TWI741731B - 一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物及其應用。本發明提供了一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物，它含有西達本胺和細胞間質上皮轉換因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)抑制劑，或者含有西達本胺和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑，或者含有西達本胺和repressor of silencing 1(ROS1)抑制劑。

Description

一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物及其應用
本發明涉及醫藥領域，具體涉及一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物及其應用。
西達本胺具有下式(1)結構，其化學名稱為N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯醯基]氨甲基]苯甲醯胺。
Figure 109127412-A0101-12-0001-1
西達本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司獨家發現的新分子實體藥物，機制新穎，是全球首個亞型選擇性組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑和全球首個獲批治療外周T細胞淋巴瘤的口服藥物，屬於表觀遺傳調控劑類藥物。
西達本胺具有對腫瘤發生發展相關的表觀遺傳異常的重新調控作用，作用於表觀遺傳相關靶點-組蛋白去乙醯化酶(第I類的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型)。組蛋白去乙醯化酶(HDAC)是一類對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮重要作用的蛋白酶，西達本胺作為HDAC抑制劑，通過抑制HDAC的生物學活性產生作用，並由此產生針對腫瘤發生的多條信號傳遞通路基因表達的改變(即表觀遺傳改變)。
ALK(間變性淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase)基因是一種跨膜受體酪氨酸激酶，可在多種惡性腫瘤中發生變異或與其他癌基因融合，是腫瘤的致癌驅動基因。ALK可啟動多個細胞內信號通路，包括磷脂酶Cγ，JAK激酶、信號轉導和轉錄啟動因子(signaltransducer and activator of transcription-3，STAT3)、磷脂醯肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，mTOR)及絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等，參與調節細胞生長、轉化及抗細胞凋亡。在多種腫瘤中均發現了ALK基因重組、突變或擴增，包括淋巴瘤、神經母細胞瘤及非小細胞肺癌。近年來靶向ALK融合基因已成為NSCLC(非小細胞肺癌，non-small cell lung cancer)治療的前沿手段，第一、二、三代ALK酪氨酸激酶抑制劑治療ALK陽性的NSCLC顯示出較好的療效，但僅在一定時間內對特定人群有效。ALK抑制劑包括克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)及艾樂替尼(alectinib)等。
細胞間質上皮轉換因子(cellular-mesenchymal epithelial transition factor,c-Met)，又被稱為肝細胞生長因子受體(Hepatocyte growth factor receptor,HGFR)，是受體酪氨酸激酶家族中一類獨特的亞族。c-Met信號通路對胚胎發育和產後器官再生期間的侵襲性生長具有關鍵作用。通常成人只有在傷口癒合和組織再生的過程中c-Met信號通路才被完全啟動，但腫瘤c-Met信號通路能被癌細胞頻繁啟動，促使腫瘤形成、侵襲性生長和轉移。據報導，c-Met信號通路在多種類型的實體瘤(肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、大腸癌等)中均存在異常調節的現象，並且在結直腸癌肝轉移，口腔鱗癌的形成、生長、轉移，乳腺癌、卵巢癌和胃癌的侵襲、轉移，以及肝癌、肺癌和胰腺癌等的發生發展中發揮重要的作用。由於異常的c-Met信號在人類腫瘤形成、侵襲和轉移中的重要作用。因此，抑制c-Met信號成為癌症治療的重要策略。c-Met抑制劑包括厄洛替尼、吉非替尼(gefitinib)、卡博替尼、戈伐替尼、福瑞替尼、替伐替尼、克唑替尼和卡紮替尼等。
ROS1(c-ros原癌基因1，c-ros oncogene 1)融合基因是RIKOVA等於2007年首次在肺腺癌患者組織中分離出的靶基因，發生率約占NSCLC的1.0%~3.4%。儘管罕見，ROS1作為新的肺癌驅動基因，被證實為有潛力的NSCLC治療新靶點。ROS1酪氨酸激酶作為一個關鍵的跨膜受體蛋白酪氨酸激酶，控制細胞凋亡、生存、分化及增殖等多個細胞進程，對多種惡性腫瘤的治療有重要作用。近年來，一些靶向ROS1小分子抑制劑被相繼報導，ROS1抑制劑包括克唑替尼、色瑞替尼、brigatinib、AZD-3463、NVP-TAE684、foretinib和cabozantinib等，2-氨基嘧啶類、4-芳氨基喹啉類等化合物相繼被報導具有較強的ROS1激酶抑制活性，此外，一些選擇性ROS1抑制劑也被開發出來。
克唑替尼(crizotinib)具有下式(2)結構，其化學名稱是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺。
Figure 109127412-A0101-12-0003-2
克唑替尼是由輝瑞公司研製的抑制Met/ALK/ROS的ATP競爭性的多靶點蛋白激酶抑制劑。分別在ALK、ROS和MET激酶活性異常的腫瘤患者中證實克唑替尼對人體有顯著臨床療效。克唑替尼2011年被美國FDA(美國食品藥物管理局，Food and Drug Administration)批准用於治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的NSCLC晚期患者的小分子靶向藥物，已在臨床應用於ALK陽性非小細胞肺癌的治療。克唑替尼靶向作用於ALK蛋白，抑制其酪氨酸激酶域的磷酸化，使其不能活化，從而調控下游信號蛋白PI3K、AKT和mTOR的活化形式p-PI3K、p-AKT和p-mTOR的表達。
目前，未見有將西達本胺與c-Met抑制劑、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑或repressor of silencing 1(ROS1)抑制劑聯合應用已用於腫瘤治療的研究。
本發明人在研究中意外發現：將西達本胺與c-Met/ALK/ROS1抑制劑聯用，可實現協同抗腫瘤作用。
因此，本發明提供了一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物，它含有西達本胺和c-Met抑制劑，或者含有西達本胺和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)抑制劑，或者含有西達本胺和repressor of silencing 1(ROS1)抑制劑。
所述c-Met抑制劑包括而不限於crizotinib、cabozantinib、tivantinib、glumetinib等具有c-Met抑制活性的藥物。
所述ALK抑制劑包括而不限於ceritinib、alectinib、crizotinib、brigatinib、repotrectinib、entrectinib、lorlatinib等具有ALK抑制活性的藥物。
所述ROS1抑制劑包括而不限於crizotinib、brigatinib、repotrectinib、entrectinib、lorlatinib等具有ROS1抑制活性的藥物。
所述西達本胺和c-Met抑制劑的重量比為1：1~1：5。
所述西達本胺和ALK抑制劑的重量比為1：1~1：5。
所述西達本胺和ROS1抑制劑的重量比為1：1~1：5。
本發明的上述藥物組合物還可包含藥學上可接受的載體。
同時，本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療c-Met或ALK或ROS1發生基因擴增、重排、過表達或其他形式突變等的惡性腫瘤的藥物中的用途。
所述惡性腫瘤包括而不限於肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、腸癌、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤。
進一步的，本發明提供了一種藥盒，它含有上述藥物組合物。
本發明的藥盒中，所述西達本胺與c-Met抑制劑、ALK抑制劑或ROS1抑制劑分別是具有相同或不同規格的單位制劑。所述西達本胺與c-Met抑制劑、ALK抑制劑或ROS1抑制劑分別置於單獨容器中提供。所述西達本胺分別與c-Met抑制劑、ALK抑制劑或ROS1抑制劑的重量比為1：1~1：5。
最後，本發明提供了一種治療惡性腫瘤的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的上述藥物組合物或藥盒的步驟。其中，所述西達本胺與c-Met抑制劑、ALK抑制劑或ROS1抑制劑同時、分別或依次給藥。
本發明經MTS實驗發現，組蛋白去乙醯化酶抑制劑西達本胺和c-Met/ALK/ROS1抑制劑克唑替尼的聯合給藥能夠在肺癌細胞系Calu-3、HCC827、NCI-H460，胃癌細胞系AGS和淋巴瘤細胞系KARPAS-299中產生協同抑制效果，即兩藥聯合時對腫瘤細胞的抑制作用強於兩藥單獨應用所產生抑制作用之和。同時在HCC827和KARPAS-299裸鼠移植瘤模型上驗證了西達本胺和克唑替尼聯用的協同抗腫瘤藥效。
圖1：在肺癌細胞系中西達本胺協同增敏c-Met/ALK/ROS1抑制劑(克唑替尼)；
圖2：在胃癌、淋巴瘤細胞系中西達本胺協同增敏c-Met/ALK/ROS1抑制劑(克唑替尼)；
圖3：在裸鼠動物試驗中西達本胺與c-Met/ALK/ROS1抑制劑(克唑替尼)聯合給藥的協同抗腫瘤藥效。
本發明公開了西達本胺和c-Met/ALK/ROS1抑制劑的組合及其在治療癌症中的用途，本領域技術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述應用和 藥用組合物已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述應用和藥用組合物進行改動或適當變更與組合，來實現和應用本發明技術。
實驗部分
實驗材料：
人肺癌細胞系Calu-3、HCC827、NCI-H460，人胃癌細胞系AGS和人淋巴瘤細胞系KARPAS-299均購自美國典型培養物保藏中心(american type culture collection,ATCC)，於37℃，5% CO2條件下常規培養，其中，HCC827、NCI-H460和KARPAS-299的培養液為含10%胎牛血清(Fetal bovine serum,FBS；Gibco)和1% Penicillin-Streptomycin(HyClone)的RPMI-1640(Gibco)，Calu-3的培養液為含10% FBS和1% Penicillin-Streptomycin的minimum Eagle’s medium(MEM,Gibco)，AGS的培養液為含10% FBS和1% Penicillin-Streptomycin的F12(Gibco)。胰蛋白酶(Trypsin)購自於Gibco；MTS細胞活性檢測試劑盒購自於Promega。裸鼠購自於廣東省醫學實驗動物中心。
實施例1. MTS實驗
實驗方法：
將貼壁培養細胞系Calu-3、HCC827、NCI-H460、AGS通過Trypsin消化收集並計數，懸浮培養細胞系KARPAS-299吸打混勻並計數後，按每孔3000個/180μL接種於96孔細胞培養板中，5% CO2、37℃培養。細胞接種過夜後按圖1及圖2所示的分組和終濃度劑量給藥(給藥後每孔最終體積均為200μL)，每個分組劑量設置3個複孔。藥物處理144小時後，每孔加入20μL MTS細胞活性檢測試劑，其中MTS和PMS體積比為20：1，在未種細胞的孔中加入同樣體積的培養液和MTS細胞活性檢測試劑作為檢測背景(OD490-BLK)。37℃孵育約1小時後，通過酶標儀讀取每孔490nm波長處的吸光度值。各孔讀數減去OD490-BLK後獲得扣除檢測背景的各給藥孔OD490-T及陰性對照孔OD490-T0。
各給藥孔細胞的相對存活率按以下公式計算：
細胞相對生長率=OD490-T/OD490-T0×100%
實驗結果：
如圖1a所示，人肺癌細胞系Calu-3、HCC827和NCI-H460中，西達本胺單藥均顯現出一定的抑制腫瘤細胞增殖作用，且呈劑量依賴性，通過Graphpad軟體測算，西達本胺單藥對上述三株細胞系的50%抑制劑量GI50(西達本胺單藥)分別為7.612μM、4.416μM和7.492μM。圖1b中顯示了克唑替尼單藥及0.5μM西達本胺聯合梯度劑量克唑替尼對上述三株細胞系產生的劑量依賴性增殖抑制作用，克唑替尼單藥對三株肺癌細胞系的GI50(克唑替尼單藥)分別為2.546μM、1.052μM和1.668μM，而克唑替尼與0.5μM西達本胺聯合使用時對三株細胞系的GI50(克唑替尼聯合)分別為1.117μM、0.336μM和1.114μM，此時視GI50(西達本胺聯合)為0.5μM。
如圖2所示，人胃癌細胞系AGS中，GI50(西達本胺單藥)為2.465μM、GI50(克唑替尼單藥)為0.405μM、GI50(克唑替尼聯合)分別為0.140μM、視GI50(西達本胺聯合)為0.5μM。而人淋巴瘤細胞系KARPAS-299中，GI50(西達本胺單藥)為0.019μM、GI50(克唑替尼單藥)為0.022μM、GI50(克唑替尼聯合)分別為0.004μM、視GI50(西達本胺聯合)為0.01μM。
根據如下公式計算兩種藥物在各細胞系中聯合使用時的協同指數(combined index,CI)：
CI=GI50(西達本胺聯合)/GI50(西達本胺單藥)+GI50(克唑替尼聯合)/GI50(克唑替尼單藥)
一般認為，CI=1時，兩藥聯用為疊加效應；CI>1時為拮抗效應；CI<1為協同效應，CI值越小表明協同效應越強。
如表1所示，在Calu-3、HCC827、NCI-H460、AGS和KARPAS-299中，西達本胺與克唑替尼聯合用藥時的協同度CI分別為0.504、0.432、0.734、0.548和0.706，表明兩藥在5株細胞系中均表現出較強的協同效應。
Figure 109127412-A0101-12-0008-3
實施例2. 裸鼠移植瘤模型實驗
實驗方法：
大量擴增培養HCC827細胞並使細胞保持在對數生長狀態。待細胞數量達到所需後，胰酶消化收集，大量PBS充分清洗2次以去除胰酶和血清成分，室溫、800rpm離心10min，棄上清。用不含FBS的RPIM-1640培養液重懸細胞，調整細胞濃度至107/300μL。
對懸浮培養的KARPAS-299細胞，同樣大量擴增培養並使細胞保持在對數生長狀態。待細胞數量達到所需後，離心收集細胞沉澱，大量PBS充分清洗2次以去除血清成分，室溫、800rpm離心10min，棄上清。用不含FBS的RPIM-1640培養液重懸細胞，調整細胞濃度至107/300μL。
在無菌條件下，按300μL/針將細胞懸液注射至裸鼠背部皮下，每隻裸鼠注射一針。注射時使用1mL一次性醫用注射器，保證每隻裸鼠進針部位和方向基本一致。
接種細胞後，每2天觀察和測量接種部位是否成瘤，用遊標卡尺測量接種部位可能出現腫塊的最長徑(length)及與之垂直的最寬徑(width)，通過公式TS=length×(width)2/2計算腫瘤體積並記錄，以TS達到100立方毫米作為判斷成瘤的標準。
觀察到成瘤後，將成瘤裸鼠隨機分成四組(即溶劑對照組、西達本胺組、克唑替尼組和聯合用藥組)，標記並分籠飼養，每天按 分組給藥並觀察腫瘤生長情況。每隻裸鼠給藥前測量體重，按每千克體重計算給藥劑量，HCC827裸鼠中，溶劑對照組按每克體重10μL的CMC-Na溶液、西達本胺10毫克/公斤體重組按每克體重10μL的1mg/mL西達本胺-CMC-Na懸濁液、克唑替尼25毫克/公斤體重組按每克體重10μL的2.5mg/mL克唑替尼-CMC-Na懸濁液、聯合用藥組按每克體重10μL的每毫升含2.5mg克唑替尼和1mg西達本胺的CMC-Na懸濁液進行灌胃給藥；KARPAS-299裸鼠中，溶劑對照組按每克體重10μL的CMC-Na溶液、西達本胺2毫克/公斤體重組按每克體重10μL的0.2mg/mL西達本胺-CMC-Na懸濁液、克唑替尼2.5毫克/公斤體重組按每克體重10μL的0.25mg/mL克唑替尼-CMC-Na懸濁液、聯合用藥組按每克體重10μL的每毫升含0.25mg克唑替尼和0.2mg西達本胺的CMC-Na懸濁液進行灌胃給藥。每3~4天用遊標卡尺測量、計算腫瘤體積並記錄。每隻裸鼠每天定時灌胃給藥1次，當測量到有實驗個體的腫瘤體積達到或超過2000立方毫米時，結束實驗。
實驗結果：
如圖3a所示，在裸鼠HCC827移植瘤模型中，與溶劑對照組相比，西達本胺10毫克/公斤體重和克唑替尼25毫克/公斤體重兩單獨給藥組在最終對裸鼠荷瘤體積均有一定抑制，而聯合用藥組的最終抑瘤率高於兩單藥組抑瘤率之和，表明兩藥在HCC827荷瘤裸鼠體內具有協同增敏抗腫瘤的活性。
如圖3b所示，在裸鼠KARPAS-299移植瘤模型中，與溶劑對照組相比，西達本胺2毫克/公斤體重和克唑替尼2.5毫克/公斤體重兩單獨給藥組在最終對裸鼠荷瘤體積均有明顯的抑制，而聯合用藥組的最終抑瘤率則更為顯著，高於兩單藥組抑瘤率之和，表明兩藥在KARPAS-299荷瘤裸鼠體內具有協同增敏抗腫瘤的活性。
以上對本發明提供的包含西達本胺和c-Met/ALK/ROS1抑制劑克唑替尼的組合及其應用進行了詳細的介紹，本文中應用了具體實施例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用於幫 助理解本發明的方法及其核心思想，包括最佳方式，並且也使得本領域的任何技術人員都能夠實踐本發明，包括製造和使用任何裝置或系統，和實施任何結合的方法。應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發明申請專利範圍的保護範圍內。本發明專利保護的範圍通過請求項來限定，並可包括本領域技術人員能夠想到的其他實施例。如果這些其他實施例具有不是不同於申請專利範圍文字表述的結構要素，或者如果它們包括與申請專利範圍的文字表述無實質差異的等同結構要素，那麼這些其他實施例也應包含在申請專利範圍的範圍內。
以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對於本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護範圍。

Claims (9)

  1. 一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物，其特徵在於：它的活性成分由西達本胺和克唑替尼組成。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其中：所述西達本胺和克唑替尼的重量比為1：1~1：5。
  3. 如請求項1所述的藥物組合物，其中：還包含藥學上可接受的載體。
  4. 一種如請求項1~3任一項所述的藥物組合物在製備治療c-Met或ALK或ROS發生基因擴增、基因重排、基因過表達或其他基因突變的惡性腫瘤的藥物中的用途。
  5. 如請求項4所述的用途，其中：所述惡性腫瘤包括而不限於肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌、腸癌、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤、神經母細胞瘤。
  6. 一種藥盒，其特徵在於：它含有如請求項1~3任一項所述的藥物組合物。
  7. 如請求項6所述的藥盒，其中：所述西達本胺與克唑替尼分別是具有相同或不同規格的單位制劑。
  8. 如請求項6所述的藥盒，其中：所述西達本胺與克唑替尼分別置於單獨容器中提供。
  9. 如請求項6~8任一項所述的藥盒，其中：所述西達本胺與克唑替尼的重量比為1：1~1：5。
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