CN116549470A - 异槲皮素对卵巢颗粒细胞的增值和保护应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及异槲皮素对卵巢颗粒细胞的增值和保护应用。为了探究异槲皮素对体外卵巢颗粒细胞和体内卵巢的影响作用，本发明经研究发现，异槲皮素能通过提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力来促进卵巢颗粒细胞的增殖，同时在氧化应激条件下缓解卵巢颗粒细胞产生的氧化应激损伤，对卵巢颗粒细胞有保护作用；而且异槲皮素对体重、卵巢重量及卵巢指数及病理组织结构均无显著影响，具有较高的安全性。提示异槲皮素可用于促进卵巢颗粒细胞的增殖，在雌性动物生殖抗氧化损伤方面可能有应用潜力。本发明为进一步提高雌性动物的生殖功能及促进相应药物的研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。

Description

异槲皮素对卵巢颗粒细胞的增值和保护应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及异槲皮素对卵巢颗粒细胞的增值和保护应用。
背景技术
雌性动物的生殖能力与卵巢卵泡的生长发育状态息息相关。卵巢的发育和功能受多种因素影响。机体在内外环境的有害刺激下，会导致体内自由基的产生和清除之间失去平衡，使得活性氧(ROS)大量蓄积，引发氧化应激水平过高，进而引起DNA、脂质、蛋白质等分子损伤，导致机体发生衰老和疾病。ROS在卵巢的积累会影响卵巢颗粒细胞(GC)的生长和发育，导致卵巢发生损伤，从而影响卵巢的生理功能。GC是卵泡中主要的体细胞，既能合成类固醇激素，又能给卵母细胞提供营养支持。GC的增殖、迁移、分化和激素合成等过程与卵泡的发育紧密相关。因此，促进GC增殖，对于提高雌性动物的生殖功能具有重要的作用。
异槲皮素(ISO)是黄酮类化合物，广泛存在于水果、蔬菜、谷物和多种植物中，具有广泛的生物学活性。ISO有抗氧化、抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、神经保护和心肌保护等作用，有很好的研究和开发利用价值。目前关于ISO的研究主要集中在治疗心血管疾病、糖尿病，预防脂代谢紊乱和非酒精性脂肪肝、癌症，预防骨质疏松和防治阿尔兹海默症等方面，而关于ISO对雌性动物生殖方面的研究现有报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明以猪卵巢GC为细胞模型，检测ISO对体外猪GC增殖的影响，明确ISO在氧化应激条件下对GC的保护作用，同时以小鼠为动物模型，揭示ISO对体内卵巢的影响，从而探究ISO对雌性动物生殖的功能作用，为ISO的应用提供理论基础。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明第一方面提供了异槲皮素在制备促进卵巢颗粒细胞增殖的药物中的应用。
本发明第二方面提供了异槲皮素在制备抑制卵巢颗粒细胞氧化应激损伤的药物中的应用。
优选地，促进卵巢颗粒细胞增殖为提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力。
更优选地，提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力为提高卵巢颗粒细胞中SOD2基因的mRNA表达水平。
ISO有多种生物学功能，但其在雌性哺乳动物生殖中的作用尚不清晰。卵巢是雌性动物的主要生殖器官，GC是卵巢卵泡中数量最多的体细胞，也是卵泡微环境形成中的重要成分。本发明经研究发现，10μg/mL ISO能显著促进猪GC的增殖。GC增殖是卵泡发育起始阶段的必要环节，参与卵泡形成过程和卵母细胞生长。ISO对GC的促增殖作用说明ISO可能对卵泡发育有调节作用。还发现，ISO能上调猪GC抗氧化基因SOD2的mRNA表达水平。SOD是ROS清除系统中重要的抗氧化酶，结合不同的金属离子，广泛存在于需氧真核生物中。基因SOD2，编码Mn SOD，主要存在于线粒体中。而氧化应激是影响动物生殖能力的因素之一。为此，进一步用H2O2构建氧化应激模型来研究ISO对GC细胞氧化损伤的影响。发现300μmol/LH2O2处理2h能下降猪GC的存活率50％左右，能较好的观察ISO对猪GC在氧化应激条件下存活率的影响作用，因此选取此诱导条件建立氧化应激模型。氧化应激模型建立后，加入10μg/mL ISO处理GC 24h，发现ISO能显著缓解氧化应激损伤造成的GC存活率下降。上述研究结果说明，ISO可能在卵巢组织中也具有抗氧化能力，对雌性动物因氧化损伤导致的生殖疾病有治疗作用。
为了进一步明确ISO对雌性动物生殖的作用，本发明以雌性小鼠为模型，检测ISO对小鼠卵巢和雌性激素分泌的影响。结果发现小鼠灌胃服用20mg/kg ISO 14d后，与对照组相比，体重、卵巢重量和卵巢指数均无显著差异，但卵巢重量和卵巢指数有升高的趋势，卵巢病理组织切片观察并无异常，表明ISO在临床使用时可能对雌性生殖没有毒副作用。此外，本发明经研究发现，与对照组相比，ISO处理能降低血清中P4的浓度，而对E2和FSH水平并没有影响，有可能通过调节小鼠体内P4的分泌水平来调控卵巢的发育。
从安全性、经济性和有益的药理活性角度考虑，高纯度的ISO是一种潜在的食品原料。而本发明证实ISO能通过提高猪GC的抗氧化能力来促进GC的增殖，提示其在雌性动物生殖抗氧化损伤方面可能有应用潜力，且对雌性动物生殖无毒性作用，为探索ISO在雌性动物生殖中的作用提供了研究基础。
本发明第三方面提供了一种用于促进卵巢颗粒细胞增殖的药物，其特征在于，所述药物以异槲皮素作为主要活性成分。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。所述辅料为可用于药学领域的稀释剂、黏合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稳定剂等以及一些药用基质；也可以是药物领域中可得到的功能性药用辅料，包括表面活性剂、助悬剂、乳化剂以及一些新型药用高分子材料，如环糊精、壳聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(PLGA)、透明质酸等。
优选地，所述药物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、针粉剂、注射剂。
上述剂型是指临床上常用的剂型，药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉、皮下、腹膜内或局部)给药，即可通过口服、皮下注射、肌肉注射和静脉注射等多种方式灵活给药。如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其制备成肠衣片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明公开了异槲皮素对卵巢颗粒细胞的增值和保护应用，异槲皮素能通过提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力来促进卵巢颗粒细胞的增殖，同时在氧化应激条件下缓解卵巢颗粒细胞产生的氧化应激损伤，对卵巢颗粒细胞有保护作用；而且异槲皮素对体重、卵巢重量及卵巢指数均无显著影响，对病理组织结构也无明显影响，具有较高的安全性。提示异槲皮素可用于促进卵巢颗粒细胞的增殖，在雌性动物生殖抗氧化损伤方面可能有应用潜力。本发明为进一步提高雌性动物的生殖功能及促进相应药物的研发提供的强有力的理论基础和实践基础，具有重要的研发价值和开发意义。
附图说明
图1为ISO对猪GC存活率和抗氧化基因SOD2、CAT mRNA相对表达水平的影响；其中，图1A为不同浓度ISO对猪GC存活率的影响，其中，C:对照组，D:DMSO组，I1：ISO1组(0.01μg/mL)，I2：ISO2组(0.1μg/mL)，I3：ISO3组(1μg/mL)，I4：ISO4组(10μg/mL)。B为ISO对猪GC基因SOD2和CAT mRNA相对表达水平的影响，其中，C：对照组，I：ISO组(10μg/mL)。与对照组相比，**：P<0.01，n＝3。
图2为H2O2和ISO对猪GC存活率的影响；其中，A为不同浓度H2O2(0、100、200、300、400μmol/L)对猪GC存活率的影响；B为ISO对氧化应激条件下猪GC存活率的影响。与对照组相比，*：0.01≤P<0.05，**：0.001≤P<0.01，***：0.0001≤P<0.001,****：P<0.0001；与氧化应激模型组相比，####：P<0.0001；n＝3。
图3为ISO对小鼠体重、卵巢重量及卵巢指数的影响；其中，C：对照组，I：ISO组，n＝8。
图4为ISO对小鼠卵巢组织病理结构的影响(20×，标尺＝400μm)；其中，C：对照组，I：ISO组，n＝8。
图5为ISO对小鼠血清E2、FSH和P4水平的影响。其中，与对照组相比，*：0.01≤P<0.05，n＝8；其中，C：对照组，I：ISO组，n＝8。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
异槲皮素(ISO)对卵巢颗粒细胞(GC)和卵巢的影响作用研究
1、实验材料与方法
(1)仪器与试剂：ISO购自广东金骏康生物技术有限公司；小鼠FSH ELISA试剂盒(产品编号：MM-45654M1)、小鼠E2 ELISA试剂盒(产品编号：MM-0566M1)、小鼠P4 ELISA试剂盒(产品编号：MM-45704M1)购于酶免生物科技有限公司；TRIZOL(货号：ET101-01-V2)购自北京全式金生物技术有限公司；PrimeScriptTM RT reagent Kit with gDNA Eraser(Perfect Real Time)(货号：RR047A)购于宝日医生物生物技术(北京)有限公司；ChamQUniversal SYBR qPCR Master Mix(货号：Q711-02)购于南京诺唯赞生物科技股份有限公司；DMEM/F12培养基和胎牛血清(FBS)购于美国Gibco公司；青霉素和链霉素购于Hyclone；CCK-8试剂盒购于Biosharp公司；荧光定量PCR仪(bio-red CFX Connect)；酶标仪(bio-rediMark)；高速离心机(eppendrof centrifuge 5418R)。
(2)细胞分离培养：于佛山本地屠宰场收集猪卵巢组织，1h内运至实验室，并用无菌的PBS冲洗三次。然后用5mL注射器从多个健康卵巢的小卵泡(直径1-3mm)中吸出GC。将细胞和卵泡液以500×g离心5min，并用含有100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/F12对GC洗涤一次，通过吸移将细胞分散后再洗涤一次。接着用台盼蓝染色测定细胞活力，将活细胞以1.0×106个/mL的浓度稀释于含有10％的FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM/F12培养基中，取GC液接种于细胞培养板中，放置于37℃、5％ CO2培养箱中培养。
(3)CCK-8法检测细胞活性：将100μL GC液接种于96孔培养板直到细胞融合率达到50％，去除培养液，用无菌PBS清洗培养板，每孔加入含有100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的新鲜无血清DMEM/F12进行培养，培养条件为5％CO2、37℃，同时加入不同浓度的ISO(0、0.01、0.1、1、10μg/mL)处理细胞，ISO使用0.05％DMSO进行溶解。除了空白对照组外，还设置DMSO组证实0.05％DMSO对GC的影响。培养24h后不同组别去除培养基，用PBS清洗3次，加入含10％ CCK-8的溶液100μL继续培养2h。最后使用酶标仪检测溶液的OD值，检测波长为450nm，并计算细胞存活率，计算公式如下：
细胞存活率(％)＝实验组OD值/对照组OD值×100％。
(4)猪卵巢GC氧化应激模型的建立和处理：用H2O2建立猪GC氧化应激模型，为了检测H2O2诱导GC氧化损伤的最佳浓度，用0、50、100、200或400μmol/LH2O2处理GCs 2h。通过CCK-8法检测H2O2处理后GC的存活率。然后选取H2O2诱导氧化损伤的最佳浓度处理GC 2h，并使用ISO(0或者1.3试验中确定的有效浓度)处理氧化应激模型24h，最后采用CCK-8法检测GC的存活率，探究ISO对氧化应激条件下GC的保护作用。
(5)qRT-PCR检测GC抗氧化基因的mRNA表达：将细胞培养在6孔板中，接种密度为1×106个/mL，每孔1.5mL细胞悬液，培养至细胞融合率达到50％，再用ISO(0或者1.3试验中确定的有效浓度)处理GC 24h。然后采用TRIZOL法(货号：ET101-01-V2)提取总RNA，并使用NanoPhotometer NP80 Touch对提取的RNA进行检测和定量，接着在使用TakaraPrimeScriptTMRT reagent kit with gDNA Eraser进行反转录，反转录后的cDNA使用ChamQ Universal SYBR qPCR Master Mix进行qPCR反应，以GAPDH基因作为内参基因，检测细胞中超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2,SOD2)和过氧化氢酶(catalase,CAT)基因的mRNA表达水平，从RNA提取至qPCR，均按照说明书操作进行。qPCR所用引物使用primer premier 6软件进行设计，qPCR引物的信息见表1。
表1qPCR引物
(6)试验动物及试验设计：4周龄ICR雌性小鼠购于广东珠海百试通[证号SCXK(粤)2020-0051]，体重23-24g，本本发明经佛山科学技术学院动物伦理委员会批准(FOSU2022007)，所有动物试验均符合3R指导原则。实验时，将24只雌性ICR小鼠随机分为2组，每组12只，分别是对照组(灌胃生理盐水0.1mL)和异槲皮素组(灌胃20mg/kg异槲皮素0.1mL)，每天灌胃一次，持续14d。
(7)体重、卵巢重量及卵巢指数的检测：最后一次灌胃12h后用乙醚麻醉小鼠，秤量体重，并眼眶采血，收集血液。对小鼠麻醉后断颈处死，取卵巢组织，秤量重量，精确到0.1mg，取5只小鼠的一侧卵巢放置于4％多聚甲醛中固定，剩余卵巢于-80℃冰箱保存，以备后续实验使用。最后，计算卵巢指数，计算公式为：卵巢指数＝卵巢重量/体重×100％。
(8)苏木素-伊红(HE)染色检测卵巢组织病理情况及切面观察：取出固定的卵巢，按照先后顺序经70％酒精脱水1h，85％酒精脱水1h，95％酒精脱水1h，100％酒精(1)脱水30min，100％酒精(2)脱水1h,100％酒精(3)脱水30min；经1/2纯酒精+1/2二甲苯混合液透明30min，二甲苯(1)透明30min，二甲苯(2)透明40min；用L型金属框包埋，将卵巢放入金属框中央，浇灌液态蜡，待冷却后取出蜡块，5μm连续切片。常规HE染色，二甲苯中脱蜡后先后放入苏木素与伊红染色液中，二甲苯透明、中性树胶封片后，显微镜观察。
(9)ELISA方法检测血清中E2、P4、FSH激素水平：将收集好的血液静置，待血液凝固后，将含凝固血液的离心管放入预冷好的低温高速离心机中离心，4℃、3000rpm离心15min。收集离心后的上清(呈澄清的淡黄色液体)，然后采用ELISA试剂盒按照说明书进行E2、P4、FSH激素水平检测。
(10)统计学处理：对所得实验数据使用Graphpad prism 9.0软件进行统计分析并作图，所有数据均以平均值±标准误SEM来表示，多组间数据比较使用单因素方差分析方法进行比较，组间差异使用t检验。判断标准以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
(1)ISO能通过提高猪GC的抗氧化能力来促进GC的增殖。
CCK-8检测结果(图1A)显示，与阴性对照组相比，0.05％ DMSO不会影响猪卵巢GC的存活率，而10μg/mL ISO能显著提高卵巢GC的存活率(P＝0.0063)，说明10μg/mL ISO对GC增殖有促进作用。同时，通过qPCR技术检测ISO处理后GC中氧化应激相关基因的mRNA表达水平。如图1B所示，与对照组相比，ISO组(10μg/mL)能显著升高GC中SOD2基因的mRNA表达水平(P＝0.0094)，但对CAT基因的mRNA表达水平无显著影响。说明ISO能提高GC抗氧化酶的表达量，提高GC的抗氧化能力，进而发挥促进猪卵巢颗粒细胞增殖的作用。
(2)通过建立猪卵巢GC氧化应激模型显示，ISO在氧化应激条件下对猪卵巢颗粒细胞有保护作用。
为了检测ISO对GC在氧化应激条件下的保护作用，首先用H2O2处理GC，建立氧化应激损伤模型。CCK-8检测结果(图2A)显示，与阴性对照组相比，200(P＝0.0292)、300(P<0.0001)和400μmol/L(P<0.0001)H2O2均能降低GC存活率，其中300μmol/L H2O2能使GC存活率降低50％左右，为H2O2诱导GC氧化损伤的最佳浓度。
建立猪卵巢GC氧化应激模型后，CCK-8检测结果(图2B)显示，与阴性对照组相比，10μg/mL ISO能显著促进卵巢GC的存活率(P＝0.0055)，而300μmol/L H2O2能显著降低GC的存活率(P<0.0001)；与300μmol/L的H2O2氧化应激模型组相比，10μg/mL ISO能显著提高因氧化应激损伤导致的GC存活率降低(P<0.0001)。表明添加ISO能缓解H2O2对GC产生的氧化应激损伤，起到保护细胞的作用。
(3)ISO对小鼠体重、卵巢重量及卵巢指数的影响结果：
证实ISO对GC体外有促增殖和保护作用后，为探究ISO是否对体内卵巢发育有促进作用，检测小鼠灌胃服用ISO 14d后卵巢指数的变化。结果如图3所示，对照组小鼠与ISO组(20mg/kg)小鼠体重、卵巢重量和卵巢指数均无显著差异，但ISO有升高小鼠卵巢重量和卵巢指数的趋势。表明灌胃服用20mg/kg ISO 14d对小鼠卵巢发育无显著促进作用。
(4)ISO对小鼠卵巢病理结构的影响结果：
为进一步探究ISO对小鼠卵巢病理组织结构的影响，如图4所示，对照组(C)和ISO组(I)小鼠卵巢组织形态规则，发育正常，卵母细胞结构清晰，病理组织结构无明显差异。
(5)ISO对小鼠血清E2、FSH和P4激素水平的影响结果：
卵巢发育受到体内雌性激素的调节，因此进一步检测ISO对小鼠体内雌性激素分泌的影响作用。结果如图5所示，ISO(I)与对照组(C)小鼠相比，血清中的E2(Estradiol)、FSH水平并没有显著差异，但P4(Progesterone)水平显著下降(P＝0.0171)。上述结果表明，ISO有可能通过调节小鼠体内P4的分泌水平来调控卵巢的发育。
综上所述可见，本发明利用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)和实时荧光定量PCR(RT-qPCR)分别检测ISO对GC存活率和抗氧化基因mRNA表达水平的影响，并且检测ISO在H2O2诱导的氧化损伤下对GC的保护作用。此外，以ICR雌性小鼠作为实验动物模型，灌胃服用ISO(0，20mg/kg)后检测小鼠体重和卵巢重量，观察卵巢病理结构，并利用ELISA检测血清激素水平。结果显示，10μg/mL ISO能显著提高猪卵巢GC存活率和SOD2 mRNA表达水平，也能显著升高H2O2(300μmol/L，2h)导致的细胞存活率。此外，小鼠灌胃服用ISO 14d后，体重、卵巢重量、卵巢指数和病理结构与阴性对照组相比无显著差异，但卵巢重量和卵巢指数有升高的趋势，且ISO还能降低小鼠血清中的孕酮(P4)水平，但对雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)水平无显著影响。上述结果说明ISO可以促进猪卵巢GC的增殖，并在氧化应激条件下对GC有保护作用，可能影响体内卵巢的功能。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.异槲皮素在制备促进卵巢颗粒细胞增殖的药物中的应用。
2.异槲皮素在制备抑制卵巢颗粒细胞氧化应激损伤的药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，促进卵巢颗粒细胞增殖为提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，提高卵巢颗粒细胞的抗氧化能力为提高卵巢颗粒细胞中SOD2基因的mRNA表达水平。
5.一种用于促进卵巢颗粒细胞增殖的药物，其特征在于，所述药物以异槲皮素作为主要活性成分。
6.根据权利要求5所述的一种用于促进卵巢颗粒细胞增殖的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求5所述的一种用于促进卵巢颗粒细胞增殖的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、缓释剂、口服液制剂、针粉剂、注射剂。
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