CN117017990A - 厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，提供了厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明利用异种移植瘤模型，发现厄达替尼减量为推荐剂量的1/3后，联用推荐剂量的度洛西汀或舍曲林，厄达替尼的血药浓度达到单用推荐剂量厄达替尼的浓度，且能够达到单用厄达替尼的效果，实现厄达替尼的减量增效，并且能够减少厄达替尼的不良反应。本发明为临床联合应用厄达替尼和度洛西汀或舍曲林提供了依据，并为联用提供了一种配方。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
厄达替尼(Erdafitinib)是一种治疗晚期或转移性尿路上皮癌的口服药物。它作为一种酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制成纤维细胞生长因子(FGFR)的活性，能有效阻断肿瘤生长和扩散。然而，临床已报道厄达替尼引起的不良反应，常见的包括：视网膜病变、高磷血症、腹泻、胃肠道反应等。这些不良反应并非每个患者都会出现，且严重程度因人而异，但是这种风险严重威胁着患者的生存质量。
癌症患者常合并多种并发症，存在多重用药、长期用药的情况，因此药物-药物相互作用较为常见，这也为不良反应的发生增加了风险。厄达替尼药品说明书中提示，强效CYP2C9或CYP3A4诱导剂避免与厄达替尼同时使用；中度CYP2C9或强效CYP3A4抑制剂考虑替代药物或者监测不良反应。明确厄达替尼的药物-药物相互作用可以为其临床合理用药提供指导。
基于药物的血液暴露量与不良反应的发生率正相关，本发明利用药物联用的相互作用，实现厄达替尼的减量增效。
发明内容
本发明的目的在于为厄达替尼的临床联合应用提供依据，并提供了厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
优选的，所述肿瘤包括胆管癌，尿路上皮癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等。
优选的，这些肿瘤具有FGFR 1-4基因突变、融合、重排和高表达的特征。
优选的，所述厄达替尼与度洛西汀的质量比为8～12mg：10～14mg。
优选的，所述厄达替尼与舍曲林的质量比为8～12mg：18～22mg。
本发明提供了一种药物，所述药物的有效成分为厄达替尼和度洛西汀或厄达替尼和舍曲林。
本发明利用异种移植瘤模型，发现厄达替尼减量为推荐剂量的1/3后，联用推荐剂量的度洛西汀或舍曲林，厄达替尼的血药浓度达到单用推荐剂量厄达替尼的浓度，且能够达到单用厄达替尼的效果，本发明通过联合度洛西汀或舍曲林，实现厄达替尼的减量增效，并且能够减少厄达替尼的不良反应发生率。本发明为临床联合应用厄达替尼和度洛西汀或舍曲林提供了依据，并为联用提供了一种配方。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1中裸鼠移植瘤瘤体积变化曲线图；
图2为实施例1中裸鼠体重变化曲线图；
图3为实施例1中裸鼠移植瘤瘤体积大小示意图；
图4为实施例1中裸鼠体内厄达替尼的血药浓度；
图5为实施例1中裸鼠眼球H&E染色图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例所用实验器材、试验试剂及购买厂家如表1、2所示。
表1.实验器材
| 名称 | 厂家 |
| CO2恒温培养箱 | Panasonic |
| 超净工作台 | 苏净安泰 |
| 生物倒置显微镜 | 重庆水电仪器总公司 |
| 离心机 | DLAB |
| 血球计数板 | 上海求精生化 |
| 分析天平 | 梅特勒 |
| UPLC-MS/MS | Waters |
表2.实验试剂
| 试剂 | 厂家 |
| 厄达替尼 | BioChemPartner |
| 盐酸舍曲林 | MACKLIN |
| 盐酸度洛西汀 | 梯希爱(上海)化成工业发展有限公司 |
| 乙腈 | Merck |
| 咪达唑仑 | 江苏恩华药业股份有限公司 |
| 甲酸 | aladdin |
| RPMI1640 | Servicebio |
| 胎牛血清 | Servicebio |
| 胰酶 | Servicebio |
| 基质胶 | 康宁 |
| PBS | Servicebio |
| SNU-16 | 南京科佰生物科技有限公司 |
| 羟丙基-β-环糊精 | Servicebio |
5周龄裸鼠购买于维通利华生物科技有限公司(中国北京)。
SNU-16细胞(人胃癌细胞)培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，收集指数为生长期的细胞至适合浓度用于裸鼠皮下肿瘤接种。
实验裸鼠于右侧腋下(前肢)接种5×107/ml细胞，每只接种体积为0.2ml并1：1混合基质胶，定期观察肿瘤生长情况。肿瘤细胞接种当天定义为第0天，待肿瘤生长至平均体积200+mm3时，根据肿瘤大小和裸鼠体重随机分组给药，(鉴于肿瘤体积会影响治疗的有效性，所以采取随机分组设计的方法，根据鼠的肿瘤体积对其分组，以保证不同组别间的肿瘤体积相似)。
分组当天，厄达替尼溶于10％羟丙基-β-环糊精(浓度为2mg/mL)，盐酸舍曲林溶于l％的DMSO+99％羟丙基-β-环糊精溶液(浓度为2mg/mL)，盐酸度洛西汀溶于生理盐水中(浓度为1.2mg/mL)。给相应剂量的舍曲林或度洛西汀30min后，灌胃厄达替尼对应的剂量，如表3所示。
给药后，常规监测包括肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低以及其他异常情况。每周测量三次裸鼠的体重和肿瘤的体积。
表3裸鼠模型中的给药剂量、途径及时间
注：本实验的主要观察指标为：给药后不同组别之间相对对照组肿瘤生长体积差异；
计算公式如下：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
结果如图1所示，当瘤体积长至200mm3时进行给药，从第16天开始度洛西汀联用厄达替尼组(Dulo+Erda)和厄达替尼单药组(Erda)的瘤体体积均显著减少，与对照组相比，具有显著性差异，Dulo+Erda组效果与Erda组相当。在第21天时，舍曲林联合厄达替尼组瘤体积也明显减少。实验完成后，取下皮下瘤，各组的瘤体积大小如图2所示，能够明显看出各组之间存在显著差异。
在给药周期内，四组小鼠体重没有显著差异，如图3所示。
最后一次给药2小时后，用乌拉坦麻醉，采用摘眼球取血，加肝素抗凝，3000转/分钟，离心30min，取上清，-80℃保存，用于测厄达替尼血药浓度，血药浓度结果如图4所示。特别是Dulo+Erda组，厄达替尼血药浓度超过单药Erda组，这证明了厄达替尼联合度洛西汀或舍曲林，实现厄达替尼的减量增效作用。
特别是Dulo+Erda组，药效明显，且不良反应也相应减少，如图5所示，Erda组视网膜色素上皮层水肿明显(红色箭头所指的位置)，并产生大量空泡(蓝色箭头所指的位置)，Ser+Erda组，视网膜色素上皮层水肿有所改善，空泡有所减少。Dulo+Erda组，视网膜色素上皮层水肿明显改善，空泡消失。
本发明通过联合度洛西汀或舍曲林，实现厄达替尼的减量增效，并能够减少厄达替尼的不良反应发生率。目前没有相关的药物联用策略。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.厄达替尼联用度洛西汀或舍曲林在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括胆管癌，尿路上皮癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等，具有FGFR 1-4基因突变、融合、重排和高表达的所有实体瘤。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述厄达替尼与度洛西汀的质量比为8～12mg：10～14mg。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述厄达替尼与舍曲林的质量比为8～12mg：18～22mg。
5.一种权利要求1～4任一项所述的应用中的药物，其特征在于，所述药物的有效成分为厄达替尼和度洛西汀或厄达替尼和舍曲林。
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2023
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