KR20070034510A - Ｓｒｃ 키나아제 억제제 ａｚｄ0530 및 항에스트로겐 약물또는 ｅｇｆｒ-ｔｋ-억제제를 포함하는 조합 생성물 - Google Patents

Ｓｒｃ 키나아제 억제제 ａｚｄ0530 및 항에스트로겐 약물또는 ｅｇｆｒ-ｔｋ-억제제를 포함하는 조합 생성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 조합물, EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 포함하는, 암의 상승작용적 치료를 위한 조합물, 및 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료를 위한 삼원 조합물에 관한 것이다.

Description

ＳＲＣ 키나아제 억제제 ＡＺＤ0530 및 항에스트로겐 약물 또는 ＥＧＦＲ-ＴＫ-억제제를 포함하는 조합 생성물{COMBINATION PRODUCT COMPRISING SRC KINASE INHIBITOR AZDO530 AND AN ANTIOESTROGEN OR EGFR-TK-INHIBITOR}
제1 측면에 있어서, 본 발명은 항에스트로겐 약물 및 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리의 특정 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 조합물은 암, 특히 유방암의 치료 방법에서, 또는 이러한 암의 진행을 지연시키는 방법에서 유용하다. 본 발명은 또한 이러한 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 또는 암의 진행의 지연에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나아제(TK) 및 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리의 특정 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 조합물은 암, 특히 유방암, 직장결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 및 두경부암의 치료 방법에서, 또는 이러한 암의 진행의 지연 방법에서 유용하다. 본 발명의 이러한 측면은 또한 이러한 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암, 특히 폐암, 직장결장암, 유방암, 전립선암 및 두경부암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 또는 이러한 암의 진행의 지연에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에 있어서, 본 발명은 항에스트로겐 약물, EGFR TK 억제제 및 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리의 특정 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 조합물은 암, 특히 유방암의 치료 방법에서, 또는 이러한 암의 진행의 지연 방법에서 유용하다. 본 발명의 이러한 측면은 또한 이러한 조합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 또는 암의 진행의 지연에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
암 치료를 위한 현재의 선택 사항은 수술 절제, 외부 빔 방사선 요법 및/또는 전신 화학 요법을 포함한다. 이들은 암의 일부 형태에서는 부분적으로 성공적이지만, 다른 암에서는 별로 성공적이지 못하다. 암 치료를 위한 새로운 요법적 치료에 대한 수요가 분명히 존재한다.
암과 같은 세포 증식 질환에 대한 현재의 치료 요법의 대다수는 DNA 합성을 억제하는 화합물을 이용한다. 이러한 화합물은 일반적으로 세포에 대해 독성이 있지만, 종양 세포와 같은 빠른 속도로 분할하는 세포에 대한 독성 효과는 유리할 수 있다. DNA 합성의 억제 이외의 기전에 의해 작용하는 항종양제에 대한 대안적인 접근법은 작용의 강화된 선택성을 나타내는 효능이 있다.
최근에, 세포는 종양 유전자, 즉 활성화되어 악성 종양 세포의 형성을 초래하는 유전자로의 DNA의 일부의 형질 전환을 이용하여 암성이 될 수 있음이 발견되었다[문헌(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)]. 종양 유전자와 같은 몇 가지는 성장 인자에 대한 수용체인 펩티드의 생성을 초래한다. 성장 인자 수용체 복합체의 활성은 이어서 세포 증식에서의 증가를 일으킨다. 예컨대 몇 가지 종양 유전자가 티로신 키나아제 효소를 인코딩하며, 특정 성장 인자 수용첵 또한 티로신 키나아제 효소임이 공지되어 있다[문헌(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)]. 확인된 티로신 키나아제의 제1 군은 바이러스 종양 유전자, 예컨대 pp60v - Src 티로신 키나아제(v-Src로도 공지됨), 및 정상 세포에서의 상당하는 티로신 키나아제, 예컨대 pp60c - Src 티로신 키나아제(c-Src로도 공지됨)에 유래하였다.
수용체 티로신 키나아제는 세포 복제를 개시하는 생화학적 신호의 전달에서 중요하다. 이는 세포 막을 확장하고, 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자에 대한 세포외 결합 도메인, 및 단백질에서 티로신 아미노산을 인산화하여 세포 증식에 영향을 미치는 키나아제로서 작용하는 세포내 부분을 갖는 크기가 큰 효소이다. 상이한 수용체 티로신 키나아제에 결합하는 성장 인자의 패밀리에 기초한 다양한 부류의 수용체 티로신 키나아제가 공지되어 있다[문헌(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)]. 분류는 EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체와 같은 수용체 티로신 키나아제의 EGF 패밀리를 포함하는 I형 수용체 티로신 키나아제, 인슐린 및 IGF1 수용체 및 인슐린 관련 수용체(IRR)와 같은 수용체 티로신 키나아제의 인슐린 패밀리를 포함하는 II형 수용체 티로신 키나아제, 및 PDGFα, PDGFβ 및 집락 자극 인자 1(CSF1) 수용체와 같은 수용체 티로신 키나아제의 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 패밀리를 포함하는 III형 수용체 티로신 키나아제를 포함한다.
특정 티로신 키나아제는 세포내에 위치하며 종양 세포 운동성, 파종 및 침입과 후속의 전이 종양 성장에 영향을 미치는 것들과 같이 생화학적 신호의 전달에서 수반되는 비수용체 티로신 키나아제의 부류에 속함이 또한 공지되어 있다[문헌(Ullrich et al., Cell, 1990, 61, 203-212, Bolen et al., FASEB J., 1992, 6, 3403-3409, Brickell et al., Critical Reviews in Oncogenesis, 1992, 3, 401-406, Bohlen et al., Oncogene, 1993, 8, 2025-2031, Courtneidge et al., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 239-246, Lauffenburger et al., Cell, 1996, 84, 359-369, Hanks et al., BioEssays, 1996, 19, 137-145, Parsons et al., Current Opinion in Cell Biology, 1997, 9, 187-192, Brown et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1996, 1287, 121-149 및 Schlaepfer et al., Progress in Biophysics and Molecular Biology, 1999, 71, 435-478)]. 비수용체 티로신 키나아제의 다양한 부류는 Src 패밀리, 예컨대 Src, Lyn, Fyn 및 Yes 티로신 키나아제, Abl 패밀리, 예컨대 Abl 및 Arg, 및 Jak 패밀리, 예컨대 Jak 1 및 Tyk 2를 포함하는 것으로 공지되어 있다.
비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리는 정상 세포 내에서 고도로 조절되며, 세포외 자극의 부재 하에 불활성 형태로 유지됨이 공지되어 있다. 그러나, 일부 Src 패밀리 멤버, 예컨대 c-Src 티로신 키나아제는 위장암, 예컨대 결장, 직장 및 위 암[문헌(Cartwright et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87, 558-562 및 Mao et al., Oncogene, 1997, 15, 3083-3090) 및 유방암(Muthuswamy et al., Oncogene, 1995, 11, 1801-1810)과 같은 일반적인 인간 암에서 종종 상당히 활성화된다(정상 세포 수준과 비교시). 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리는 폐의 샘암종 및 편평 세포 암을 비롯한 비소세포 폐암(NSCLC)[문헌(Mazurenko et al., European Journal of Cancer, 1992, 28, 372-7)], 방광암[문헌(Fanning et al., Cancer Research, 1992, 52, 1457-62)], 식도암[문헌(Jankowski et al., Gut, 1992, 33, 1033-8)], 전립선암, 난소암[문헌(Wiener et al., Clin. Cancer Research, 1999, 5, 2164-70)] 및 췌장암[문헌(Lutz et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1998, 243, 503-8)]과 같은 기타 일반적인 인간 암에 위치하여 왔다. 추가의 인간 종양 조직에 대해 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리를 시험하고 있으므로, 이의 광범위한 유병율이 확립될 것으로 기대된다.
c-Src 비수용체 티로신 키나아제의 주된 역할은 예컨대 병소 부착 키나아제 및 팍실린을 비롯한 다수의 세포질 단백질과의 상호 작용을 통해 병소 부착 복합체의 어셈블리를 조절하는 것임이 추가로 공지되어 있다. 게다가, c-Src은 세포 운동성을 촉진하는 액틴 세포 골격을 조절하는 신호화 경로에 커플링되어 있다. 마찬가지로, 중요한 역할은 인테그린 매개 신호화 및 카드헤린-의존성 세포-세포 이음부의 파괴에 있어서 c-Src, c-Yes 및 c-Fyn 비수용체가 티로신 키나아제가 수행한다[문헌(Owens et al., Molecular Biology of the Cell, 2000, 11, 51-64 및 Klinghoffer et al., EMBO Journal, 1999, 18, 2459-2471)]. 세포 운동성은 혈류에의 파종(dissemination), 다른 조직의 침입 및 전이 종양 성장의 개시 단계를 거쳐 진행하기 위해 국소화된 종양에 대해 반드시 필요하다. 예컨대, 국소화된 침입 전이 질환으로부터 파종된 침입 전이 질환으로의 결장 종양 진행은 c-Src 비수용체 티로신 키나아제 활성과 상호 관련되어 있다[문헌(Brunton et al., Oncogene, 1997, 14, 283-293, Fincham et al., EMBO J, 1998, 17, 81-92 및 Verbeek et al., Exp. Cell Research, 1999, 248, 531-537)].
따라서, 이러한 비수용체 티로신 키나아제의 억제제는 종양 세포의 운동성의 선택적 억제제로서, 그리고 전이 종양 성장의 억제를 초래하는 전이 암 세포의 파종 및 침입의 선택적인 억제제로서 가치가 있어야 함이 인지되어 있다. 특히 이러한 비수용체 티로신 키나아제의 억제제는 고상 종양 질환의 오염 및/또는 치료에 사용하기 위한 항침입제로서 가치가 있어야 한다.
국제 특허 출원 WO 01/94341 및 WO 02/16352에는 거기에 개시된 Src 키나아제 억제제가 단독 요법으로서 투여될 수 있거나, 또는 이들 발명의 퀴나졸린 유도체 이외에, 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법을 수반할 수 있다고 기재되어 있다. 이러한 화학 요법은 항종양제의 하기 카테고리 중 1 이상을 포함한다고 기재되어 있다:
(i) 항침입제(예컨대, 금속 단백 분해 효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용의 억제제);
(ii) 의학 종양학에서 사용되는 바의 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제(예컨대 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예컨대 항폴린산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예컨대 (2S)-2-{o-플루오로-p-[N-{2,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일메틸)-N-(프로프-2-이닐)아미노]벤즈아미도}-4-(테트라졸-5-일)부티르산)과 같은 유럽 특허 출원 번호 562734에 기재된 바람직한 항대사물질 중 하나; 항종양 항생제(예컨대 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예컨대 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테레); 및 국소이성화 효소 억제제(예컨대 에피포로필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(iii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 약물(예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항남성호르몬(예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항 물질 또는 LHRH 작용 물질(예컨대 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예컨대 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 피나스테리드와 같은 5α-환원 효소의 억제제;
(iv) 성장 인자 기능의 억제제[예컨대, 이러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예컨대 EGFR 티로신 키나아제 억제제 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(CP 358774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)), 예컨대 혈소판-유도 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제를 포함함]; 및
(v) 항혈관형성제, 예컨대 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물과 같은 혈관 내피 성장 인자를 억제하는 것들, 및 다른 기전에 의해 작용하는 것들(예컨대 리노미드, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제 및 혈관 생성 억제 인자).
항에스트로겐 약물 및 Src 억제제 AZD0530 의 조합
유방의 초기 및 진전된 암종은 일반적으로 호르몬-의존적이고, 따라서 에스트로겐 수용체에 의한 에스트로겐-유도 성장 신호화의 억제제에 민감하다. 에스트로겐 절제는 수술 거세에 의해 달성할 수 있다. 바람직하게는, 에스트로겐의 효과는 또한 항에스트로겐 약물 요법을 이용하여, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜과 같은 비스테로이드 항에스트로겐 약물을 이용하여, 특히 타목시펜을 이용하여 길항할 수 있다. 에스트로겐의 효과는 또한 다른 항에스트로겐 약물 요법을 이용하여, 예컨대 풀베스트란트와 같은 스테로이드 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down-regulator)를 이용하여 길항할 수 있다.
폐암과 같은 특정한 다른 암들의 성장은 호르몬-의존적일 수 있음이 또한 인식되었다. 예컨대, 에스트로겐 수용체가 폐 종양 조직에서 검출되었다. 따라서, 이러한 암들은 에스트로겐 수용체에 의한 에스트로겐-유도 성장 신호화의 억제에 민감할 수 있다.
그러나, 내분비 요법에 대한 내성은 유방암 치료에서 주요한 장애를 나타낸다. 항호르몬 치료에 초기에 반응하는 종양은 종양 진행을 초래하는 내성을 나중에 발전시킨다. 최근에, 내분비 요법에 대한 내성 및 유방 및 전립선 암에서 질환 진행의 기초가 되는 기전에 대해 더욱 이해하기 위해 조사를 시작하였다. 항호르몬제에 대한 내성, 특히 유방암에서의 타목시펜 내성의 획득을 반영하는 시험관내 세포 모델이 개발되었다. MCF7 인간 유방암 세포에서 항에스트로겐 약물 타목시펜에 대한 내성이 EGFR 신호화 경로의 성분들의 증가된 활성화 및 발현에 의해 부분적으로 매개됨이 밝혀졌다[문헌(Knowlden et al., Endocrinology, 2003, 144, 1032-1044)]. EGFR과 같은 성장 인자 수용체는 미토겐-활성화 단백질 키나아제(MAPK) 신호화 경로의 도입을 수반하는 것으로 여겨지는 기전에 의한 세포 이동을 자극함이 또한 밝혀졌다[문헌(Price et al., Cell. Commun. Adhesion, 2002, 9, 87-102)]. 암 환자의 사망율에 영향을 미치는 가장 중요한 인자는 침입 표현형을 갖는 암 세포의 이의 종양에서의 발전이다. 이러한 세포는 생체내에서의 질환 진행을 반영하는 침입성 및 세포 운동성의 증가를 보여준다.
국제 특허 출원 WO 01/94341로부터 특정한 5-위치 치환된 퀴나졸린 유도체가 Src 키나아제 억제 활성을 가지며, 유방암을 비롯한 다양한 암의 치료에서 유용한 항침입제임이 공지되어 있다. 화합물 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린은 상기 출원의 실시예 14에서 화합물 번호 73으로서 개시되어 있다. 이 화합물은 효능있는 Src 키나아제 억제제로서, 코드 번호 AZD0530으로서 상기 출원에서 확인된다.
본 발명에 있어서, Src 키나아제 활성이 증가되며, 이는 항호르몬 내성 세포의 증가된 침입 능력을 제어하는 주된 경로임이 밝혀졌다. Src 키나아제의 억제는 세포 침입의 감소를 초래함이 밝혀졌는데, 이는 이러한 내성 세포에서 Src 키나아제 신호화의 주요한 역할을 시사하는 것이다. 뜻밖에도, 국제 특허 출원 WO 01/94341 및 WO 02/16352에 언급된 병용 요법의 일반적인 개시로부터의 특정 선택이 매우 효과적임이 밝혀졌다. 특히, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물은 놀랍게도 효과적인 결과를 생성한다. 더욱 상세하게는 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 조합물은 항에스트로겐 약물 또는 Src 키나아제 억제제 AZD0530 단독의 투여에 의해 달성 가능한 것보다 더 큰 효과를 생성한다.
국제 특허 출원 WO 01/94341 및 WO 02/16352에는 이들 출원에 개시된 Src 키나아제 억제제(예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜)가 항에스트로겐 약물과 조합하여 사용될 수 있다고 개시되어 있지만, 상기 출원들에는 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 병용 사용에 대한 특정한 개시도, 임의의 이러한 조합이 놀랍게도 효과적인 결과를 생성한다는 특정한 개시도 존재하지 않는다.
본 발명에 따르면, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 조합물이 제공된다.
"조합물"이라는 용어는 조합물의 성분들의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 일측면에 있어서, "조합물"은 항에스트로겐 약물 및 Src 억제제의 동시 투여를 포함한다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, "조합물"은 이들 제제의 순차 투여를 포함한다. 본 발명의 다른 측면에 있어서, "조합물"은 이들 제제의 개별 투여를 포함한다. 이들 제제의 투여가 순차 또는 개별일 경우, 제2 성분의 투여에 있어서의 지연은 조합 요법의 상승작용적 효과의 이익을 잃지 않도록 되어야 한다. 따라서, 불명확함을 피하기 위해, 본 발명은 유방암의 상승작용적 치료에서 동시에, 순착적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한, 또는 유방암의 진행의 상승작용적 지연에서 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD5030 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물을 제공한다.
적절한 항에스트로겐 약물은 예컨대 비스테로이드 항에스트로겐 약물, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜, 특히 타목시펜, 또는 스테로이드 에스트로겐 수용체 하향 조절제, 예컨대 풀베스트란트이다. 바람직한 항에스트로겐 약물은 타목시펜 또는 풀베스트란트이다. 더욱 바람직한 항에스트로겐 약물은 타목시펜이다. 항에스트로겐 약물 타목시펜(아스트라제네카 상표명 '놀바덱스'로도 공지됨)은 미국 특허 번호 4,536,516에 개시된 1-(p-2-디메틸아미노에톡시페닐)-1,2-디페닐부트-1-엔의 트랜스 이성체이다. 타목시펜의 대안적인 화합물명은 (Z)-2-[p-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]에틸디메틸아민이다.
스테로이드 항에스트로겐 약물 풀베스트란트(아스트라제네카 상표명 '파솔텍스' 및 코드 번호 ICI 182,780으로도 공지됨)는 타목시펜과 같은 통상적인 항에스트로겐 약물과 관련된 부분 작용 물질, 에스트로겐-유사 활성이 완전히 없는 효능있는 순수한 항에스트로겐 약물의 새로운 부류에서는 첫번째 것이다. 화합물은 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서 작용한다. 타목시펜 요법에 따라 유방암이 진행된 여성에서의 임상 시도에서 풀베스트란트의 효능은 이미 증명되었다. 풀베스트란트의 화학명은 7-α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]오에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-β디올이며, 화합물은 유럽 특허 출원 번호 0 138 504의 실시예 35 및 제4항에 기재되어 있다.
또한, 적절한 항에스트로겐 약물은 예컨대, 비스테로이드 아로마타아제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트로졸, 파드로졸, 보로졸 및 아미노글루테티미드 또는 스테로이드 아로마타아제 억제제, 예컨대 엑세메스탄 및 1-메틸-1,4-안드로스타디엔-3,17-디온을 포함한다. 바람직한 항에스트로겐 약물 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑세메스탄이다. 더욱 바람직한 항에스트로겐 약물 아로마타아제 억제제는 아나스트로졸 또는 레트로졸이다. 예컨대 아나스트로졸('아리미덱스'라는 상표명으로도 공지됨)은 활성 성분으로서 미국 재발행 특허 번호 36,617에 개시된 화합물 2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,3-페닐렌]디(2-메틸-프로피오노니트릴)을 함유한다. 아나스트로졸에 대한 대안적인 명칭은 2,2'-디메틸-2,2'-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-페닐렌]비스(프로피오노니트릴)이다.
AZD0530의 적절한 약학적 허용염은 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산 또는 푸마르산과의 산 부가염, 예컨대 모노- 또는 디-푸마르산 염이다.
상기 기술한 바와 같이, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체가 폐 종양 조직에서 검출되기 때문에 폐 암의 상승작용적 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 암 치료는 반응 속도, 질환 진행 시간 및/또는 생존율과 같은 통상적인 수단에 의해 평가할 수 있는 항종양 효과를 포함한다. 본 발명의 항종양 효과는 종양 성장의 억제, 종양 성장 지연, 종양의 퇴행, 종양의 축소, 치료의 중지시 종양의 재성장에 대해 증가된 시간 및 질환 진행의 지연을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 조합물이 고상 종양을 수반하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여되는 경우, 치료는 예컨대 항종양 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율 중 1 이상에 의해 측정시 유리한 효과를 생성할 것으로 기대된다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 조합물은 유방암의 상승작용적 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 본 발명에 따르면, 효과가 예컨대 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 통상적으로 투여량으로 병용 치료의 성분들 중 하나 또는 다른 것을 투여시 달성가능한 것에 비해 요법적으로 우수한 경우, 병용 치료는 상승작용적 효과를 제공하는 것으로 정의한다. 예컨대, 항에스트로겐 약물 또는 Src 키나아제 억제제 AZD0530 단독으로 달성 가능한 효과보다 효과가 요법적으로 우수한 경우, 병용 치료의 효과는 상승작용적이다. 또한, 항에스트로겐 약물 또는 Src 키나아제 억제제 AZD0530 단독에 대해 반응하지 않는(또는 반응이 약한) 환자 군에서 유리한 효과가 얻어지는 경우, 병용 치료의 효과는 상승작용적이다. 또한, 성분 중 하나를 통상적인 투여량으로 투여하고, 다른 성분을 감소된 투여량으로 투여하여, 예컨대 반응의 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간에 의해 측정시 요법 효과가 병용 치료의 성분들 중 하나의 통상적인 투여량을 투여시 달성 가능한 것과 동등하거나 더 양호한 경우, 병용 치료의 효과는 상승작용적 효과를 제공하는 것으로 정의한다. 특히, 반응 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존 데이터 중 1 이상에 대한 손실 없이, 특히 반응 지속 기간에 대한 손실 없이, 그러나 각각의 성분의 통상적인 투여량이 사용되는 경우 일어나는 것보다 더 적고/적거나 덜 문제가 되는 부작용을 가지고 항에스트로겐 약물 또는 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 통상적인 투여량이 감소될 수 있는 경우, 상승작용은 존재하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 요법 조합물은 적절한 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본원에 기재된 조성물은 경구 투여에 적절한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로서, 비경구 주입(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 적절한 형태, 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 유탁액으로서, 국소 투여에 적절한 형태, 예컨대 연고 또는 크림으로서, 직장 투여에 적절한 형태, 예컨대 좌약으로서 존재할 수 있거나, 또는 투여 경로는 종양으로의 직접 주입 또는 국부 전달 또는 국소 전달에 의할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에 있어서, 병용 치료의 Src 키나아제 억제제는 경피로, 정맥내로 또는 피하내로, 또는 내시경에 의해, 또는 도관, 병변, 복막 또는 종양으로 전달될 수 있다. 일반적으로 본원에 기재된 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 부형제 또는 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
정제 제제에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체는 예컨대 불활성 부형제, 예컨대 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 젤라틴 또는 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필-4-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 위장관 내에서 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 조절하거나, 또는 이의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위해, 양쪽 경우에 모두 당업계에 공지된 통상적인 코팅화제 및 절차를 이용하여, 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분을 불활성 고상 부형제, 예컨대 탄산칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐의 형태로, 또는 활성 성분을 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 제형으로 존재하는 것이 유리하다.
항에스트로겐 약물 성분은 공지된 임상학적 관례에 따라 투여할 수 있다. 예컨대, 진전된 유방암의 치료에 있어서, 0.5 내지 100 mg의 타목시펜의 1 일 경구 투여량이 이용될 수 있으며, 편리하게는 5 내지 30 mg의 1 일 투여량이 이용된다. 항에스트로겐 약물성 아로마타아제 억제제 성분이 존재하는 경우, 이는 공지된 임상학적 관례에 따라 투여할 수 있다. 예컨대, 0.005 내지 25 mg의 아나스트로졸의 1 일 투여량이 이용될 수 있으며, 편리하게는 0.5 내지 5 mg의 투여량이 이용된다. 예컨대 5 내지 200 mg의 엑세메스탄의 1 일 투여량이 이용될 수 있으며, 편리하게는 10 내지 40 mg의 투여량이 이용된다.
풀베스트란트가 존재하는 경우, 이는 일반적으로 효과적이고 비독성적인 투여량이 제공되도록 투여할 수 있다. 투여량 크기는 당연히 환자에 대한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 풀베스트란트의 통상적인 투여량이 이용될 수 있다. 더욱 상세하게는, 분할 투여가 요구되는 경우, 예컨대, 약 10 mg 내지 5 g, 바람직하게는 약 10 mg 내지 1 g, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 300 mg의 화합물 (즉, 약 0.2 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 20 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 6 mg/kg 체중) 범위의 1 일 투여량을 투여한다. 통상적으로, 풀베스트란트의 투여량은 환자에서 질환 반응을 달성하기에 충분하도록 투여하는데, 이용 가능한 풀베스트란트의 투여량은 투여 경로에 따라 1 일 1 내지 15 mg의 단기 작용 제제로, 또는 1 달 200 내지 300 mg에 상당하는 장기 작용 제제로 투여할 수 있는 것들을 포함한다. 바람직한 투여 경로는 근육내 주입에 의한 것이다. 투여량은 5 내지 20 ng/ml의 풀베스트란트의 혈청 수준이 달성되도록 투여해야 한다. 바람직한 제제는 풀베스트란트의 적절한 투여량, 예컨대 10% w/v 에탄올, 10% w/v 벤질 알콜 및 15% w/v 벤질 벤조에이트를 함유하는 피마자유의 5 ml 샘플 중 250 mg을 용해시킨 것이다. 이러한 제제는 근육내로 주입되어야 하며, 약 28 일 동안 풀베스트란트의 요법적 수준을 제공할 수 있다.
Src 키나아제 억제제 AZD0530은 분할 투여가 요구되는 경우, 일반적으로 예컨대 0.1 mg/kg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1 일 투여량을 수용하도록 투여할 수 있다. 일반적으로, 비경구 경로를 이용하는 경우 저투여량을 투여한다. 그러므로, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 예컨대 0.1 mg/kg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량을 일반적으로 이용한다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예컨대 0.05 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량을 이용할 수 있다. 그러나 경구 투여, 특히 정제 형태의 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로, 경구 투여에 대해 예컨대 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg 체중 범위의 투여량을 이용할 수 있다. 특히 예컨대 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중 범위의 경구 투여량을 이용할 수 있으며, 더욱 특히 예컨대, 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg 체중 범위의 경구 투여량을 이용할 수 있다. 통상적으로, 단위 제형은 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 Src 키나아제 억제제를 함유할 수 있으며, 더욱 특히 단위 제형은 약 25 mg 내지 250 mg의 Src 키나아제 억제제를 함유할 수 있다.
상기 기재된 투여량 및 스케쥴은 환자의 특정 질환 상태 및 전체적인 병태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위해 병용 치료의 성분들의 상기한 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 투여량 스케쥴은 전문가적 기술 및 지식을 이용하여 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 개업의가 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 포함함을 이해할 것이다. 이러한 조성물은 편리하게는 유방암의 상승작용적 치료에서 동시에 투여하기 위한 본 발명의 요법적 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 항에스트로겐 약물, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 항에스트로겐 약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 개별 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 편리하게는 유방암의 상승작용적 치료에서 순차 또는 개별 투별하기 위한 본 발명의 요법 조합물을 제공하지만, 개별 조성물은 또한 동시에 투여할 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 이러한 조성물은 항에스트로겐 약물을 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제1 용기, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형(예, 정제 또는 캡슐) 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체과 함께 항에스트로겐 약물;
b) 제2 단위 제형 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바의 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 특히 놀라운 이점은, 본 발명의 조합물로 치료 가능한 유방암이 여지껏 항에스트로겐 약물 요법으로 치료되지 않았던 환자에서의 유방암 뿐 아니라, 항에스트로겐 약물 요법으로 치료받았고, 이러한 요법에 반응하지 않았거나, 또는 이러한 요법으로 원래 초기에 치료 가능하다가 내성이 생긴 유방암일 수 있다는 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의, 유방암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후, 상기 정의된 바의 항에스트로겐 약물의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 항에스트로겐 약물의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명은 또한 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로의 유방암의 진행을 지연시키는 데, 즉 호르몬-의존성의 비침입 상태에서 호르몬-독립성의 더욱 침입성인 상태로의 유방암 세포의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 결과적으로, 조합물은 질환 진행 시간 및 생존율에 있어 유리한 효과를 갖는다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로의 유방암의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물이 제공된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 유방 세포의 암 세포로의 형질 전환을 억제하기 위한 조합물의 용도에 관한 것이다. 즉, 화합물의 조합물은 유방암 화학 예방 효과를 제공한다.
폐경 전 여성의 정상 인간 유방 상피에서, 세포는 표준 크기 및 표준 크로마틴 수준의 핵을 갖는다. 악성 종양이 발전하면서 정상 유방 상피의 외관에 일련의 변화가 생기는 것으로 알려져 있다. 정상 상피 조직에서, 에스트로겐은 정상 성장을 자극하여, 프로게스테론이 유방 상피 세포 성장을 매개하도록 하는 프로게스테론 수용체의 발현을 유도한다. 이러한 상피 세포의 구성적 성장은 세포의 비에스트로겐 의존성 기저 반전(baseline turnover)을 포함한다. 폐경 전 여성에서, 유방 상피 조직병의 질환은 일반적으로 핵의 크기가 커지기 시작하고 크로마틴 수준이 증가되기 시작할 때 우선 분명해진다. 이는 암 이전 변화이며, 이 단계에서 병태는 유방 내암(DCIS)으로서 (역설적으로) 알려져 있다. 질환이 진행되고, DCIS 세포가 악성 세포로 형질 전환되면서, 세포는 눈에 띄게 커진 핵 및 핵소체, 그리고 눈에 띄게 증가된 크로마틴 수준을 갖는다.
본 발명자들은 뜻밖에도 본 발명의 조합물이 형질 전환된 유방암 세포의 성장에 대해서 뿐 아니라, 유방 내 정상 세포 및 비악성의 비정상 세포의 구성적 성장에도 영향을 미침을 발견하였다. 본 발명의 조합물은 따라서 유방 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데, 바람직하게는 억제하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 조합물은 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 억제할 수 있다. 상기 조합물은 또한 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 억제할 수 있다.
조합물은 일반적으로 질환에 걸리기 쉬운 여성에서의 유방암의 징후를 예방하는 데 유리한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 감소시는 데, 바람직하게는 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 정상 유방 세포 또는 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데, 바람직하게는 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물이 또한 제공된다.
상기 정의된 바의 본 발명의 병용 치료는 단독 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법제의 투여를 추가로 수반할 수 있다.
수술은 본 발명의 병용 치료의 투여 전, 투여 동안 또는 투여 후, 부분 또는 완전 종양 절제의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 병용 치료와 함께 임의로 사용하기 위한 화학 요법제는 예컨대 요법제의 하기 카테고리를 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바의 항증식/항신생물 약물 및 이의 조합물(예컨대 카르보플라틴 및 시스플라틴);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항자(예컨대 항 erbB2 항체 트라스주맙 및 항-erbB1 항체 세턱시맙), I형 수용체 티로신 키나아제 억제제(예컨대 표피 성장 인자 패밀리의 억제제), II형 수용체 티로신 키나아제 억제제[예컨대 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대 문헌(Chakravarti et al., Cancer Research, 2002, 62, 200-207)에 기재된 바의 IGF1 수용체 억제제], 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 파네실 트랜스페라아제 억제제 및 혈소판-유도 성장 인자 억제제;
(iii) 항혈관 형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들(예컨대 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO 01/32651의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212), 바탈라닙(PTK787; WO 98/35985) 및 SU11248(WO 01/60814));
(iv) 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물과 같은 혈관 손상제;
(v) 생물학적 반응 개선제(예컨대 인터페론); 및
(vi) 비스포스포네이트, 예컨대 틸루드론산, 이반드론산, 인카드론산, 리세드론산, 졸레드론산, 클로드론산, 네리드론산, 파미드론산 및 알렌드론산.
예컨대, 항에스트로겐 약물, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 이온화 방사선의 병용 투여는 방사선이 생략된 경우 달성되는 것보다 더 큰 항암 효과, 예컨대 항종양 효과를 생성할 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후, 그리고 이온화 방사선의 유효량을 투여하기 전, 투여와 동시에 또는 투여한 후, 항에스트로겐 약물의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필오로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
이온화 방사선은 상기 정의된 바의 본 발명의 병용 투여 1 주일 전 내지 1 주일 후의 기간 내에 인간과 같은 상기 온혈 동물에게 제공할 수 있다.
방사선 요법은 임상학적 방사선 요법에서 공지된 관례에 따라 투여할 수 있다. 이온화 방사선의 투여량은 임상학적 방사선 요법에 사용하기 위해 공지된 것들일 수 있다. 사용되는 방사선 요법은 예컨대 γ선, X선 및/또는 방사성 동위 원소로부터의 방사선의 직접 전달의 사용을 포함할 수 있다. 마이크로파 및 UV-조사와 같은 DNA 손상 인자의 다른 형태도 본 발명에 포함된다. 예컨대 X선은 5-6 주 동안 주 5 일 1.8-2.0 Gy의 1 일 투여량으로 투여할 수 있다. 통상적으로 총 분할 투여량은 45-60 Gy 범위일 수 있다. 단일 대량 투여량, 예컨대 5-10 Gy가 방사선 요법의 과정의 일부로서 투여될 수 있다. 단일 투여량은 수술 중에 투여할 수 있다. X선의 소투여량이 특정 기간 동안 정기적으로, 예컨대 수 일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy로 투여되는 과다 분할 방사선 요법을 이용할 수 있다. 방사성 동위 원소에 대한 투여량은 광범위하게 다양하며, 동위 원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 그리고 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의, 유방암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 이온화 방사선으로 치료되는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
EGFR TKI 및 Src 억제제 AZD0530 의 조합물
본 발명은 또한 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제(이하 "EGFR TKI") 및 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리의 특정 억제제를 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 조합물은 암의 치료 방법에서 유용하다.
다수의 인간 종양에서의 EGFR의 높은 발현 수준, 그리고 이러한 증가된 발현이 환자에 대한 질환 진행 및 불량한 예후와 관련이 있다는 광범위한 증가가 존재한다[문헌(Nicholson et al., Breast Cancer Research Treatment, 1994, 29, 117-125 및 European Journal of Cancer, 2001, 37, Supplement 4, S9-15)]. 예컨대, MCF7 인간 유방암 세포에서의 항에스트로겐 약물 타목시펜에 대한 내성은 EGFR 신호화 경로의 성분들의 증가된 발현 및 활성화에 의해 부분적으로 매개됨이 증명되었다[문헌(Knowlden et al., Endocrinology, 2003, 144, 1032-1044)]. 타목시펜 내성 MCF7 유방암 세포의 기저 및 TGFα 자극된 성장 모두 EGFR TKI ZD1839에 의해 억제될 수 있음이 또한 증명되었다.
본 발명의 이러한 측면의 조합물로 치료받을 수 있는 암은 식도암, 골수종, 간세포, 췌장 및 경부 암, 유잉 종양, 신경모세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암[비소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC) 포함], 위암, 두경부암, 뇌암, 신장암, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 더욱 특히, 본 발명의 이러한 조합물은 유방암, 직장결장암, 전립선암, NSCLC 및 두경부암의 치료에서, 또는 이러한 암의 진행의 지연 방법에서 유용하다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 암(특히 유방암, 직장결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 및 두경부암)의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 조합물이 제공된다.
"조합물"이라는 용어는 상기 기재한 바의 조합물의 성분들의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함함을 이해해야 한다.
수용체 티로신 키나아제의 EGF 패밀리와 같은 I형 키나아제가 종종 전립선 암과 같은 일반적인 인간 상피 암에 존재함이 공지되어 있다[문헌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481)]. 따라서, 수용체 티로신 키나아제의 억제제는 전립선 암종의 성장의 선택적인 억제제로서 가치가 있어야 함이 인지되었다.
유럽 특허 출원 번호 0566226 및 국제 특허 출원 WO 96/33980 및 WO 97/30034로부터, 4-위치에 아닐리노 치환체를 포함하는 특정 퀴나졸린 유도체가 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가지며, 전립선암을 비롯한 암 조직의 증식의 억제제임이 공지되었다. 문헌(J R Woodburn et al. Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997, 38, 633 및 Pharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250)에 의해, 화합물 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙으로도 공지되어 있으며, 아스트라제네카 상표명 '이레싸'로 시판 중)이 개시되어 있다. 이 화합물은 효능있는 EGFR TKI로서, 코드 번호 ZD1839로 이하 확인된다.
국제 특허 출원 WO 96/30347로부터, 4-위치에 아닐리노 치환체를 포함하는 특정의 구조적으로 관련된 퀴나졸린 유도체가 또한 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐이 추가로 공지되어 있다. WO 99/55683에는, 화합물 N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 또는 이의 약학적 허용염(코드 번호 CP 358774 및 OSI-774에 연결됨)이 EGFR TKI임이 개시되어 있다. 이 화합물은 현재 에를로티닙으로 알려져 있으며, 이하 코드 번호 OSI-774로 확인된다.
국제 특허 출원 WO 97/38983으로부터, 4-위치에 아닐리노 치환체를 포함하는 특정의 다른 구조적으로 관련된 퀴나졸린 유도체가 또한 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐이 추가로 공지되어 있다. 문헌(J.Med. Chem., 1999, 42, 1803-1815) 및 WO 00/31048에, 화합물 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(코드 번호 PD 183805 및 CI 1033에 연결됨)이 EGFR TKI임이 개시되어 있다. 이 화합물은 이하 코드 번호 CI 1033으로 확인된다.
국제 특허 출원 WO 97/02266으로부터, 특정의 다른 구조적으로 관련된 복소환 유도체가 또한 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐이 추가로 공지되어 있다. 예컨대, 화합물 4-[(1R)-1-페닐에틸아미노]-6-(4-히드록시페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(코드 번호 PKI-166, CGP 75166 및 CGP 59326에 연결됨)은 EGFR TKI이다. 이 화합물은 이하 코드 번호 PKI-166으로 확인된다.
유럽 특허 출원 번호 0787722 및 국제 특허 출원 WO 98/50038, WO 99/09016 및 WO 99/24037로부터, 4-위치에 아닐리노 치환체를 포함하는 특정의 다른 구조적으로 관련된 퀴나졸린 유도체가 또한 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐이 추가로 공지되어 있다. 예컨대, 화합물 N-[4-(3-브로모아닐리노)퀴나졸린-6-일]부트-2-인아미드(코드 번호 CL-387785 및 EKB-785에 연결됨)는 EGFR TKI이다. 이 화합물은 이하 코드 번호 CL-387785로 확인된다.
문헌(Nature Medicine, 2000, 6, 1024-1028) 및 미국 특허 번호 6,002,008로부터, 4-위치에 아닐리노 치환체를 포함하는 특정의 다른 구조적으로 관련된 퀴놀린 유도체가 또한 EGFR 티로신 키나아제 억제 활성을 가짐이 추가로 공지되어 있다. 예컨대, 화합물 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-3-시아노-6-(4-디메틸아미노부트-2(E)-엔아미도)-7-에톡시퀴놀린(이하 코드 번호 EKB-569로 확인됨)은 EGFR TKI이다.
본 발명의 적절한 조합물에 있어서, EGFR TKI는 예컨대, ZD1839, OSI-774, CI 1033, PKI-166, CL-387785 및 EKB-569 중에서 선택된다. 바람직하게는 조합물의 EGFR TKI 성분은 ZD1839 또는 OSI-774이다. 더욱 바람직하게는 조합물의 EGFR TKI 성분은 ZD1839이다.
상기 기술한 바와 같이, AZD0530의 적절한 약학적 허용염은 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산과의 산 부가염이다. 본 발명의 이러한 측면의 EGFR TKI 성분의 유사한 약학적 허용염을 사용할 수 있다.
상기 기술한 바와 같이, EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530를 포함하는 본 발명의 조합물은 암의 상승작용적 치료에서 유용하다. 본 발명의 암 치료는 하기 기재하는 바의 통상적인 수단에 의해 측정할 수 있는 항종양 효과를 포함한다.
유사한 기준을 이용하여 상기 기재한 것보다 효과가 요법적으로 우수한 경우, 본 발명의 병용 치료는 상승작용적 효과를 제공하는 것으로 정의한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 바람직한 조합물은 EGFR TKI ZD1839 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 추가의 바람직한 조합물은 EGFR TKI OSI-774 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 요법적 조합물은 적절한 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에서 기재된 조성물은 상기 기재된 형태와 같은 임의의 적절한 형태로 존재할 수 있다.
암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 바람직한 약학적 조성물은 EGFR TKI ZD1839 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다.
암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 추가의 바람직한 약학적 조성물은 EGFR TKI OSI-774 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다.
EGFR TKI 성분에 대해, 경구 투여를 목적으로 하는 정제 또는 캡슐 제제는 일반적으로 예컨대, 약 20 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유할 수 있다. EGFR TKI가 ZD1839일 경우, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg의 활성 성분을 함유하는 통상적인 정제 제제를 경구 투여에 사용할 수 있다. 편리하게는 ZD1839의 1 일 경구 투여량은 40 mg 이상, 예컨대 50 내지 750 mg 범위, 바람직하게는 100 내지 500 mg 범위, 더욱 바람직하게는 200 내지 500 mg 범위이다. EGFR TKI가 OSI-774일 경우, 25 mg, 100 mg 또는 150 mg의 활성 성분을 함유하는 통상적인 정제 제제를 경구 투여에 사용할 수 있다. 편리하게는 OSI-774의 1 일 경구 투여량은 50 내지 300 mg, 바람직하게는 50 내지 200 mg 범위, 더욱 바람직하게는 100 내지 150 mg 범위이다.
Src 키나아제 억제제 AZD0530은 일반적으로 상기 기재된 것과 유사한 투여량 및 투여 경로를 이용하여 투여할 수 있다.
상기 기재된 투여량 및 스케쥴은 환자의 특정 질환 상태 및 전체적인 병태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위해 병용 치료의 성분들의 상기한 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 투여량 스케쥴은 전문가적 기술 및 지식을 이용하여 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 개업의가 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 포함함을 이해할 것이다. 이러한 조성물은 편리하게는 암의 상승작용적 치료에서 동시 투여하기 위한 본 발명의 요법적 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 개별 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 편리하게는 암의 상승작용적 치료에서 순차 또는 개별 투여하기 위한 본 발명의 요법적 조합물을 제공하지만, 개별 조성물은 또한 동시에 투여될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 이러한 약학적 조성물은 EGFR TKI를 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제1 용기, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체과 함께 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염;
b) 제2 단위 제형 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바의 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 특히 놀라운 이점은, 본 발명의 조합물로 치료 가능한 암이 여지껏 성장 인자 억제제로 치료되지 않았던 환자에서의 암 뿐 아니라, 성장 인자 억제제, 예컨대 EGFR TKI로 치료받았고, 이러한 요법에 반응하지 않았거나, 또는 이러한 요법으로 초기에 치료 가능하다가 내성이 생긴 암이라는 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의, 암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의, EGFR TKI 내성 암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 EGFR TKI 내성 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR TKI 내성 암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후, 상기 정의된 바의 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 조합물의 성분들의 유효량을 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 암(EGFR TKI 내성 암 포함)의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
상기 정의된 바의 본 발명의 병용 치료는 단독 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 정의된 바의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법제의 투여를 추가로 수반할 수 있다.
항에스트로겐 약물, EGFR TKI 및 Src 억제제 AZD0530 의 조합물
본 발명은 또한 항에스트로겐 약물, EGFR 티로신 키나아제 억제제 및 비수용체 티로신 키나아제의 Src 패밀리의 특정 억제제를 포함하는 삼원 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 조합물은 암, 특히 유방암의 치료 방법에서 유용하다.
상기 기술한 바와 같이, MCF7 인간 유방암 세포에서의 항에스트로겐 약물 타목시펜에 대한 내성은 EGFR 신호화 경로의 성분들의 증가된 발현 및 활성화에 의해 부분적으로 매개됨이 증명되었다. 타목시펜 내성 MCF7 유방암 세포의 기저 및 TGFα 자극된 성장 모두 EGFR 티로신 키나아제 억제제 ZD1839에 의해 억제될 수 있음이 또한 기재되어 있다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 삼원 조합물이 제공된다.
"조합물"이라는 용어는 상기 기재된 바의 조합물의 성분들의 동시, 순차 또는 개별 투여를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
적절한 항에스트로겐 약물은 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다.
적절한 EGFR TKI는 상기 정의된 의미 중 임의의 의미를 갖는다. 본 발명의 적절한 삼원 조합물에 있어서, EGFR TKI는 예컨대, ZD1839, OSI-774, CI 1033, PKI-166, CL-387785 및 EKB-569 중에서 선택된다. 바람직하게는 삼원 조합물의 EGFR TKI 성분은 ZD1839 또는 OSI-774이다. 더욱 바람직하게는 삼원 조합물의 EGFR TKI 성분은 ZD1839이다.
상기 기술한 바와 같이, EGFR TKI 또는 AZD0530의 적절한 약학적 허용염은 예컨대 약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산과의 산 부가염이다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 삼원 조합물은 유방암의 상승작용적 치료에서 유용하다. 본 발명의 암 치료는 상기 기재한 바의 통상적인 수단에 의해 측정할 수 있는 항종양 효과를 포함한다.
유사한 기준을 이용하여 상기 기재한 것보다 효과가 요법적으로 우수한 경우, 본 발명의 삼원 조합물 치료는 상승작용적 효과를 제공하는 것으로 정의한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 바람직한 삼원 조합물은 항에스트로겐 약물, EGFR TKI ZD1839 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 추가의 바람직한 삼원 조합물은 항에스트로겐 약물, EGFR TKI OSI-774 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
본 발명의 삼원 조합물은 또한 에스트로겐 수용체가 폐 종양 조직에서 검출되었기 때문에, 폐암의 상승작용적 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 이러한 측면의 삼원 조합물은 적절한 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에서 기재된 조성물은 상기 기재된 형태와 같은 임의의 적절한 형태로 존재할 수 있다.
유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 바람직한 약학적 조성물은 항에스트로겐 약물, EGFR TKI ZD1839 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다.
유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 추가의 바람직한 약학적 조성물은 항에스트로겐 약물, EGFR TKI OSI-774 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함한다.
항에스트로겐 약물 성분, EGFR TKI 성분 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 각각은 일반적으로 상기 기재된 것과 유사한 투여량 및 투여 경로를 이용하여 투여할 수 있다.
상기 기재된 투여량 및 스케쥴은 환자의 특정 질환 상태 및 전체적인 병태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위해 병용 치료의 성분들의 상기한 투여량을 감소시키는 것이 필요하거나 또는 바람직할 수 있다. 투여량 스케쥴은 전문가적 기술 및 지식을 이용하여 임의의 특정 환자를 치료하고 있는 개업의가 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 포함함을 이해할 것이다. 이러한 조성물은 편리하게는 유방암의 상승작용적 치료에서 동시 투여하기 위한 본 발명의 요법적 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 약학적 조성물은 또한 항에스트로겐 약물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는담체를 포함하는 제1 조성물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제3 조성물을 포함하는 개별 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 편리하게는 암의 상승작용적 치료에서 순차 또는 개별 투여하기 위한 본 발명의 요법적 조합물을 제공하지만, 개별 조성물은 또한 동시에 투여될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 이러한 약학적 조성물은 항에스트로겐 약물을 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제1 용기, EGFR TKI를 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제2 용기, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530을 함유하는 적절한 조성물을 포함하는 제3 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형(예, 정제 또는 캡슐) 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체과 함께 항에스트로겐 약물;
b) 제2 단위 제형 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염;
c) 제3 단위 제형 내에 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염; 및
d) 상기 제1, 제2 및 제3 단위 제형을 함유하는 용기 수단
을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 키트가 제공된다.
편의상, 삼원 조합물의 임의의 두개의 성분을 제1 단위 제형에 넣고, 제3 성분을 제2 단위 제형에 넣을 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바의 삼원 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 또한 제공된다.
상기 기재한 바과 같이, 유방암의 내분비 요법에 대한 내성은 주된 장애를 나타낸다. 초기에 항호르몬 치료에 반응하는 종양은 종양 진행을 초래하는 내성을 나중에 발전시킨다. 마찬가지로, EGFR TKI를 이용한 유방암의 요법에 대한 내성이 또한 발전될 수 있다. 항호르몬 치료, 예컨대 타목시펜 내성, 및 EGFR TKI로의 치료 모두에 대한 유방암 세포의 내성의 획득을 반영하는 시험관내 세포 모델이 개발되었다. EGFR TKI ZD1839에 대한 타목시펜-내성 MCF7 인간 유방암 세포의 내성은 침입 표현형을 갖는 암 세포의 발전을 가능하게 하는 Src 키나아제 신호화 경로의 성분들의 증가된 발현 및 활성화에 의해 부분적으로 매개됨이 증명되었다. 이러한 세포는 생체내 질환 진행을 반영하는 침입 및 세포 운동성의 강화를 나타낸다.
본 발명의 이러한 측면의 특히 놀라운 이점은, 본 발명의 삼원 조합물로 치료될 수 있는 유방암이 항에스트로겐 약물 요법 또는 EGFR TKI 요법으로 여지껏 치료되지 못한 환자에서의 유방암 뿐 아니라, 항에스트로겐 약물 요법 및 EGFR TKI 요법 중 하나 또는 모두에 의해 치료받았고, 이러한 요법에 반응하지 않았거나, 초기에 이러한 요법으로 치료 가능한 후에 내성이 생긴 유방암이라는 것이다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의, 유방암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의, EGFR TKI 내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의, 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 대해 내성이 있는 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 EGFR TKI 내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR TKI 내성 유방암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 내성이 있는 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 내성이 있는 유방암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에, 그리고 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 투여하기 전에, 투여와 동시에 또는 투여한 후에, 항에스트로겐 약물의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 상기 정의된 바의 항에스트로겐 약물의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것, 및 상기 정의된 바의 EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 유효량을 동시, 순차 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로의 유방암의 진행을 지연시키는 데, 즉 호르몬-의존성의 비침입 상태에서 호르몬-독립성의 더욱 침입성인 상태로의 유방암 세포의 형질 전환을 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물에 관한 것이다. 결과적으로, 삼원 조합물은 질환 진행 시간 및 생존 속도에 유리한 효과를 갖는다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로의 유방암의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물이 제공된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 유방 세포의 암 세포로의 형질 전환을 억제하기 위한 삼원 조합물의 용도에 관한 것이다. 즉, 화합물의 조합물은 유방암 화학 예방 효과를 제공한다.
본 발명자들은 뜻밖에도 본 발명의 삼원 조합물이 형질 전환된 유방암 세포의 성장에 대해서 뿐 아니라, 유방 내 정상 세포 및 비악성의 비정상 세포의 구성적 성장에도 영향을 미침을 발견하였다. 본 발명의 삼원 조합물은 따라서 유방 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데, 바람직하게는 억제하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 삼원 조합물은 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 억제할 수 있다. 상기 삼원 조합물은 또한 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 억제할 수 있다.
삼원 조합물은 일반적으로 질환에 걸리기 쉬운 여성의 유방암의 징후를 예방하는 데 유리한 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데, 바람직하게는 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물이 제공된다.
본 발명의 이러한 측면에 따르면, 정상 유방 세포 또는 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데, 바람직하게는 억제하는 데 사용하기 위한, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물이 또한 제공된다.
상기 정의된 바의 본 발명의 삼원 조합물 치료는 단독 요법으로 투여될 수 있거나, 또는 상기 정의된 바의 수술 또는 방사선 요법 또는 화학 요법제의 투여를 추가로 수반할 수 있다.
생물학적 시험 절차
하기 시험 방법을 이용하여 항에스트로겐 약물 및/또는 EGFR TKI와 조합하여 사용할 경우 Src 키나아제 억제제 AZD0530의 활성을 증명할 수 있다.
(a) 세포 성장 연구
다양한 시험 방법이 문헌(Knowlden et al., Endocrinology, 2003, 144, 1032-1044)에 기재되어 있으며, 이는 하기 중 1 이상을 포함한다:
(i) 타목시펜-반응성 '야생형' MCF7 인간 유방암 세포;
(ii) 'Tam-R'(타목시펜-내성)으로 지정된 이러한 MCF 유방암 세포의 내분비-무감응 변이체; 및
(iii) 'Tam/TKI-R'로 지정된, EGFR TKI ZD1839로의 치료에 또한 무감응인 이러한 'TAM-R' 세포의 변이체.
타목시펜-반응성 '야생형' MCF7 유방암 세포를 5% 우태아 혈청 + 페니실린(10 IU/ml), 스트렙토마이신(10 ㎍/ml) 및 펀지존(fungizone)(2.5 ㎍/ml)으로 보완된 페놀 레드가 없은 RPMI 배지에 통상적으로 배양하였다. 배양물을 5% CO2로 가습 분위기에서 37℃에서 유지하였다. 하기 기재하는 분석에서 실험 분석을 위해 사용하는 경우, 세포를 5% 목탄이 스트리핑되고, 스테로이드를 제거한 우태아 혈청, 상기한 항생제 및 글루타민(200 mM)으로 보완된 페놀 레드가 없는 RPMI 배지에서 유지하였다.
'Tam-R' MCF7 유방암 세포를 5% 목탄이 스트리핑되고, 스테로이드를 제거한 우태아 혈청, 상기한 항생제, 글루타민(200 mM) 및 4-히드록시타목시펜(에탄올 중 10-7 M)으로 보완된 페놀 레드가 없는 RPMI 배지에서 유지하였다.
12개월 동안 'Tam-R' MCF7 유방암 세포를 ZD1839(10-6 M)에 연속 노출시켜 'Tam/TKI-R' MCF7 유방암 세포를 얻었다.
넝크(Nunc)(덴마크 소재 로스클라이드) 조직 배양 플라스틱 용기를 사용하였다.
증가하는 농도의 상기한 조합물의 각각의 성분의 존재 하에 또는 그 자체 조합물과 함께 혈청 성장 인자가 없는 DCCM 배지에서 세포 단층을 7 일 동안 성장시켰다. 세포 단층의 트립신 분산을 이용하여 세포 개체수 성장을 평가하고, 베크만 쿨터 계수기(영국 루튼 소재 베크만 쿨터 리미티드로부터 입수 가능)를 이용하여 세포수를 측정하였다. 모든 세포 성장 실험은 3 회 실시하였다.
(b) 세포 운동성의 시간 경과 분석
세포를 6-웰 조직 배양 판에서 배양하고, 지수 증식기(log phase) 성장에 도달하게 하였다. 판을 도립 현미경의 가열 단계로 이동시키고, 세포 배양물을 광유로 중첩시켜 세포 운동성 분석 동안 배지 내 pH 변화를 최소화하였다. 시간 경과 비디오 기록 시스템에 커플링된 비디오 카메라를 이용하여, 6 시간에 걸쳐 세포 운동성을 기록하였다. 세포 운동성의 정량화를 위해, 비디오 재생 동안 10 분 간격으로 이미지를 캡쳐링하고, 옵티머스 이미지 분석 소프트웨어(영국 버크셔 핀챔프스테드 소재의 미디어 사이버네틱스 유케이)를 이용하여 10개 이상의 각각의 세포의 운동을 트래킹하였다. 시간의 함수로서 총 이동 거리(㎛) 또는 세포 위치(x-위치 대 y-위치)로서 세포 운동을 플롯팅하였다. 세포 운동성의 방향 존속성을 결정하기 위해, 세포 통로를 플롯팅하여 모든 통로가 기원(origin)으로부터 시작되게 하였다.
(c) 상처 치유 분석
급격하게 성장하는 세포를 수거하여, 24-웰 세포 배양 판에 놓았다. 단층 배양을 확립한 후, 피펫 선단을 이용하여 수동으로 긁어서 세포에 상처를 내고, 인산-완충 혈청(PBS)으로 세정하였다. 적당한 성장 인자를 함유하는 신선한 배지, 억제제 화합물(또는 억제제 화합물의 조합물)을 첨가하였다. 36 시간 후, 세포를 4% 포름알데히드로 고정시키고, 크리스탈 바이올렛(PBS 중 0.5%)으로 염색한 후, 20 배 확대로 상처 사진을 찍었다. 상처를 낸 후(t = 0 시간 시점) 일부 웰을 고정하고, 직접 염색하여 상처 치유율(%)을 계산 가능하게 하였다.
(d) 피브로넥틴 세포 이동 분석
트랜스웰 챔버의 폴리카보네이트 필터 막(미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재의 코스타 인코오포레이티드로부터의 6.5 mm 직경, 8.0 ㎛ 공극 크기)을 37℃에서 2 시간 동안 혈청이 없는 RPMI 중에서 50 ㎍/ml 피브로넥틴을 이용하여 막 하면에서 코팅하였다. 폴리카보네이트 막을 PBS로 1회 세정하였다. 세포를 수거하고, 혈청이 없는 RPMI 중에서 5×105 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 분취량의 세포(100 ㎕; 5×104 세포)를 500 ㎕의 실험 배지가 첨가된 각각의 웰에 파종하였다. 대조 실험에서는, 세포를 20 시간 동안 막 하면을 향해 이동하게 하였다. 시험 실험에서는, 적당한 농도의 억제제 화합물(또는 억제제 화합물의 조합물)을 첨가하고, 세포를 20 시간 동안 막 하면으로 이동하게 하였다. 막의 상면 상의 비이동 세포를 면봉으로 제거하고, 막의 하면에 부착된 이동 세포를 4% 포름알데히드 중에 고정시키고, 상온에서 10 분 동안 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 이동 세포의 수를 도립 현미경을 이용하여 20 배 확대하여 계수하였다.
(e) 세포 침입 분석
Hiscox et al.[문헌(Breast Cancer Research Treatment, 2000, 59, 245-254)]에 의한 상기 기재된 방법의 변형을 이용하여 유방암 세포의 침입 특성을 연구하였다.
트랜스웰 폴리카보네이트 필터 막 삽입물(코스타 인코오포레이티드의 6.5 mm 직경, 8 ㎛ 공극 크기)을 24-웰 조직 배양 판에 놓고, 무균 조직 배양 후드 내에서 밤새 상온에서 마트리겔(0.4 ㎍/ml)로 코팅하였다. 37℃에서 1 시간 동안 혈청이 없는 RPMI로 웰을 재수화시킨 후, 적절한 농도의 억제제 화합물(또는 억제제 화합물의 조합물)을 이용하여 또는 이를 이용하지 않고 5×104 세포/웰로 막 삽입물 상에 파종하고, 600 ㎕의 배양 배지를 첨가하여 막 삽입물을 침지시켰다. 웰을 72 시간 동안 37℃에서 배양한 후, 비침입 세포 및 마트리겔을 면봉을 이용하여 웰의 내부로부터 제거하였다. 막의 하면으로 침입한 세포를 4% 포름알데히드로 고정시키고, 다공성 막을 외과용 메스 칼날을 이용하여 침입 챔버로부터 제거한 후, 핵 염료, DAPI를 함유하는 유리 현미경 슬라이드 상에 올려 놓았다(미국 오레곤주 유진 소재의 몰레큘라 프로브로부터의 벡타쉴드 이용). 형광 현미경을 이용하여 2 배 확대하여 막당 5개의 개별 필드를 보고 각 필드당 세포 수를 계수하여 세포 침입을 정량화하였다. 데이타를 대조군에 대한 침입율(%) 또는 필드 ± SEM 당 평균 세포로서 플롯팅하였다.
(f) 세포 부착 분석
96-웰 플레이트의 웰을 마트리겔(50 ㎍/웰)로 코팅하고, 무균 조직 배양 후드에서 밤새 공기 건조시켰다. 대수 증식기에서 성장하는 세포를 수거하여, 적당한 농도의 억제제 화합물(또는 억제제 화합물의 조합물)을 함유하는 배양 배지 내에서 2×105 세포/ml의 농도로 조정하였다. 분취량의 세포(2×104 세포)를 각 웰에 파종하고, 판을 30 분 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 웰을 PBS로 2회 세척하여 비결합 세포를 제거한 후, 150 ㎕의 MTT 용액(혈청이 없는 배지 중 0.5 mg/ml)을 각각의 웰에 첨가하였다. 판을 37℃에서 추가 4 시간 동안 항온 처리하여 세포 내 테트라졸륨 결정의 발달을 가능하게 하였다. MTT 용액을 웰로부터 제거하고, 10% TX-100 용액을 이용하여 밤새 4℃에서 염료를 추출하였다. 540 nm 필터를 구비한 타이터텍 멀티스칸 ELISA 판 판독기(영국 플로우 래보래토리즈)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 치료에 대해 반응하는 세포 부착을 대조(미처리) 웰 중에 부착된 세포의 %로서 계산하였다.
(g) 시험관내 c- Src 형질 감염된 NIH 3 T3 (c- Src 3 T3 ) 섬유모세포 증식 분석
이 분석은 인간 c-Src의 활성화 돌연변이(Y530F)로 안정하게 형질 감염된 국립 보건원(NIH) 마우스 3T3 섬유모세포의 증식을 억제하는 시험 화합물(또는 시험 화합물의 조합물)의 능력을 측정하였다.
문헌(Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73)에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, NIH 3T3 세포를 인간 c-Src의 활성화 돌연변이(Y530F)로 형질 감염시켰다. 생성된 c-Src 3T3 세포를 0.9% 염화나트륨 수용액 중에 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM: 시그마) + 0.5% 우태아 혈청(FCS), 2 mM 글루타민, 100 단위/ml 페니실린 및 0.1 mg/ml 스트렙토마이신을 포함하는 분석 배지를 각각 함유하는 96-웰 조직-배양-처리된 투명 분석 판(코스타)에 1.5×104 세포로 통상적으로 파종하였다. 판을 가습(7.5% CO2: 95% 공기) 항온 처리기 중에서 37℃에서 밤새 항온 처리하였다.
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 모액을 형성시켰다. 분취량의 모액을 상기 기재한 DMEM 배지로 희석시키고, 적당한 웰에 첨가하였다. 일련의 희석액을 제조하여 다양한 시험 농도를 얻었다. 시험 화합물이 첨가되지 않은 대조 웰을 각각의 판에 포함시켰다. 판을 가습(7.5% CO2: 95% 공기) 항온 처리기 중에서 37℃에서 밤새 항온 처리하였다.
BrdU 라벨링 시약(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229)을 0.5% FCS를 함유하는 DMEM 배지에 1:100의 인자로 희석시키고, 분취량(20 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하여 10 mM의 최종 농도를 얻었다. 판을 2 시간 동안 37℃에서 항온 처리하였다. 배지를 디캔팅하였다. 변성 용액(픽스데나트 용액, 베링거 만하임 카탈로그 번호; 50 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 판을 상온에서 45 분 동안 판 진탕기 상에 놓았다. 상청액을 디캔팅하고, 웰을 PBS(웰당 200 ㎕)로 세정하였다. 항-BrdU-과산화효소 용액(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229)을 1% BSA 및 0.025% 건조된 탈지유[영국 스타포드 소재 프리미어 비버리지, 마벨(상표명으로 등록됨)]를 함유하는 PBS 중에서 1:100의 인자로 희석하고, 분취량(100 ㎕)의 생성된 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 판을 90 분 동안 상온에서 판 진탕기 상에 놓았다. 웰을 PBS(×5)로 세정하여 비결합 항체 컨쥬게이트의 제거를 보장하였다. 판을 건조 상태로 블롯팅하고, 테트라메틸벤즈이딘 기질 용액(베링거 만하임 카탈로그 번호 647 229; 100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. 판을 판 진탕기 상에서 가만히 교반하자 색깔이 10 내지 20 분 동안 전개되었다. 웰의 흡광도를 690 nm에서 측정하였다. 각각의 시험 화합물(또는 시험 화합물의 조합물)의 다양한 농도에서의 세포 증식의 억제 정도를 측정하여 항증식 IC50값을 유도하였다.
(h) 시험관내 미세 비말 이동 분석
이 분석은 부착 포유 동물 세포주, 예컨대 인간 종양 세포주 A549의 이동을 억제하는 시험 화합물(또는 시험 화합물의 조합물)의 능력을 측정한다.
10% FCS, 1% L-글루타민 및 0.3% 아가로오스(디프코 카탈로그 번호 0142-01)를 함유하는 RPMI 배지(시그마)를 수조 내에서 37℃로 가온하였다. 2%의 수성 한천 모액을 오토클레이빙하고, 42℃에서 저장하였다. 사용 직전에 분취량(1.5 ml)의 한천 용액을 RPMI 배지(10 ml)에 첨가하였다. A549 세포(등록 번호 ATCC CCL185)를 배지 중에 2×107 세포/ml의 농도로 현탁시키고, 37℃의 온도에서 유지시켰다.
한 방울(2 ㎕)의 세포/아가로오스 혼합물을 다수의 96-웰, 편평한 바닥의 비조직-배양물-처리된 미량역가판(비비 스터릴린 카탈로그 번호 642000)의 각각의 웰의 중앙으로 피펫을 이용하여 옮겼다. 판을 아가로오스-함유 액적의 겔화 속도를 높이기 위해 잠시 얼음 위에 놓았다. 4℃로 냉각시킨 분취량(90 ㎕)의 배지를 미세 비말을 손상시키지 않도록 주의하면서 각각의 웰에 옮겼다. 상기 기재한 RPMI 매지을 이용하여 DMSO 중 10 mM 모액으로부터 시험 화합물을 희석시켰다. 미세 비말을 손상시키지 않도록 재차 주의하면서 분취량(10 ㎕)의 희석된 시험 화합물을 웰로 옮겼다. 판을 약 48 시간 동안 가습(7.5% CO2: 95% 공기) 항온 처리기 중에서 37℃에서 항온 처리하였다.
이동을 육안으로 평가하고, 한천 액적의 가장자리로부터의 이동 거리를 측정하였다. 시험 화합물(들) 농도에 대한 평균 이동 측정을 플롯팅하여 이동 억제 IC50을 유도하였다.
(i) 생체내 이종 이식 성장 분석
이 시험은 누드 마우스에서 종양으로서 성장한 인간 및/또는 마우스 암종의 성장을 억제하는 본 발명의 조합 생성물의 능력을 측정한다. 주입에 적절한 암 세포는 인간 MCF7 유방암 세포(미국 버지니아주 마나싸스 10801 유니버시티 불루버드 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수 가능; 카탈로그 번호 HTB-22), c-Src 형질 감염된 마우스 3T3 섬유모세포 암 세포[문헌(Shalloway et al., Cell, 1987, 49, 65-73)에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 인간 c-Src의 활성화 돌연변이(Y530F)로 형질 감염됨), 인간 LoVo 직장결장 암 세포(영국 에스피4 0제이지 윌트셔 살리스버리 씨에이엠알 이씨에이씨씨 소재의 유러피언 컬렉션 오브 셀 컬쳐로부터 입수 가능; 카탈로그 번호 CCL 229), 인간 CaLu-6 폐암 세포(ATCC 카탈로그 번호 HTB-56) 및 인간 A549 NSCLC 암 세포(ATCC 카탈로그 번호 CCL185)를 포함한다.
마트리겔(벡튼 딕킨슨 카탈로그 번호 40234) 및 이글의 최소 필수 배지(EMEM; 기브코 카탈로그 번호 21090-022)의 1:1 혼합물 0.1 ml 중 총 약 1×106 인간 암 세포를 각각의 시험 마우스의 옆구리에 피하내 주입하고, 생성된 종양을 약 10 일 동안 성장시켰다. 대략 동일한 평균 종양 부피의 대조군 및 치료군을 제공하기 위해 동물을 선택하였다. 각각의 조합 생성물을 1% 폴리소르베이트-80 부형제(적당한 시험 투여량에서 체중 10 g당 0.1 ml) 중 볼밀 현탁액으로서 제조하고, 약 28 일의 기간 동안 10 일째에 시작하여 1 일 1 회 경구 투여하였다. 캘리퍼를 이용하여 주 2 회 종양 크기를 측정하여 이론 부피를 계산하였다. 종양 성장에 대한 효과를 평가하였다.
일반적으로, 단독으로 사용되는 경우 Src 키나아제 억제제 AZD0530이 갖는 활성을 상기 시험 중 1 이상에서 하기 농도 또는 투여량으로 증명할 수 있다:
시험:
시험 (a): 예컨대, 0.1-5 ㎛ 범위에서의 IC50;
시험 (b): 예컨대, 0.1-1 ㎛ 범위에서의 IC50;
시험 (d): IC50 대 약 0.1 ㎛의 'Tam-R' 세포;
시험 (e): IC50 대 약 0.1 ㎛의 'Tam-R' 세포;
시험 (f): 예컨대, 0.1-1 ㎛ 범위에서의 IC50;
시험 (g): 예컨대, 0.1-5 ㎛ 범위에서의 활성;
시험 (h): 예컨대, 0.1-5 ㎛ 범위에서의 활성;
시험 (i): 예컨대, 1-200 mg/kg/일 범위에서의 활성.
일반적으로, Src 키나아제 억제제 AZD0530이 1 이상의 상기 시험에서 항에스트로겐 약물 및/또는 EGFR TKI와 조합하여 사용되는 경우, 증가된 활성은 AZD0530 단독에서 보여지는 것에 대해 증명할 수 있다. 대안적으로, 항에스트로겐 약물 및/또는 EGFR TKI와 조합하여 사용되는 경우 Src 키나아제 억제제 AZD0530가 갖는 활성은 상기 시험 중 1 이상에서 더 낮은 농도 또는 투여량에서 증명할 수 있다.
예컨대, AZD0530(0.1 ㎛) 및 ZD1839(1 ㎛)의 조합물이 'Tam-R' 세포에 대해 사용되는 경우, 하기 활성을 증명할 수 있고;
시험 (d): 약 IC70 효과;
시험 (e): 약 IC70 효과;
AZD0530(1 ㎛) 및 ZD1839(1 ㎛)의 조합물을 재차 "Tam-R"에 대해 사용하는 경우, 하기 활성을 증명할 수 있다:
시험 (d): 약 IC85 효과;
시험 (e): 약 IC75 효과.

Claims (34)

  1. 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 조합물.
  2. 제1항에 따른 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 항에스트로겐 약물, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 항에스트로겐 약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 따른 조합물의, 유방암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  6. 제1항의 조합물의, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  7. 제1항에 따른 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법.
  8. 제1항에 따른 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료 방법.
  9. 제1항에 있어서, 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로 유방암의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물.
  10. 제1항에 있어서, 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물.
  11. 제1항에 있어서, 정상 유방 세포 또는 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 조합물.
  12. EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 조합물.
  13. 제12항에 따른 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 것인 암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  16. 제12항에 따른 조합물의, 암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  17. 제12항에 따른 조합물의, EGFR TKI 내성 암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  18. 제12항에 따른 조합물의 성분들의 유효량을 암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 상승작용적 치료 방법.
  19. 제12항에 따른 조합물의 성분들의 유효량을 EGFR TKI 내성 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR TKI 내성 암의 치료 방법.
  20. 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 삼원 조합물.
  21. 제20항에 따른 삼원 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기에 적절한 약학적 조성물.
  22. 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염의 제20항에 따른 조합물을 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료에 사용하기 에 적절한 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 항에스트로겐 약물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제1 조성물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제2 조성물, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 제3 조성물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  24. 제20항에 따른 삼원 조합물의, 유방암의 상승작용적 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  25. 제20항에 따른 삼원 조합물의, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  26. 제20항에 따른 삼원 조합물의, EGFR TKI 내성 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  27. 제20항에 따른 삼원 조합물의, 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 내성이 있는 유방암의 치료를 제공하기 위해 온혈 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  28. 제20항에 따른 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 유방암의 상승작용적 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 상승작용적 치료 방법.
  29. 제20항에 따른 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물-내성 유방암의 치료 방법.
  30. 제20항에 따른 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 EGFR TKI 내성 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR TKI 내성 유방암의 치료 방법.
  31. 제20항에 따른 삼원 조합물의 성분들의 유효량을 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 내성이 있는 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 항에스트로겐 약물 및 EGFR TKI 요법 모두에 내성이 있는 유방암의 치료 방법.
  32. 제20항에 있어서, 호르몬 반응 상태에서 호르몬 비반응 상태로 유방암의 진행을 지연시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물.
  33. 제20항에 있어서, 정상 유방 세포의 DCIS 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물.
  34. 제20항에 있어서, 정상 유방 세포 또는 DCIS 세포의 악성 상태로의 형질 전환을 감소시키는 데 사용하기 위한 것인, 항에스트로겐 약물, EGFR TKI 또는 이의 약학적 허용염, 및 Src 키나아제 억제제 AZD0530 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 삼원 조합물.
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