均膀胱湿重均低于模型对照组，其中，巴西苏木素组和膀胱灌注凝胶组与模型组相比较差异具有统计学意义，巴西苏木素组和膀胱灌注凝胶组显著抑制了膀胱肿瘤的生长。其中，膀胱灌注凝胶抑瘤率高于巴西苏木素，透明质酸钠对抑制肿瘤生长起到了协同作用。与正常对照组相比较，模型对照组以及各给药组裸鼠平均生存时间均显著低于正常对照组，与模型对照组比较，巴西苏木素组、透明质酸钠组及膀胱灌注凝胶组裸鼠平均生存时间均高于模型对照组，其中巴西苏木素组及膀胱灌注凝胶组差异具有统计学意义，生命延长率分别为36.70%和72.41%；其中，膀胱灌注凝胶组平均生存时间显著长于巴西苏木素组，透明质酸钠对延长动物生存时间起到了协同增效的作用。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
注：*，与正常对照组相比较p<0.05；#，与模型对照组相比较，p<0.05； &，与膀胱灌注凝胶相比较，p<0.05。

Claims (6)

1.一种预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶，其特征在于：溶质包括巴西苏木素和透明质酸钠，溶剂为灭菌注射用水，巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为（3.5-4.5）：1。
2.根据权利要求1所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶，其特征在于：巴西苏木素和透明质酸钠的质量比为4：1。
3.权利要求1或2所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法，其特征在于:用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成巴西苏木素溶液；在所述巴西苏木素溶液中加入透明质酸钠，混合均匀后即得。
4.根据权利要求3所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶的制备方法，其特征在于：用灭菌注射用水溶解巴西苏木素，配制成浓度为40mg/ml的巴西苏木素溶液；取1ml巴西苏木素溶液，加入10mg透明质酸钠，涡旋混匀，得到产品灌注凝胶。
5.权利要求1所述的预防膀胱癌术后复发的灌注凝胶在制备预防膀胱癌术后复发药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的药物为预防非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术或行膀胱肿瘤膀胱部分切除术的术后反复药物。
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